Un ensayo multicéntrico de YSQTG vs. agentes simulados con quimiorradioterapia neoadyuvante o quimioinmunoterapia para la CE

Este estudio es un ensayo clínico aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo. El objetivo es verificar la eficacia y la seguridad de los gránulos de Yishen Qutong, una medicina tradicional china (TCM) para reforzar el Qi saludable para fortalecer el cuerpo y eliminar las toxinas, en combinación con la quimioadioterapia concurrente neoadyuvante o la quimioinmunapia neoadyuvante para el cáncer de esofage localmente avanzado que se espera que sea resecable.

Los pacientes serán reclutados del Hospital del Cáncer de la Academia China de Ciencias Médicas y otras unidades clínicas colaboradoras involucradas en este proyecto. El estudio incluirá dos cohortes:

1. Los pacientes sometidos a quimiorradioterapia concurrente neoadyuvante:

1. Se reclutarán un total de 268 pacientes con cáncer de esófago localmente avanzado que se espera que se sometan a quimiorradioterapia concurrente neoadyuvante. Se asignarán aleatoriamente en una relación 1: 1 al grupo de tratamiento y al grupo de control, con 134 pacientes en cada grupo.
2. El grupo de tratamiento recibirá quimiorradioterapia concurrente neoadyuvante (radioterapia + paclitaxel + cisplatino unido a albúmina) y se administrará gránulos de Yishen Qutong simultáneamente con la quimiorradioterapia, a una dosis de 10g per dosis, tres veces al día (tid).
3. El grupo de control recibirá quimiorradioterapia concurrente neoadyuvante combinada con un placebo (1/10 la dosis de gránulos de Yishen Qutong), con el mismo momento, dosis y duración de la administración.
4. El punto final de eficacia primario es la tasa de beneficio clínico (CBR = Cr + PR + SD) después del tratamiento neoadyuvante.
5. Los puntos finales secundarios incluyen la tasa de respuesta patológica (MPR), la tasa de resección R0, la incidencia de esofagitis por radiación, los niveles de dolor causados ​​por la esofagitis por radiación y las puntuaciones de los síntomas del síndrome de TCM.
6. El seguimiento se realizará cada tres meses durante un total de ocho veces (más de dos años), durante el cual se registrará la supervivencia libre de progresión (SLP) de los pacientes.

2. Los pacientes sometidos a quimioterapia neoadyuvante combinada con inmunoterapia:

1. Se reclutará un total de 268 pacientes con carcinoma de células escamosas esofágicas localmente avanzadas que se espera que se sometan a quimioinmunoterapia neoadyuvante. Se asignarán aleatoriamente en una relación 1: 1 al grupo de tratamiento y al grupo de control, con 134 pacientes en cada grupo.
2. El grupo de tratamiento recibirá quimioterapia neoadyuvante combinada con inmunoterapia (inmunoterapia PD1 + paclitaxel + cisplatino) y se administrará gránulos Yishen Qutong al mismo tiempo, a una dosis de 10 g de dosis, tres veces al día (tid).
3. El grupo de control recibirá quimioterapia neoadyuvante combinada con inmunoterapia y un placebo (1/10 la dosis de gránulos de Yishen Qutong), con el mismo momento, dosis y duración de la administración.
4. Los puntos finales de eficacia primarios son la tasa de beneficio clínico (CBR = Cr + PR + SD) y las puntuaciones de los síntomas después del tratamiento neoadyuvante.
5. Los puntos finales secundarios incluyen la tasa de respuesta patológica (MPR), la tasa de resección R0, las puntuaciones del síndrome de TCM, los cambios en la lengua y el pulso, y las puntuaciones de la escala de calificación numérica (NRS).
6. El seguimiento se realizará cada tres meses durante un total de ocho veces (más de dos años), durante el cual se registrará la supervivencia libre de progresión (SLP) de los pacientes.

Los gránulos de Yishen Qutong han sido aprobados como una preparación interna por la Administración Municipal de Medicamentos de Beijing (Beijing Drug Preparation No. Z20200072000). The formula consists of the following ingredients: Rehmannia glutinosa (20 g), Drynaria fortunei (10 g), Oldenlandia diffusa (10 g), Scutellaria barbata (10 g), Pheretima aspergillum (10 g), Dioscorea opposita (15 g), Cornus officinalis (15 g), Moutan cortex (10 g), Alisma Plantago-Aquatica (10 g) y Poria Cocos (10 g). En esta fórmula, Rehmannia glutinosa sirve como la hierba principal, la nutrición de yin y la esencia renal y la médula enriquecedora. Cornus officinalis y Dioscorea oposita actúan como hierbas secundarias, con el antiguo hígado y riñón nutritivo y el segundo que benefician a Blaen Yin. Oldenlandia diffusa y Scutellaria barbata desintoxican, eliminan las estasis de sangre, alivian el dolor e inhiben el cáncer, mientras que Pheretima aspergillum resuelve estasis sanguínea, desbloquea a los meridianos y alivia el dolor. Alisma Plantago-Aquatica drena la humedad y purga la turbidez, Moutan Cortex limpia el fuego y promueve la circulación sanguínea para eliminar la estasis de sangre, y el cocos de poria drena la humedad del bazo, todos que sirven como hierbas adyuvantes. Drynaria Fortunei, que actúa como una hierba guía, tonifica el riñón, fortalece los huesos y dirige las otras hierbas al área afectada. Juntas, estas hierbas funcionan sinérgicamente para tonificar el riñón, apoyar el Qi saludable, resolver las estasis de sangre, dispersar nódulos, desintoxicar y aliviar el dolor.

