YSQTG: n monikeskustutkimus vs. simuloidut aineet, joilla on neoadjuvanttinen kemoradioterapia tai kemoimmunoterapia EC: lle

Tämä tutkimus on satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, lumelääkekontrolloima kliininen tutkimus. Tavoitteena on tarkistaa Yishen Qutong -rakeiden, perinteisen kiinalaisen lääketieteen (TCM) tehokkuus ja turvallisuus terveellisen QI: n vahvistamiseksi kehon vahvistamiseksi ja toksiinien poistamiseksi yhdessä neoadjuvanttien samanaikaisen kemoradioterapian tai neoadjuvant -samanaikaisen kemoimmunoterapian kanssa paikallisesti edistyneelle esophageal -syövälle, jota odotetaan olevan resistentti.

Potilaat rekrytoidaan Kiinan lääketieteellisten akatemian syöpäsairaalasta ja muusta projektiin osallistuvien kliinisten yksiköiden yhteistyössä. Tutkimus sisältää kaksi kohorttia:

1. Potilaat, joille tehdään neoadjuvanttinen samanaikainen kemoradioterapia:

1. Rekrytoidaan yhteensä 268 potilasta, joilla on paikallisesti edennyt ruokatorven syöpä, jonka odotetaan käyvän neoadjuvanttista samanaikaista kemoradioterapiaa. Ne jaetaan satunnaisesti suhteessa 1: 1 hoitoryhmään ja kontrolliryhmään, kun kussakin ryhmässä on 134 potilasta.
2. Hoitoryhmä saa neoadjuvanttia samanaikaisia ​​kemoradioterapiaa (sädehoito + albumiiniin sitoutunut paklitaksel + sisplatiini) ja sitä annetaan Yishen Qutong -rakeita samanaikaisesti kemoradioterapian kanssa, annoksella 10 g annosta, kolme kertaa päivässä (PID).
3. Kontrolliryhmä saa neoadjuvanttista samanaikaista kemoradioterapiaa yhdistettynä lumelääkkeeseen (1/10 Yishen Qutong -rakeiden annos) samalla ajoituksella, annoksella ja antamisen kestolla.
4. Ensisijainen tehon päätepiste on kliininen hyötyaste (CBR = CR + PR + SD) uusadjuvanttihoidon jälkeen.
5. Toissijaiset päätepisteet sisältävät patologisen vasteprosentin (MPR), R0 -resektionopeuden, säteilyesophagitis -esiintyvyyden, säteilyesophagiitin aiheuttamat kiputasot ja TCM -oireyhtymän oirepisteet.
6. Seuranta suoritetaan joka kolmas kuukausi yhteensä kahdeksan kertaa (yli kaksi vuotta), jonka aikana potilaiden etenemisvapaa eloonjääminen (PFS) kirjataan.

2. Potilaat, joille tehdään neoadjuvanttikemoterapia yhdistettynä immunoterapiaan:

1. Rekrytoidaan yhteensä 268 potilasta, joilla on paikallisesti edennyt ruokatorven okasolukarsinooma, joiden odotetaan käyvän uusadjuvanttisessa kemoimmunoterapiassa. Ne jaetaan satunnaisesti suhteessa 1: 1 hoitoryhmään ja kontrolliryhmään, kun kussakin ryhmässä on 134 potilasta.
2. Hoitoryhmä saa neoadjuvanttikemoterapiaa yhdistettynä immunoterapiaan (PD1-immunoterapia + albumiiniin sitoutuneita paklitakselia + sisplatiinia) ja sitä annetaan Yishen Qutong -rakeita samanaikaisesti annoksella 10 g annosta, kolme kertaa päivässä (Tid).
3. Kontrolliryhmä saa neoadjuvanttista kemoterapiaa yhdistettynä immunoterapiaan ja lumelääkkeeseen (1/10 Yishen Qutong -rakeiden annos) samalla ajoituksella, annoksella ja antamisen kestolla.
4. Ensisijaisen tehokkuuden päätepisteet ovat kliininen hyötyaste (CBR = CR + PR + SD) ja oirepisteet uusadjuvanttihoidon jälkeen.
5. Toissijaiset päätepisteet sisältävät patologisen vasteprosentin (MPR), R0 -resektioprosentin, TCM -oireyhtymän pisteet, kielen ja pulssin muutokset sekä numeerisen luokitusasteikon (NRS) pisteet.
6. Seuranta suoritetaan joka kolmas kuukausi yhteensä kahdeksan kertaa (yli kaksi vuotta), jonka aikana potilaiden etenemisvapaa eloonjääminen (PFS) kirjataan.

