YSQTGの多施設試験と、ECのネオアジュバント化学放射線療法または化学免疫療法を伴うシミュレートされた薬剤

この研究は、無作為化された二重盲検プラセボ対照臨床試験です。 目的は、健康的な気気を強化して体を強化し、毒素を除去するための伝統的な漢方薬（TCM）であるYishen Qutong顆粒の有効性と安全性を検証することです。

患者は、中国医学アカデミーのがん病院およびこのプロジェクトに関与するその他の協力臨床ユニットから募集されます。 この研究には2つのコホートが含まれます。

1.ネオアジュバントの同時化学放射線療法を受けている患者：

1. ネオアジュバントの同時化学放射線療法を受けると予想される局所的に進行した食道がんの合計268人の患者が募集されます。 それらは、各グループに134人の患者がいる治療群と対照群に1：1の比率でランダムに割り当てられます。
2. 治療群は、ネオアジュバントの同時化学放射線療法（放射線療法 +アルブミン結合パクリタキセル +シスプラチン）を投与され、化学放射線療法と同時にYishen Qutong顆粒を投与します。
3. 対照群は、同じタイミング、投与量、および投与期間を備えたプラセボ（1/10のイシェンクトン顆粒の用量）と組み合わせたネオアジュバントの同時化学放射線療法を受け取ります。
4. 主要な有効性エンドポイントは、ネオアジュバント治療後の臨床利益率（CBR = CR + PR + SD）です。
5. 二次エンドポイントには、病理学的反応率（MPR）、R0切除率、放射線食道炎の発生率、放射線食道炎による疼痛レベル、およびTCM症候群の症状スコアが含まれます。
6. フォローアップは、3か月ごとに合計8回（2年以上）実施され、その間に患者の無増悪生存（PFS）が記録されます。

2。免疫療法と組み合わせたネオアジュバント化学療法を受けている患者：

1. ネオアジュバント化学免疫療法を受けると予想される局所的に進行した食道扁平上皮癌の合計268人の患者が募集されます。 それらは、各グループに134人の患者がいる治療群と対照群に1：1の比率でランダムに割り当てられます。
2. 治療群は、免疫療法（PD1免疫療法 +アルブミン結合パクリタキセル +シスプラチン）と組み合わせたネオアジュバント化学療法を受け、同時に、一用量あたり10gの用量、1日3回（TID）を同時に投与します。
3. 対照群は、同じタイミング、投与量、および投与期間を備えた、免疫療法とプラセボ（1/10イシュンクトン顆粒の用量）と組み合わせたネオアジュバント化学療法を受けます。
4. 主な有効性のエンドポイントは、ネオアジュバント治療後の臨床利益率（CBR = CR + PR + SD）と症状スコアです。
5. セカンダリエンドポイントには、病理学的反応率（MPR）、R0切除率、TCM症候群スコア、舌とパルスの変化、数値評価尺度（NRS）スコアが含まれます。
6. フォローアップは、3か月ごとに合計8回（2年以上）実施され、その間に患者の無増悪生存（PFS）が記録されます。

Yishen Qutong顆粒は、北京自治体医薬品局（北京薬物準備番号Z20200072000）による社内準備として承認されています。 フォーミュラは次の成分で構成されています：Rehmannia glutinosa（20 g）、Drynaria Fortunei（10 g）、Oldenlandia diffusa（10 g）、Scutellaria barbata（10 g）、Pheretima aspergillum（10 g）、dioscorea runtita（15 g）、cornus officinalis（15 g）、corthinalis（15 g）、 Plantago-Aquatica（10 g）、およびPoria Cocos（10 g）。 このフォーミュラでは、Rehmannia glutinosaは主要なハーブとして機能し、陰と腎臓のエッセンスを養い、骨髄を濃縮しています。 Cornus officinalisとDioscorea runtitaは二次ハーブとして機能し、以前の栄養肝臓と腎臓と後者が脾臓陰陽に利益をもたらします。 oldenlandia diffusaとscutellaria barbataは解毒し、血液の染色を除去し、痛みを和らげ、癌を阻害しますが、フェレチマ・アスペルギルムは血液馬圧を解消し、子午線のブロックを解除し、痛みを軽減します。 Alisma Plantago-Aquaticaは湿気を排出し、濁度を粉砕し、Moutan Cortexは火をきれいにし、血液循環を促進して血液の染色を除去し、ポリア・ココスは脾臓から湿気を排出します。 ドライナリアフォーチュンは、ガイドハーブとして機能し、腎臓を強化し、骨を強化し、他のハーブを患部に向けます。 一緒に、これらのハーブは相乗的に働き、腎臓を調子を整え、健康的な気をサポートし、血液停止を解決し、結節を解体し、解毒し、痛みを和らげます。