A los gránulos de Yishen Qutong (fórmula Yishen Gu Kang) se les otorgó una prescripción de patentes en 2017 (patente no.: ZL201310582907.9). En 2020, el equipo de investigación completó estudios farmacéuticos preclínicos y obtuvo la aprobación para la preparación interna (Beijing Drug Preporation No. Z20200072000). En septiembre de 2022, la tecnología se transfirió con éxito por un valor de 20 millones de yuanes, y los logros relacionados recibieron el segundo premio del Premio de Progreso de Ciencia y Tecnología de Beijing en el mismo año. Se han llevado a cabo un total de 13 proyectos de investigación clínica y básica alrededor de la fórmula de Yishen Gu Kang, que también se ha incluido en tres directrices, como las "pautas para el diagnóstico integrado de la medicina tradicional y el occidental de la medicina y el tratamiento del dolor de cáncer" por parte de la Asociación de Medicina China de China. El proceso de preparación y los estándares de control de calidad de los gránulos de Yishen Qutong fueron establecidos por el Departamento de Farmacia del Hospital del Cáncer, Academia de Ciencias Médicas.

Cálculo del tamaño de la muestra

1. Grupo de quimiorradioterapia: la tasa de beneficio clínico (CBR), definida como la proporción de pacientes que lograron respuesta completa (CR), respuesta parcial (PR) o enfermedad estable (SD), se seleccionó como el punto final primario. Según la revisión de la literatura y los resultados preliminares de los gránulos de Yishen Qutong, el CBR estimado para el grupo de tratamiento fue de 0,88, mientras que para el grupo de quimiorradio concurrente neoadyuvante (quimioterapia basada en Paclitaxel + Platino con radioterapia) fue de 0,73. Con una α de dos lados de 0.05 (unilateral α = 0.025) y una relación de asignación 1: 1 entre los grupos de tratamiento y control, el tamaño de la muestra se calculó utilizando el software PASS. Los resultados indicaron que se requerían 122 participantes para cada grupo. Contabilizando una tasa de abandono del 10% debido a la pérdida de seguimiento o rechazo, se determinó que el tamaño final de la muestra era al menos 134 participantes por grupo, totalizando 268 participantes.
2. Grupo de quimioinmunoterapia: los puntos finales de eficacia primarios incluyeron la tasa de beneficio clínico (CBR) después de la terapia neoadyuvante y las puntuaciones de mejora de los síntomas, con este último utilizado para el cálculo del tamaño de la muestra. Según la revisión de la literatura y los datos preliminares de los gránulos de Yishen Qutong, la tasa de mejora de síntomas estimada fue de 0.799 para el grupo de tratamiento y 0.6 para el grupo de control. Se estableció un margen de no inferioridad de 0 (grupo de control menos de grupo de tratamiento), con un α unilateral de 0.025 y un β de 0.1. Con una relación de asignación 1: 1, el tamaño de la muestra calculada fue de 107 participantes por grupo, por un total de 214 participantes. Teniendo en cuenta una tasa de abandono del 20%, el tamaño final de la muestra se ajustó a 268 participantes, con 134 participantes en cada grupo.

En este estudio, las siguientes variables categóricas se describieron utilizando frecuencias o porcentajes, y las comparaciones entre grupos se realizaron utilizando la prueba de chi-cuadrado o la prueba exacta de Fisher:

1. Tasa de beneficio clínico (CBR): definido como el porcentaje de casos evaluables que logran respuesta completa (CR), respuesta parcial (PR) o enfermedad estable (DE) después del tratamiento.
2. Respuesta patológica principal (MPR): definida como la proporción de pacientes con ≤10% de células tumorales viables en las muestras de tejido resecado después de la terapia neoadyuvante.
3. Tasa de resección R0: se refiere al porcentaje de casos en los que el tumor se eliminó por completo sin células cancerosas residuales detectadas en los márgenes quirúrgicos.
4. Incidencia de esofagitis por radiación: definida como la proporción de pacientes inscritos diagnosticados con esofagitis por radiación, confirmado a través de antecedentes médicos, síntomas, radiografía de bario esofágica y endoscopia.
5. Indicadores de seguridad: incluyendo pruebas de rutina de sangre, orina y heces, pruebas de función hepática y renal, y resultados de electrocardiograma, analizados estadísticamente en función de la presencia o ausencia de anomalías.

