rollen til hjertebetennelse, endotelial dysfunksjon og fibrose i fabrikasjonssykdom (RATIFY)

Fabrys sykdom er en sjelden X-koblet lysosomal lidelse som rammer 1:58 000 i den danske befolkningen (menn 1:85 000; kvinner 1:44 000) [1]. En mutasjon i genet som koder for enzymet alfa-galA, et essensielt enzym i normal lysosomal funksjon, forårsaker progressiv cellulær akkumulering av glykosfingolipidene, spesielt globotriaosylceramid (Gb3), som fører til en alvorlig forstyrrelse av cellulær funksjon. Menn med klassisk fenotype opptrer i tidlig alder med ingen eller svært lav alfa-galA-aktivitet og utvikler tidlig multiorganpåvirkning, spesielt nyre- og hjertesykdom, noe som resulterer i en alvorlig svekket prognose [2]. Imidlertid kan både menn og kvinner bli påvirket i nærvær av en sykdomsbærende mutasjon [2,3]. Selv om de ofte er mindre alvorlige, har kvinner og menn med en ikke-klassisk fenotype også tidlig organinvolvering, men i mye mer heterogen grad. Mens den klassiske mannlige fenotypen åpenbart trenger tidlig behandlingsstart, er behovet for å starte behandling mindre tydelig hos kvinner og menn med en ikke-klassisk fenotype [3]. Videre har forekomsten av nye genetiske varianter av usikker klinisk betydning, som kan indikere en Fabry-diagnose, økt på grunn av generell implementering av genetiske screeningsprogrammer, spesielt ved hypertrofisk kardiomyopati [4-6]. For tiden er cirka 100 pasienter i Danmark diagnostisert med en sykdomsbærende mutasjon og følges ved det danske National Fabry Center ved Københavns Universitetshospital - Rigshospitalet. Den kontinuerlige kliniske utfordringen med hvem som vil trenge og når behandling skal startes, nødvendiggjør nøye observasjon av pasienter i risikogruppen og dermed et fortsatt søk etter presise, pålitelige metoder som kan oppdage tidlig hjerteinvolvering. Tidlig initiering av behandling før full manifestasjon av Fabrys sykdom har vist seg å hindre progresjon, mens bevis tyder på at en sen initiering av behandling har reduserte effekter [7-10], noe som ytterligere understreker viktigheten av tidlig oppdagelse av Fabry kardiomyopati og dermed tidlig initiering av behandling.

Kardiomyopati ved Fabrys sykdom Ved Fabrys sykdom er komplikasjonen med størst prognostisk effekt hjertemanifestasjoner, som fører til arytmier, hjertesvikt og hjertedød [2,3,11]. Selv om den progressive avsetningen av Gb3 utgjør maksimalt 5 % av totalt hjertevolum [12-14], har en uforholdsmessig kardiomyocytthypertrofi, koronarveggfortykkelse og endoteldysfunksjon vært de generelle funnene [12-14]. Faktisk har venstre ventrikkelhypertrofi (LVH) lenge vært et kjennetegn på Fabry kardiomyopati [15], men det uforholdsmessige forholdet mellom en relativt liten akkumulering av Gb3 og den kliniske hjertemanifestasjonen av uttalt LVH har ført til forslaget om akkumulering av Gb3 i seg selv forårsaker en tidlig forstyrrelse av cellulær funksjon ved veier som involverer oksidativt stress og betennelse [14-18]. Stresset indusert av Gb3 antas å forverre masseøkning i venstre ventrikkel, cellulær apoptose, og forårsaker irreversibel substitusjon av fungerende vev med reparativ fibrose. Et nøkkelsted og mekanisme for stress og kanskje en tidlig indikator på sykdom kan derfor bli funnet som undersøker endringer i utveksling over vaskulærveggen. Ikke bare forårsaker Gb3-akkumulering strukturelle endringer [12-14,19], Gb3 har vist seg å indusere produksjonen av reaktive oksygenarter (ROS) gjennom viktige inflammatoriske veier som transformerende vekstfaktor (TGF) β-avhengig signalering, en nøkkel trinn i den Fabry-relaterte vaskulopatien før fibrose [18]. De tidlige strukturelle endringene i endotelstrukturen knytter seg direkte til tidlig endoteldysfunksjon og skadelige endringer i mikrovaskulær funksjon [18,19].