Yishen Qutong顆粒（Yishen Gu Kangフォーミュラ）は、2017年に特許の処方箋を与えられました（特許番号：ZL201310582907.9）。 2020年、研究チームは前臨床医薬品研究を完了し、社内の準備の承認を得ました（北京薬物準備番号Z20200072000）。 2022年9月、この技術は2,000万元の価値で成功裏に転送され、関連する成果は同じ年に北京科学技術進捗賞の2番目の賞を受賞しました。 Yishen Gu Kangフォーミュラ周辺では、合計13の臨床および基礎研究プロジェクトが実施されています。これは、中国医学協会による「統合された伝統的な中国および西洋医学の診断と癌疼痛の治療のガイドライン」など、3つのガイドラインにも含まれています。 Yishen Qutong顆粒の準備プロセスと品質管理基準は、中国医学アカデミーのがん病院の薬局によって設立されました。

サンプルサイズの計算

1. 化学物質療法グループ：完全な反応（CR）、部分反応（PR）、または安定疾患（SD）を達成した患者の割合として定義された臨床利益率（CBR）が主要なエンドポイントとして選択されました。 Yishen Qutong顆粒の文献レビューと予備的な結果に基づいて、治療群の推定CBRは0.88でしたが、ネオアジュバントの同時化学放射線療法群（パクリタキセル +放射線療法によるプラチナベースの化学療法）のそれは0.73でした。 両側αは0.05（片側α= 0.025）と治療グループと対照群の間の1：1の割り当て比で、パスソフトウェアを使用してサンプルサイズを計算しました。 結果は、各グループに122人の参加者が必要であることを示しました。 フォローアップまたは拒否の損失により10％のドロップアウト率を占めると、最終的なサンプルサイズは、グループごとに少なくとも134人の参加者であり、合計268人の参加者であると判断されました。
2. 化学免疫療法グループ：主要な有効性エンドポイントには、ネオアジュバント療法と症状改善スコア後の臨床利益率（CBR）が含まれ、後者はサンプルサイズの計算に使用されました。 Yishen Qutong顆粒の文献レビューと予備データに基づいて、推定症状の改善率は治療群で0.799、対照群で0.6でした。 0（コントロールグループから治療グループ）の非劣性マージンが設定され、片側αは0.025、β1は0.1でした。 1：1の割り当て比率では、計算されたサンプルサイズはグループごとに107人の参加者であり、合計214人の参加者でした。 20％のドロップアウト率を考慮すると、最終的なサンプルサイズは268人の参加者に調整され、各グループに134人の参加者が参加しました。

この研究では、次のカテゴリ変数が頻度またはパーセンテージを使用して説明され、グループ間の比較は、カイ二乗検定またはフィッシャーの正確なテストを使用して実行されました。

1. 臨床利益率（CBR）：治療後の完全な反応（CR）、部分反応（PR）、または安定した疾患（SD）を達成した評価可能な症例の割合として定義されます。
2. 主要な病理学的反応（MPR）：ネオアジュバント療法後の切除された組織標本における生存可能な腫瘍細胞が10％以下の患者の割合として定義されています。
3. R0切除率：外科的マージンで残留癌細胞が検出されずに腫瘍が完全に除去された症例の割合を指します。
4. 放射線食道の発生率：病歴、症状、食道バリウムX線、および内視鏡検査で確認された放射線食道炎と診断された登録患者の割合として定義されます。
5. 安全指標：異常の有無に基づいて統計的に分析された、日常的な血液、尿、便検査、肝臓および腎機能検査、心電図の結果を含む。

この研究の連続変数については、Shapiro-Wilkテストを使用して正規性を評価しました。 データが正規分布に続いた場合、それらは平均±標準偏差として表され、2つのグループ間の比較は独立したサンプルt検定を使用して実施され、一方株ANOVAを使用して複数のグループ間の比較が実行されました。 データが正規分布に従わなかった場合、それらは中央値（四分位範囲）として表され、2つのグループ間の比較がMann-Whitney Uテストを使用して実施されましたが、複数のグループ間の比較はKruskal-Wallis rank-sumテストを使用して実行されました。 含まれる連続変数：

1. 生活の質（QLQ-C30）スコア：EORTCの質の高いアンケートコア30（QLQ-C30）を使用して評価して、患者の生活の質を評価します。
2. ネオアジュバント療法後の症状スコア：舌と脈拍の改善の患者が報告した症状の改善スコアとスコアの合計を含む。
3. 伝統的な漢方薬（TCM）症候群スコア：腎不全症候群および血液停止毒性症候群のスコアの合計を含む。
4. 無増悪生存（PFS）：ランダム化から腫瘍の進行または死までの時間として定義され、ログランクテストを使用してグループ間のPFSの違いがあります。

