Un essai multicentrique d'agents YSQTG vs simulés avec chimioradiothérapie ou chimio-immunothérapie néoadjuvante pour EC

Cette étude est un essai clinique randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo. L'objectif est de vérifier l'efficacité et la sécurité des granules de Yishen Qutong, une médecine traditionnelle chinoise (TCM) pour renforcer le Qi sain pour renforcer le corps et éliminer les toxines, en combinaison avec un chimiorothérapie concurrente néoadjuvant ou une chimio-immunothérapie concomitante pour le cancer de l'esophage local et le néoadjuvant.

Les patients seront recrutés à l'hôpital du cancer de l'Académie chinoise des sciences médicales et d'autres unités cliniques collaboratrices impliquées dans ce projet. L'étude comprendra deux cohortes:

1. Patients subissant une chimioradiothérapie néoadjuvante simultanée:

1. Au total, 268 patients atteints d'un cancer de l'œsophage localement avancé qui devraient subir une chimioradiothérapie néoadjuvante simultanée seront recrutés. Ils seront assignés au hasard dans un rapport 1: 1 au groupe de traitement et au groupe témoin, avec 134 patients dans chaque groupe.
2. Le groupe de traitement recevra une chimioradiothérapie néoadjuvante simultanée (radiothérapie + albumine paclitaxel + cisplatine) et sera administré des granules de Yishen Qutong simultanément avec la chimioradiothérapie, à une dose de 10 g par dose, trois fois par jour (TID).
3. Le groupe témoin recevra une chimioradiothérapie néoadjuvante simultanée combinée à un placebo (1/10 la dose des granules de Yishen Qutong), avec le même moment, le même dosage et la même durée de l'administration.
4. Le critère d'évaluation de l'efficacité principale est le taux de bénéfice clinique (CBR = CR + PR + SD) après un traitement néoadjuvant.
5. Les critères d'évaluation secondaires comprennent le taux de réponse pathologique (MPR), le taux de résection R0, l'incidence de l'œsophagite de radiothérapie, les niveaux de douleur provoqués par l'œsophagite de radiothérapie et les scores de symptômes du syndrome du TCM.
6. Le suivi sera effectué tous les trois mois pour un total de huit fois (plus de deux ans), au cours de laquelle la survie sans progression (PFS) des patients sera enregistrée.

2. Patients subissant une chimiothérapie néoadjuvante combinée à l'immunothérapie:

1. Au total, 268 patients atteints de carcinome épidermoïde œsophagien localement avancé qui devraient subir une chimio-immunothérapie néoadjuvante seront recrutés. Ils seront assignés au hasard dans un rapport 1: 1 au groupe de traitement et au groupe témoin, avec 134 patients dans chaque groupe.
2. Le groupe de traitement recevra une chimiothérapie néoadjuvante combinée à l'immunothérapie (PD1 immunothérapie + albumine paclitaxel + cisplatine) et sera administré simultanément des granules de Yishen Qutong (TID).
3. Le groupe témoin recevra une chimiothérapie néoadjuvante combinée à l'immunothérapie et à un placebo (1/10 la dose des granules de Yishen Qutong), avec le même moment, le même dosage et la même durée de l'administration.
4. Les principaux critères d'évaluation de l'efficacité sont le taux de bénéfice clinique (CBR = CR + PR + SD) et les scores des symptômes après un traitement néoadjuvant.
5. Les critères d'évaluation secondaires comprennent le taux de réponse pathologique (MPR), le taux de résection R0, les scores du syndrome TCM, les changements de langue et d'impulsion et les scores d'échelle de notation numérique (NRS).
6. Le suivi sera effectué tous les trois mois pour un total de huit fois (plus de deux ans), au cours de laquelle la survie sans progression (PFS) des patients sera enregistrée.