Yishen Qutong -rakeet on hyväksytty Pekingin kunnallisen lääkehallinnon (Pekingin lääkkeiden valmistelu nro Z20200072000) sisäisenä valmistukseksi. Kaava koostuu seuraavista ainesosista: Rehmannia glutinosa (20 g), Drynaria fortunii (10 g), Oldenlandia diffusa (10 g), scullaria barbata (10 g), Pheretima aspergillum (10 g), DiSoscorea Opposita (15 G), Cornus Officinalis (15 G), MOUSCOREA CORTECE (15 G), Cornus Officinalis (15 G), MOUSCOREA OPPOSITA (15 G) Plango-Aquatica (10 g) ja Poria-kookosten (10 g). Tässä kaavassa Rehmannia Glutinosa toimii tärkeimmänä yrttinä, ravitsevana yin- ja munuaisten olemuksena ja rikastuttajana. Cornus officinalis ja Dioscorea opposita toimivat toissijaisina yrtteinä entisen ravitsevan maksan ja munuaisen ja jälkimmäisen kanssa hyödyttäen perna Yiniä. Oldenlandia diffusa ja Scutellaria barbata vieroitus, poistavat veren staasin, lievittävät kipua ja estävät syöpää, kun taas Pheretima aspergillum ratkaisee veren staasin, estää meridiaaneja ja lievittää kipua. Alisma Plango-Aquatica tyhjenee kosteutta ja puhdistaa sameuden, Moutan Cortex puhdistaa tulen ja edistää verenkiertoa verenpoiston poistamiseksi ja Poria-kookosten tyhjennys kosteutta pernasta, jotka kaikki toimivat adjuvanttisina yrtteinä. Drynaria Fortunei, joka toimii ohjaavana yrttinä, säilyttää munuaiset, vahvistaa luita ja ohjaa muita yrttejä vaurioituneelle alueelle. Yhdessä nämä yrtit työskentelevät synergistisesti munuaisten säiliönä, tukemaan terveellistä QI: tä, ratkaista verenpoistoja, hajauttaa kyhmyjä, detoksifioida ja lievittää kipua.

Yishen Qutong -rakeille (Yishen Gu Kang Formula) annettiin patenttiresepti vuonna 2017 (patentti nro: ZL201310582907.9). Vuonna 2020 tutkimusryhmä suoritti prekliiniset lääketutkimukset ja sai hyväksynnän talon sisäiseen valmisteluun (Pekingin lääkkeiden valmistelu nro Z20200072000). Syyskuussa 2022 tekniikka siirrettiin menestyksekkäästi 20 miljoonan yuanin arvoon, ja siihen liittyvät saavutukset saivat Pekingin tiede- ja teknologian etenemispalkinnon toisen palkinnon samana vuonna. Yishen Gu Kangin kaavan ympärillä on toteutettu yhteensä 13 kliinistä ja perustutkimushanketta, jotka on sisällytetty myös kolmeen ohjeeseen, kuten "Kiinan lääketieteen yhdistyksen integroiduille perinteisille kiinalais- ja länsimaisten lääketieteen diagnoosille ja syöpäkipujen hoidolle". Kiinan lääketieteellisten akatemian apteekkien valmistusprosessin ja laadunvalvontastandardit Yishen Qutong -rakeiden ja laadunvalvontastandardit perustivat apteekkien laitoksen.