すべての統計分析は、Rソフトウェア（バージョン4.0.3）を使用して実行されました。 両側テストが適用され、p値<0.05が統計的に有意であると見なされ、有意レベルのα= 0.05がありました。

品質管理と保証

1. 中国医学科学アカデミーの国立がんセンター/がん病院は、プロジェクトの正常な完了を確保するための包括的な組織管理システムを確立し、主要および実施機関として機能しています。 品質管理オフィスは、国立癌センターの癌予防および管理局内にあり、科学技術省の「サウザンドテレントプラン」の下で選ばれたイェール公衆衛生学部のプロジェクトメンバーで元在住の准教授であるヤウェイチャン監督によって監督されています。 チャン監督は、全体的な品質管理と監督を担当しています。 このプロジェクトは、1人のフルタイムプロジェクトマネージャーと1人のアシスタントを指定し、研究活動を調整し、プロジェクトの進捗を確保しています。 彼らは、プロジェクトの要件を厳密に遵守し、包括的なプロジェクト管理と主要な機関の管理に準拠し、定期的な進捗レポートを提出し、実装中に遭遇した重要な問題を迅速に報告します。
2. 専門家で構成されるプロジェクト管理局と諮問委員会が設立されます。 主任研究者とフルタイムのプロジェクトマネージャーで構成されるプロジェクト管理オフィスは、参加機関全体でタスクの実施を監視し、監督するなど、日常業務を処理します。 主任研究者が組織する諮問委員会には、食道がん協調療法の分野における技術、経済、および管理の専門家が含まれます。 この委員会は、研究プロトコルと技術的問題に関する協議を提供し、提案された研究活動の見通しを客観的に評価し、推奨事項を提供し、学問的な意思決定と質の高い監視を通じて科学的な厳格さと実現可能性を確保します。 全体的な計画と技術戦略を決定するために、定期的なプロジェクト調整会議が開催されます。 主要な問題が発生した場合、主要な機関と主任研究者は諮問委員会と調整して、タイムリーなソリューションを開発し、関連するユニットによって是正措置が実施され、それによってプロジェクトのスムーズな進行を保証します。

品質保証計画：自動化されたデータ検証と手動レビュープロセスの両方を含む定期的なデータ監査を実施します。 自動化された検証は、データの一貫性と完全性を評価するために設計された特殊なソフトウェアを利用し、すべての入力されたデータが事前定義された形式と範囲に準拠することを保証します。 さらに、年間のオンサイト監査は、独立したサードパーティエンティティによってスケジュールされ、データ収集および処理手順のコンプライアンスを検証します。 特定された矛盾またはエラーが文書化され、是正措置が迅速に実装されます。

データチェック：すべてのデータ入力は、2層検証プロセスを受けます。 最初に、自動化されたシステムは、潜在的なエラーや矛盾を特定するために、データ範囲、形式、論理関係などの事前定義された基準に基づいた予備チェックを実行します。 その後、研究チームのメンバーは、自動化されたシステムによってフラグが付けられたデータに焦点を当てた手動レビューを実施し、データの正確性と信頼性を確保するために、ランダムに選択された追加データエントリを選択します。

ソースデータ検証：ソースデータの精度を確保するために、厳格なソースデータ検証手順を実装します。 これには、レジストリのデータを、医療記録や実験室レポートなどの元のデータソースと比較することが含まれます。 データ入力エラーを最小限に抑え、データの一貫性を定期的にチェックするために、電子データキャプチャシステムを採用します。 さらに、データの代表性と正確性を保証するために、重要な変数に対して100％のソースデータ検証が実行されます。

データ辞書：患者の年齢は電子健康記録から抽出され、WHO基準を使用してエンコードされます。 すべての実験結果は、中央研究所データベースから取得され、MEDDRA規格に従ってエンコードされます。 データ辞書は、各変数の明確なガイドラインを提供し、データの一貫性と比較可能性を確保します。

標準操作手順（SOPS）：患者の募集、データ収集、データ管理、データ分析、有害事象の報告など、研究内のすべての重要な操作の標準操作手順（SOPS）を確立します。 各SOPでは、取るべき手順、責任者、およびタイムラインを詳しく説明し、すべての操作の一貫性と再現性を確保します。 たとえば、患者の募集SOPは、募集プロセス、スクリーニング基準、およびインフォームドコンセントの手順の概要を説明します。 データ収集SOPでは、データ入力の形式とタイミング、およびデータ品質制御の測定値を指定します。