o papel da inflamação cardíaca, disfunção endotelial e fibrose na doença fabrY (RATIFY)

A doença de Fabry é uma doença lisossômica rara ligada ao cromossomo X que afeta 1:58.000 na população dinamarquesa (homens 1:85.000; mulheres 1:44.000) [1]. Uma mutação no gene que codifica a enzima alfa-galA, uma enzima essencial na função lisossômica normal, causa acúmulo celular progressivo de glicoesfingolipídios, especialmente globotriaosilceramida (Gb3), levando a uma grave interrupção da função celular. Homens com um fenótipo clássico apresentam-se em idade precoce com nenhuma ou muito baixa atividade de alfa-galA e desenvolvem envolvimento precoce de múltiplos órgãos, especialmente doença renal e cardíaca, resultando em um prognóstico gravemente prejudicado [2]. No entanto, tanto homens como mulheres podem ser afetados na presença de uma mutação portadora de doença [2,3]. Embora muitas vezes menos grave, mulheres e homens com fenótipo não clássico também apresentam envolvimento precoce de órgãos, mas em grau muito mais heterogêneo. Embora o fenótipo masculino clássico evidentemente necessite de início precoce da terapia, a necessidade de iniciar o tratamento é menos clara nas mulheres e nos homens com fenótipo não clássico [3]. Além disso, a incidência de novas variantes genéticas de significado clínico incerto, que poderiam indicar um diagnóstico de Fabry, aumentou devido à implementação geral de programas de rastreio genético, especialmente na cardiomiopatia hipertrófica [4-6]. Atualmente, aproximadamente 100 pacientes na Dinamarca são diagnosticados com uma mutação portadora da doença e acompanhados no Centro Nacional Dinamarquês de Fabry no Hospital Universitário de Copenhague - Rigshospitalet. O desafio clínico contínuo de quem precisará e quando iniciar o tratamento exige uma observação atenta dos pacientes em risco e, portanto, uma busca contínua por métodos precisos e confiáveis, capazes de detectar precocemente o envolvimento cardíaco. O início precoce da terapia antes da manifestação completa da doença de Fabry demonstrou impedir a progressão, enquanto as evidências sugerem que o início tardio do tratamento reduziu os efeitos [7-10], enfatizando ainda mais a importância da detecção precoce da cardiomiopatia de Fabry e, portanto, do início precoce do tratamento. tratamento.

Cardiomiopatia na doença de Fabry Na doença de Fabry, a complicação de maior impacto prognóstico são as manifestações cardíacas, levando a arritmias, insuficiência cardíaca e morte cardíaca [2,3,11]. Embora a deposição progressiva de Gb3 represente no máximo 5% do volume cardíaco total [12-14], hipertrofia desproporcional de cardiomiócitos, espessamento da parede coronariana e disfunção endotelial têm sido os achados gerais [12-14]. Na verdade, a hipertrofia ventricular esquerda (HVE) tem sido uma marca registrada da cardiomiopatia de Fabry [15], no entanto, a relação desproporcional entre um acúmulo relativamente pequeno de Gb3 e a manifestação cardíaca clínica de HVE pronunciada levou à proposta do acúmulo de Gb3 por si só causa uma interrupção precoce da função celular por vias que envolvem estresse oxidativo e inflamação [14-18]. Acredita-se que o estresse induzido pelo Gb3 exacerba o aumento da massa ventricular esquerda, a apoptose celular e causa a substituição irreversível do tecido funcional por fibrose reparadora. Um local e mecanismo chave de estresse e talvez um indicador precoce de doença pode, portanto, ser encontrado investigando alterações nas trocas através da parede vascular. Não só o acúmulo de Gb3 causa mudanças estruturais [12-14,19], como também foi demonstrado que o Gb3 induz a produção de espécies reativas de oxigênio (ROS) através de importantes vias inflamatórias, como a sinalização dependente de β do fator de crescimento transformador (TGF), uma chave passo na vasculopatia relacionada a Fabry que precede a fibrose [18]. As mudanças estruturais iniciais na estrutura endotelial estão diretamente ligadas à disfunção endotelial precoce e às alterações prejudiciais na função microvascular [18,19].

Cardiomiopatia e exames de imagem relacionados a Fabry Como um dos fatores mais distintivos da cardiomiopatia de Fabry, a capacidade de detectar com precisão a HVE é fundamental. Reconhecendo a melhoria da resolução espacial da imagem de RMC, uma mudança da ecocardiografia para a RMC fez recentemente com que a RMC fosse recomendada como parte da prática clínica de rotina em complemento à ecocardiografia para melhorar a detecção de alterações na massa ventricular esquerda [15,20,21]. No entanto, a adição da abordagem baseada em CMR revelou vários parâmetros de interesse derivados de imagens, que podem fornecer informações sobre aspectos-chave dos mecanismos subjacentes da doença de Fabry, como o acúmulo contínuo de Gb3, alterações na carga fibrótica e inflamação contínua no estágios iniciais da doença [15]. Em geral, a cardiomiopatia de Fabry apresenta frequentemente baixos valores nativos de T1, independentemente da presença de HVE, que foram sugeridos como uma medida indireta da carga de Gb3 [15,16,22]. Em comparação, a fibrose reparadora aumenta os valores de T1 [15,16,22]. Além disso, valores aumentados de T2 podem ser uma medida indireta da inflamação contínua [15-17] e, curiosamente, foi demonstrado que os valores de T2 diminuem em conjunto com diminuições na massa ventricular esquerda após terapia de reposição enzimática (TRE) [16,21 ]. Apesar da sua promessa, o uso global do mapeamento T1 e T2 ainda não foi implementado na prática clínica para orientar a tomada de decisão clínica na cardiomiopatia de Fabry.

Em comparação, embora a imagem baseada em PET/CT tenha se mostrado promissora ao detectar alterações precoces relacionadas a Fabry, como doença microvascular coronariana (DMC), que por si só fornece informações prognósticas importantes [23], o uso é limitado devido à radiação. No entanto, a detecção de DMC pode elucidar a progressão da disfunção endotelial vascular e pode até ser um passo fundamental na detecção precoce da doença. Não apenas o grau de DMC está associado ao grau de HVE [24-26], é digno de nota que o DMC parece preceder alterações na massa ventricular esquerda, já que sinais de DMC foram encontrados independentemente do sexo ou da presença de HVE [24- 26], sugerindo que seu uso é fundamental na detecção dos estágios iniciais da cardiomiopatia relacionada a Fabry.

Heterogeneidade na apresentação e progressão regional da doença? Em Fabry, acredita-se que o envolvimento cardíaco progrida difusamente por todo o miocárdio, sendo a HVE simétrica o principal achado. No entanto, é digno de nota que relatórios anteriores mostram grande heterogeneidade regional nos valores medidos de T1 e T2, bem como diferenças regionais usando análise de deformação para detectar declínio funcional [15-17,22]. Além disso, foi proposto que valores baixos de T1, que se acredita serem uma característica patognomônica da cardiomiopatia associada a Fabry, aumentam e pseudo-normalizam em conjunto com a progressão da doença e o desenvolvimento de fibrose, tornando a medição da mudança ao longo do tempo especialmente importante [16]. A RMC e a PET/CT separadamente fornecem medidas globais de fibrose, inflamação e função microvascular; portanto, a combinação de modalidades pode explicar as diferenças regionais específicas de cada paciente, que não podem ser detectadas usando apenas uma abordagem. Uma abordagem combinada pode, portanto, fornecer informações importantes sobre a patologia da cardiomiopatia associada a Fabry - especialmente importante para distinguir a doença em estágio inicial e tardio.