Fabry-relatert kardiomyopati og bildediagnostikk Som en av de mest karakteristiske faktorene ved Fabry kardiomyopati, er evnen til nøyaktig å oppdage LVH avgjørende. Ved å erkjenne den forbedrede romlige oppløsningen av CMR-avbildning, har et skifte fra ekkokardiografi til CMR nylig ført til at CMR ble anbefalt som en del av rutinemessig klinisk praksis i tillegg til ekkokardiografi for å forbedre deteksjon av endringer i venstre ventrikkelmasse [15,20,21]. Imidlertid har tillegget av CMR-basert tilnærming avslørt flere bildeavledede parametere av interesse, som kan gi innsikt i nøkkelaspekter av de underliggende mekanismene til Fabrys sykdom, slik som pågående Gb3-akkumulering, endringer i fibrotisk belastning og pågående betennelse i tidlige stadier av sykdom [15]. Generelt viser Fabry kardiomyopati ofte lave native T1-verdier uavhengig av tilstedeværelsen av LVH, som har blitt foreslått som et indirekte mål på Gb3-belastningen [15,16,22]. Til sammenligning øker reparativ fibrose T1-verdier [15,16,22]. Videre kan økte T2-verdier være et indirekte mål på pågående betennelse [15-17], og interessant nok har T2-verdier vist seg å synke sammen med reduksjoner i venstre ventrikkelmasse etter enzymerstatningsterapi (ERT) [16,21 ]. Til tross for løftet, har den generelle bruken av T1- og T2-kartlegging ennå ikke blitt implementert i klinisk praksis for å veilede klinisk beslutningstaking i Fabry kardiomyopati.

Til sammenligning, selv om PET/CT-basert avbildning har vist lovende ved å oppdage tidlige Fabry-relaterte endringer som koronar mikrovaskulær sykdom (CMD), som i seg selv gir viktig prognostisk informasjon [23], er bruken begrenset på grunn av stråling. Imidlertid kan påvisning av CMD belyse progresjonen av vaskulær endotel dysfunksjon og kan til og med være et nøkkeltrinn i å oppdage tidlig sykdom. Ikke bare er graden av CMD assosiert med graden av LVH [24-26], og CMD ser ut til å gå foran endringer i venstre ventrikkelmasse, ettersom tegn på CMD er funnet uavhengig av kjønn eller tilstedeværelse av LVH [24- 26], noe som antyder at bruken er medvirkende til å oppdage de tidlige trinnene av Fabry-relatert kardiomyopati.

Heterogenitet i presentasjon og regional sykdomsprogresjon? Hos Fabry antas hjerteinvolveringen å utvikle seg diffust gjennom myokardiet, med symmetrisk LVH som et nøkkelfunn. Imidlertid viser tidligere rapporter stor regional heterogenitet i de målte T1- og T2-verdiene samt regionale forskjeller ved bruk av belastningsanalyse for å oppdage funksjonell nedgang [15-17,22]. Videre har lave T1-verdier, antatt å være et patognomonisk trekk ved Fabry-assosiert kardiomyopati, blitt foreslått å øke og pseudo-normalisere i takt med sykdomsprogresjon og utvikling av fibrose, noe som gjør måling av endring over tid spesielt viktig [16]. CMR og PET/CT gir hver for seg globale mål for fibrose, betennelse og mikrovaskulær funksjon, derfor kan kombinasjonen av modaliteter forklare de regionale forskjellene som er spesifikke for den enkelte pasient, som ikke kan oppdages ved bruk av én tilnærming alene. En kombinert tilnærming kan derfor gi nøkkelinnsikt i patologien til Fabry-assosiert kardiomyopati - spesielt viktig for å skille tidlig og sen sykdom.