Näytteen koon laskenta

1. Kemoradioterapiaryhmä: Kliininen hyötyaste (CBR), joka on määritelty potilaiden osuudeksi, joka saavuttaa täydellisen vasteen (CR), osittainen vaste (PR) tai stabiili tauti (SD), valittiin ensisijaiseksi päätetapahtumaksi. Yishen Qutong -rakeiden kirjallisuuskatsausten ja alustavien tulosten perusteella hoitoryhmän arvioitu CBR oli 0,88, kun taas neoadjuvantissa samanaikaisessa kemoradioterapiaryhmässä (Paclitaxel + Platinum-pohjainen kemoterapia sädehoitolla) oli 0,73. Kaksipuolisella α: lla oli 0,05 (yksipuolinen a = 0,025) ja 1: 1-allokointisuhde käsittelyn ja kontrolliryhmien välillä, näytteen koko laskettiin käyttämällä PASS-ohjelmistoa. Tulokset osoittivat, että jokaiselle ryhmälle vaadittiin 122 osallistujaa. Seurannan tai kieltäytymisen tappiosta johtuvan 10%: n keskeyttämisprosentin osuus otoskoko määritettiin olevan vähintään 134 osallistujaa ryhmää kohti, yhteensä 268 osallistujaa.
2. Kemoimmunoterapiaryhmä: Ensisijaiset tehokkuuspäätepisteet sisälsivät kliinisen hyötyasteen (CBR) uusadjuvanttihoidon ja oireiden parannuspisteiden jälkeen, kun jälkimmäistä käytettiin näytteen koon laskentaan. Yishen Qutong -rakeiden kirjallisuuskatsauksen ja alustavien tietojen perusteella arvioitu oireiden paranemisaste oli 0,799 hoitoryhmässä ja 0,6 kontrolliryhmässä. Ei-ala-arvoisuusmarginaali 0 (kontrolliryhmä miinuskäsittelyryhmä) asetettiin yksipuolisella α: lla 0,025 ja β 0,1. 1: 1 -allokointisuhteella laskettu näytteen koko oli 107 osallistujaa ryhmää kohti, yhteensä 214 osallistujaa. Kun otetaan huomioon 20%: n keskeyttämisaste, lopullinen näytteen koko mukautettiin 268 osallistujaan, kun kussakin ryhmässä oli 134 osallistujaa.

Tässä tutkimuksessa seuraavat kategoriset muuttujat kuvattiin käyttämällä taajuuksia tai prosenttimääriä, ja ryhmien väliset vertailut suoritettiin käyttämällä chi-neliötestiä tai Fisherin tarkkaa testiä:

1. Kliininen hyötyaste (CBR): määritelty arvioitavien tapausten prosenttimäärä, joka saavuttaa täydellisen vasteen (CR), osittaisen vasteen (PR) tai stabiilin sairauden (SD) hoidon jälkeen.
2. Suurin patologinen vaste (MPR): määritelty potilaiden osuudeksi, jolla on ≤10% elinkelpoiset kasvainsolut resektoiduissa kudosnäytteissä neoadjuvanttihoidon jälkeen.
3. R0 -resektioprosentti: Viittaa prosenttiosuuteen tapauksista, joissa kasvain poistettiin kokonaan ilman kirurgisilla marginaaleilla havaittuja jäännössyöpäsoluja.
4. Säteilyesophagiitin esiintyvyys: Määritetty säteilyesophagitis-diagnosoitujen potilaiden osuudeksi, joka on vahvistettu sairaushistorian, oireiden, ruokatorven barium-röntgen- ja endoskopian kautta.
5. Turvallisuusindikaattorit: Sisältää rutiininomaiset veri-, virtsa- ja ulostekokeet, maksa- ja munuaisten toimintakokeet sekä elektrokardiogrammitulokset, analysoitu tilastollisesti poikkeavuuksien esiintymisen tai puuttumisen perusteella.