Les granules de Yishen Qutong ont été approuvés en tant que préparation interne par la Municipal Drug Administration de Pékin (Préparation du médicament à Beijing n ° Z20200072000). La formule se compose des ingrédients suivants: Rehmannia glutinosa (20 g), Drynaria fortunei (10 g), Oldenlandia diffusa (10 g), Scutellaria barbata (10 g), Pheretima aspergillum (10 g), Dioscorea opposita (15 g), Corne officinalis (15 g), moutan cortex (10 g), ALOSMA Plantago-Aquatica (10 g) et Poria cocos (10 g). Dans cette formule, Rehmannia Glutinosa est l'herbe principale, le yin nourrissant et l'essence rénale et enrichissant la moelle. Cornus officinalis et Dioscorea opposita agissent comme des herbes secondaires, avec l'ancien foie et rein nourrissants et le second bénéficiant de la rate du yin. Oldenlandia diffusa et Scutellaria barbata se détoxifier, éliminer la stase du sang, soulager la douleur et inhiber le cancer, tandis que Pheretima aspergillum résout la stase sanguine, débloque les méridiens et atténue la douleur. Alisma plantago-Aquatica draine l'humidité et purge la turbidité, le cortex Moutan élimine le feu et favorise la circulation sanguine pour éliminer la stase sanguine, et Poria cocos draine l'amortissement de la rate, tous servant d'herbes adjuvantes. Drynaria Fortunei, agissant comme une herbe guidée, tonifie les reins, renforce les os et dirige les autres herbes vers la zone affectée. Ensemble, ces herbes fonctionnent en synergie pour tonifier le rein, soutenir un Qi sain, résoudre la stase du sang, disperser les nodules, détoxifier et soulager la douleur.

Les granules de Yishen Qutong (formule de Yishen Gu Kang) ont obtenu une prescription de brevet en 2017 (brevet no: ZL201310582907.9). En 2020, l'équipe de recherche a achevé des études pharmaceutiques précliniques et a obtenu l'approbation de la préparation interne (préparation de médicaments à Beijing n ° Z20200072000). En septembre 2022, la technologie a été transférée avec succès pour une valeur de 20 millions de yuans, et les réalisations connexes ont reçu le deuxième prix du prix de la progression des sciences et de la technologie de Beijing la même année. Au total, 13 projets de recherche cliniques et fondamentaux ont été menés autour de la formule de Yishen Gu Kang, qui a également été inclus dans trois directives, telles que les "directives pour le diagnostic traditionnel de médecine chinoise et occidentale traditionnelle et le traitement de la douleur cancéreuse" par l'Association chinoise de la médecine chinoise. Le processus de préparation et les normes de contrôle de la qualité des granules de Yishen Qutong ont été établis par le Département de pharmacie de l'hôpital du cancer de l'Académie chinoise des sciences médicales.

Calcul de la taille de l'échantillon

1. Groupe de chimioradiothérapie: le taux de bénéfice clinique (CBR), défini comme la proportion de patients atteignant une réponse complète (CR), une réponse partielle (PR) ou une maladie stable (SD), a été sélectionnée comme critère d'évaluation principal. Sur la base de la revue de la littérature et des résultats préliminaires des granules de Yishen Qutong, le CBR estimé pour le groupe de traitement était de 0,88, tandis que celui du groupe de chimioradiothérapie concurrent néoadjuvant (Paclitaxel + Platinum à base de platine avec radiothérapie) était de 0,73. Avec un α bilatéral de 0,05 (α unilatéral = 0,025) et un rapport d'allocation 1: 1 entre les groupes de traitement et de contrôle, la taille de l'échantillon a été calculée à l'aide du logiciel PASS. Les résultats ont indiqué que 122 participants étaient nécessaires pour chaque groupe. En ce qui concerne un taux d'abandon de 10% en raison d'une perte de suivi ou d'un refus, la taille finale de l'échantillon a été déterminée à au moins 134 participants par groupe, totalisant 268 participants.
2. Groupe de chimio-immunothérapie: les principaux critères d'évaluation de l'efficacité comprenaient le taux de bénéfice clinique (CBR) après des scores de thérapie néoadjuvants et d'amélioration des symptômes, avec ces derniers utilisés pour le calcul de la taille de l'échantillon. Sur la base de la revue de la littérature et des données préliminaires des granules de Yishen Qutong, le taux d'amélioration des symptômes estimés était de 0,799 pour le groupe de traitement et de 0,6 pour le groupe témoin. Une marge de non-infériorité de 0 (groupe témoin moins groupe de traitement) a été définie, avec un α unilatéral de 0,025 et un β de 0,1. Avec un rapport d'allocation 1: 1, la taille de l'échantillon calculé était de 107 participants par groupe, totalisant 214 participants. Compte tenu d'un taux d'abandon de 20%, la taille finale de l'échantillon a été ajustée à 268 participants, avec 134 participants dans chaque groupe.