Tämän tutkimuksen jatkuvien muuttujien osalta Shapiro-Wilk-testiä käytettiin normaalisuuden arviointiin. Jos tiedot seurasivat normaalia jakautumista, ne ilmaistiin keskiarvona ± keskihajonnaksi ja kahden ryhmän väliset vertailut suoritettiin käyttämällä riippumattomia näytteitä t-testiä, kun taas useiden ryhmien väliset vertailut suoritettiin yksisuuntaisella ANOVA: lla. Jos tiedot eivät noudattaneet normaalia jakautumista, ne ilmaistiin mediaanina (kvartiilien välinen alue) ja kahden ryhmän väliset vertailut suoritettiin käyttämällä Mann-Whitney U -testiä, kun taas useiden ryhmien väliset vertailut suoritettiin Kruskal-Wallisin sijoitus-sum-testillä. Jatkuvat muuttujat sisälsivät:

1. Elämänlaatu (QLQ-C30) Pisteet: Arvioidaan EORTC: n elämänlaadun kyselylomakkeen ydin 30 (QLQ-C30) potilaiden elämänlaadun arvioimiseksi.
2. Oirepisteet uusadjuvanttihoidon jälkeen: käsittäen potilaan ilmoittamien oireiden parannuspisteiden ja kielen ja pulssitilan parannusten parannuksen pistemäärän.
3. Perinteiset kiinalaisen lääketieteen (TCM) oireyhtymän pisteet: mukaan lukien munuaisen puute-oireyhtymän ja verenpoisto-toksisuusoireyhtymän pisteiden summa.
4. Etenemisvapaa eloonjääminen (PFS): määritelty ajankohtana satunnaistamisesta kasvaimen etenemiseen tai kuolemaan, kun PFS-erot ryhmien välillä verrattiin log-rank-testiä käyttämällä.

Kaikki tilastolliset analyysit suoritettiin käyttämällä R -ohjelmistoa (versio 4.0.3). Kaksipuolisia testejä käytettiin ja p-arvoa <0,05 pidettiin tilastollisesti merkitsevänä, merkitsevyystasolla a = 0,05.

Laadunvalvonta ja varmuus

1. Kiinan lääketieteellisen akatemian kansallinen syöpäkeskus/syöpäsairaala toimii johtajana ja toteuttajana, perustamalla kattavan organisaation hallintajärjestelmän hankkeen onnistuneen valmistumisen varmistamiseksi. Laadunvalvontatoimisto sijaitsee Kansallisen syöpäkeskuksen syövän ehkäisyn ja valvontaosastolla, jota ohjaaja Yalen kansanterveyskoulun projektin jäsen Yale -koulun johtaja Yale -koulun johtaja Yale -koulun jäsen Yale Zhang valvoo, joka valittiin myös tiedeministeriön ja teknologian tuhansien kykyjen suunnitelman mukaan ". Ohjaaja Zhang vastaa yleisen laadunvalvonnasta ja valvonnasta. Projekti on nimittänyt yhden kokopäiväisen projektipäällikön ja yhden avustajan tutkimustoiminnan koordinoimiseksi ja hankkeen edistymisen varmistamiseksi. He noudattavat tiukasti projektivaatimuksia, noudattavat yleisen projektihallinnon ja johtavan laitoksen hallintaa, toimittavat säännölliset edistymisraportit ja ilmoittavat viipymättä toteutuksen aikana mahdollisista merkittävistä kysymyksistä.
2. Asiantuntijoista koostuva projektijohtamistoimisto ja neuvoa -antava komitea. Projektinhallintatoimisto, joka koostuu päätutkijoista ja kokopäiväisistä projektipäälliköistä, hoitaa päivittäiset toiminnot, mukaan lukien tehtävien toteuttamisen seuranta ja valvominen osallistuvien laitosten välillä. Päätutkijan järjestämä neuvoa -antava komitea sisältää ruokatorven syövän yhteistyöhoidon tekniset, taloudelliset ja johtamisen asiantuntijat. Tämä komitea antaa neuvotteluja tutkimusprotokollista ja teknisistä kysymyksistä, arvioi objektiivisesti ehdotetun tutkimustoiminnan näkymiä, tarjoaa suosituksia ja varmistaa tieteellisen kurinalaisuuden ja toteutettavuuden akateemisen päätöksenteon ja laadunvalvonnan avulla. Projektin koordinointikokoukset pidetään yleisen suunnitelman ja teknisten strategioiden määrittämiseksi. Suurimpien kysymysten tapauksessa johtava instituutio ja päätutkija koordinoivat neuvoa -antavan komitean kanssa oikea -aikaisia ​​ratkaisuja ja varmistamaan, että asiaankuuluvat yksiköt toteuttavat korjaavia toimia, mikä takaa hankkeen sujuvan etenemisen.

Laadunvarmistussuunnitelma: Suoritamme säännölliset tietotarkastukset, jotka kattavat sekä automatisoidun datan validointi- että manuaaliset tarkistusprosessit. Automatisoidussa validoinnissa hyödynnetään erikoistuneita ohjelmistoja, jotka on suunniteltu arvioimaan datan johdonmukaisuutta ja täydellisyyttä, varmistaen, että kaikki syötetyt tiedot tarttuvat ennalta määritettyihin muodoihin ja alueisiin. Lisäksi riippumaton kolmannen osapuolen kokonaisuus on suunnitellut vuotuiset paikalla tapahtuvat tarkastukset tarkistaakseen tiedonkeruu- ja käsittelymenettelyjen noudattamisen. Mahdolliset havaitut erot tai virheet dokumentoidaan, ja korjaavat toimenpiteet toteutetaan nopeasti.

Tietotarkistukset: Kaikilla tiedon syötteillä tehdään kaksitasoinen varmennusprosessi. Aluksi automatisoitu järjestelmä suorittaa alustavan tarkistuksen ennalta määritettyjen kriteerien, kuten dataalueen, muodon ja loogisten suhteiden perusteella, mahdollisten virheiden tai epäjohdonmukaisuuksien tunnistamiseksi. Myöhemmin tutkimusryhmän jäsenet suorittavat manuaalisen katsauksen, joka keskittyy automatisoidun järjestelmän merkittyihin tietoihin ja valittiin satunnaisesti lisätietomerkinnät tietojen tarkkuuden ja luotettavuuden varmistamiseksi.

Lähdetietojen todentaminen: Lähdetietojen tarkkuuden varmistamiseksi toteutamme tiukan lähdetietojen tarkistusmenettelyn. Tähän sisältyy rekisterin tietojen vertaaminen alkuperäisiin tietolähteisiin, kuten sairauskertomuksiin ja laboratorioraportteihin. Käytämme sähköistä tiedonkeruujärjestelmää tietojen syöttövirheiden minimoimiseksi ja tietojen säännöllisten tarkistusten suorittamiseksi. Lisäksi avainmuuttujille suoritetaan 100% lähdetietojen tarkistaminen tietojen edustavuuden ja tarkkuuden takaamiseksi.

Tietosanakirja: Potilaan ikäryhmät uutetaan sähköisistä terveystietueista ja koodataan WHO -standardien avulla. Kaikki laboratoriotulokset haetaan keskuslaboratoriotietokannasta ja koodataan Meddra -standardien mukaisesti. Tietosanakirja antaa selkeät ohjeet jokaiselle muuttujalle, mikä varmistaa tietojen johdonmukaisuuden ja vertailukelpoisuuden.

Tavalliset toimintamenetelmät (SOP): Luomme standardi toimintamenettelyt (SOP) kaikille tutkimuksen kriittisille toimille, mukaan lukien potilaan rekrytointi, tiedonkeruu, tiedonhallinta, tietojen analysointi ja haittavaikutusten raportointi. Jokainen SOP kuvaa yksityiskohtaisesti toteutettavia toimenpiteitä, vastuullisia osapuolia ja aikatauluja, jotka varmistavat johdonmukaisuuden ja toistettavuuden kaikissa operaatioissa. Esimerkiksi potilaan rekrytointi SOP hahmottelee rekrytointiprosessia, seulontakriteerejä ja tietoisen suostumuksen menettelyä. Tiedonkeruu SOP määrittelee tietojen syöttämisen muodon ja ajoituksen sekä tietojen laadunvalvonnan mitat.