Dans cette étude, les variables catégorielles suivantes ont été décrites en utilisant des fréquences ou des pourcentages, et des comparaisons entre les groupes ont été effectuées en utilisant le test du chi carré ou le test exact de Fisher:

1. Taux de bénéfice clinique (CBR): défini comme le pourcentage de cas évaluables atteignant une réponse complète (CR), une réponse partielle (PR) ou une maladie stable (SD) après le traitement.
2. Réponse pathologique majeure (MPR): définie comme la proportion de patients avec ≤ 10% de cellules tumorales viables dans les échantillons de tissus réséqués après un traitement néoadjuvant.
3. Taux de résection R0: fait référence au pourcentage de cas où la tumeur a été complètement retirée sans cellules cancéreuses résiduelles détectées aux marges chirurgicales.
4. Incidence de l'œsophagite de radiothérapie: définie comme la proportion de patients inscrits diagnostiqués avec une œsophagite de radiothérapie, confirmée par les antécédents médicaux, les symptômes, la radiographie œsophagienne de baryum et l'endoscopie.
5. Indicateurs de sécurité: y compris les tests de sang, d'urine et de selles de routine, de tests de fonction du foie et de rein et des résultats d'électrocardiogramme, analysés statistiquement sur la base de la présence ou de l'absence d'anomalies.

Pour les variables continues dans cette étude, le test de Shapiro-Wilk a été utilisé pour évaluer la normalité. Si les données suivaient une distribution normale, elles ont été exprimées en moyenne ± écart-type, et des comparaisons entre deux groupes ont été effectuées en utilisant le test t des échantillons indépendants, tandis que des comparaisons entre plusieurs groupes ont été effectuées en utilisant une ANOVA unidirectionnelle. Si les données n'ont pas suivi une distribution normale, elles ont été exprimées en médiane (gamme interquartile), et des comparaisons entre deux groupes ont été effectuées en utilisant le test de Mann-Whitney U, tandis que des comparaisons entre plusieurs groupes ont été effectuées en utilisant le test de somme de rang de Kruskal-Wallis. Les variables continues comprenaient:

1. Score de qualité de vie (QLQ-C30): Évalué à l'aide du questionnaire sur la qualité de vie EORTC Core 30 (QLQ-C30) pour évaluer la qualité de vie des patients.
2. Scores des symptômes après traitement néoadjuvant: comprenant la somme des scores d'amélioration des symptômes déclarés par les patients et des scores pour les améliorations des conditions de langue et de pouls.
3. Scores du syndrome de la médecine chinoise traditionnelle (TCM): y compris la somme des scores pour le syndrome de carence en rein et le syndrome de la stase-toxicité dans le sang.
4. Survie sans progression (PFS): définie comme le temps de la randomisation à la progression tumorale ou à la mort, avec des différences de PFS entre les groupes comparés à l'aide du test log-rank.

Toutes les analyses statistiques ont été effectuées à l'aide du logiciel R (version 4.0.3). Des tests bilatéraux ont été appliqués et une valeur de p <0,05 a été considérée comme statistiquement significative, avec un niveau de signification de α = 0,05.

Contrôle et assurance qualité

1. Le National Cancer Center / Cancer Hospital de l'Académie chinoise des sciences médicales est la principale institution et mise en œuvre, établissant un système de gestion organisationnel complet pour assurer la réussite du projet. Le bureau de contrôle de la qualité est situé au sein du Département de prévention et de contrôle du cancer au National Cancer Center, supervisé par le directeur Yawei Zhang, membre du projet et ancien professeur agrégé à la Yale School of Public Health, qui a également été sélectionné dans le cadre du «Plan des Thousand Talents» du ministère des Sciences et de la Technologie. Le directeur Zhang est responsable du contrôle et de la supervision globaux de la qualité. Le projet a désigné un chef de projet à temps plein et un assistant pour coordonner les activités de recherche et assurer les progrès du projet. Ils adhèrent strictement aux exigences du projet, se conforment à la gestion de l'administration de projet globale et de la principale institution, soumettent des rapports d'étape réguliers et signalent rapidement les problèmes importants rencontrés lors de la mise en œuvre.
2. Un bureau de gestion de projet et un comité consultatif composé d'experts seront créés. Le bureau de gestion de projet, composé de l'enquêteur principal et des chefs de projet à temps plein, gérera les opérations quotidiennes, notamment la surveillance et la supervision de la mise en œuvre des tâches dans les institutions participantes. Le comité consultatif, organisé par le chercheur principal, comprendra des experts techniques, économiques et de gestion dans le domaine de la thérapie collaborative contre le cancer de l'œsophage. Ce comité fournira des consultations sur les protocoles de recherche et les questions techniques, évaluera objectivement les perspectives des activités de recherche proposées, proposera des recommandations et assurera la rigueur scientifique et la faisabilité par la prise de décision académique et la surveillance de la qualité. Des réunions régulières de coordination des projets auront lieu pour déterminer le plan global et les stratégies techniques. En cas de problèmes majeurs, l'institution principale et l'investigateur principal se coordonneront avec le comité consultatif pour développer des solutions opportunes et s'assurer que les actions correctives sont mises en œuvre par des unités pertinentes, garantissant ainsi la progression fluide du projet.

Plan d'assurance qualité: nous effectuerons des audits de données réguliers qui englobent à la fois la validation automatisée des données et les processus d'examen manuel. La validation automatisée utilisera des logiciels spécialisés conçus pour évaluer la cohérence et l'exhaustivité des données, garantissant que toutes les données entrées adhèrent aux formats et gammes prédéfinis. En outre, des audits annuels sur place seront planifiés par une entité tierce indépendante pour vérifier la conformité des procédures de collecte et de traitement des données. Toutes les écarts ou erreurs identifiés seront documentés et les actions correctives seront mises en œuvre rapidement.

Vérification des données: toutes les entrées de données subiront un processus de vérification à deux niveaux. Initialement, un système automatisé effectuera une vérification préliminaire basée sur des critères prédéfinis tels que la plage de données, le format et les relations logiques pour identifier les erreurs ou les incohérences potentielles. Par la suite, les membres de l'équipe de recherche effectueront un examen manuel axé sur les données signalées par le système automatisé et ont sélectionné au hasard des entrées de données supplémentaires pour garantir la précision et la fiabilité des données.

Vérification des données source: Pour assurer la précision des données source, nous implémenterons une procédure de vérification des données source rigoureuse. Cela implique de comparer les données du registre avec les sources de données d'origine, telles que les dossiers médicaux et les rapports de laboratoire. Nous utiliserons un système électronique de capture de données pour minimiser les erreurs de saisie des données et effectuer des vérifications régulières pour la cohérence des données. De plus, une vérification des données de source à 100% sera effectuée pour les variables clés afin de garantir la représentativité et la précision des données.

Dictionnaire de données: L'âge des patients sera extrait des dossiers de santé électronique et codé en utilisant les normes de l'OMS. Tous les résultats du laboratoire seront récupérés de la base de données du laboratoire central et codés selon les normes de Meddra. Le dictionnaire de données fournira des directives claires pour chaque variable, garantissant la cohérence et la comparabilité des données.

Procédures opérationnelles standard (SOPS): Nous établirons des procédures opérationnelles standard (SOPS) pour toutes les opérations critiques au sein de l'étude, notamment le recrutement des patients, la collecte des données, la gestion des données, l'analyse des données et les rapports d'événements indésirables. Chaque SOP détaillera les étapes à suivre, les parties responsables et les délais, assurant la cohérence et la reproductibilité dans toutes les opérations. Par exemple, le SOP de recrutement des patients décrira le processus de recrutement, les critères de dépistage et la procédure de consentement éclairée. La collecte de données SOP spécifiera le format et le calendrier de la saisie des données, ainsi que des mesures de contrôle de la qualité des données.