Para las variables continuas en este estudio, la prueba de Shapiro-Wilk se utilizó para evaluar la normalidad. Si los datos siguieron una distribución normal, se expresaron como media ± desviación estándar, y las comparaciones entre dos grupos se realizaron utilizando la prueba t de muestras independientes, mientras que las comparaciones entre múltiples grupos se realizaron usando ANOVA unidireccional. Si los datos no siguieron una distribución normal, se expresaron como mediana (rango intercuartil), y las comparaciones entre dos grupos se realizaron utilizando la prueba U de Mann-Whitney, mientras que las comparaciones entre múltiples grupos se realizaron utilizando la prueba de rango de rango Kruskal-Wallis. Las variables continuas incluyeron:

1. Puntuación de calidad de vida (QLQ-C30): evaluada utilizando el Cuestionario de Cuestionario de Calidad de Vida EortC 30 (QLQ-C30) para evaluar la calidad de vida de los pacientes.
2. Puntuaciones de síntomas después de la terapia neoadyuvante: comprendido la suma de las puntuaciones de mejora de los síntomas informadas por el paciente y las puntuaciones para las mejoras en la condición de lengua y pulso.
3. Puntuaciones del síndrome de medicina china tradicional (TCM): incluyendo la suma de los puntajes para el síndrome de deficiencia renal y el síndrome de la toxicidad de estasis en sangre.
4. Supervivencia libre de progresión (PFS): definida como el tiempo desde la aleatorización hasta la progresión tumoral o la muerte, con diferencias en la SLP entre los grupos en comparación con la prueba de log-rank.

Todos los análisis estadísticos se realizaron utilizando el software R (versión 4.0.3). Se aplicaron pruebas de dos lados, y un valor p <0.05 se consideró estadísticamente significativo, con un nivel de significancia de α = 0.05.

Control y garantía de calidad

1. El Centro Nacional del Cáncer/Hospital del Cáncer de la Academia de Ciencias Médicas de China sirve como la institución líder e implementadora, estableciendo un sistema integral de gestión organizacional para garantizar la finalización exitosa del proyecto. La Oficina de Control de Calidad se encuentra dentro del Departamento de Prevención y Control del Cáncer en el Centro Nacional del Cáncer, supervisado por el director Yawei Zhang, miembro del proyecto y ex profesor asociado titular de la Escuela de Salud Pública de Yale, quien también fue seleccionado bajo el "Plan de Tillios de Tilentos" del Ministerio de Ciencia y Tecnología. El director Zhang es responsable del control y supervisión general de la calidad. El proyecto ha designado a un gerente de proyecto a tiempo completo y un asistente para coordinar las actividades de investigación y garantizar el progreso del proyecto. Se adhieren estrictamente a los requisitos del proyecto, cumplen con la gestión de la administración general del proyecto y la institución líder, presentan informes regulares de progreso e informan de inmediato cualquier problema significativo encontrado durante la implementación.
2. Se establecerá una oficina de gestión de proyectos y un comité asesor compuesto por expertos. La Oficina de Gestión de Proyectos, que consiste en el investigador principal y los gerentes de proyectos a tiempo completo, manejará las operaciones diarias, incluida la monitorización y supervisión de la implementación de tareas entre las instituciones participantes. El Comité Asesor, organizado por el investigador principal, incluirá expertos técnicos, económicos y de gestión en el campo de la terapia colaborativa del cáncer de esófago. Este comité proporcionará consultas sobre protocolos de investigación y problemas técnicos, evaluará objetivamente las perspectivas de actividades de investigación propuestas, ofrecerá recomendaciones y garantizará el rigor científico y la viabilidad a través de la toma de decisiones académicas y la supervisión de calidad. Se celebrarán reuniones regulares de coordinación del proyecto para determinar el plan general y las estrategias técnicas. En caso de problemas importantes, la institución líder y el investigador principal coordinarán con el comité asesor para desarrollar soluciones oportunas y garantizar que las acciones correctivas sean implementadas por unidades relevantes, garantizando así la progresión suave del proyecto.

Plan de garantía de calidad: realizaremos auditorías de datos regulares que abarcan tanto la validación de datos automatizados como los procesos de revisión manual. La validación automatizada utilizará un software especializado diseñado para evaluar la coherencia e integridad de los datos, asegurando que todos los datos ingresados ​​se adhieran a formatos y rangos predefinidos. Además, las auditorías anuales en el sitio serán programadas por una entidad independiente de terceros para verificar el cumplimiento de los procedimientos de recopilación y procesamiento de datos. Se documentarán cualquier discrepancia o error identificado, y las acciones correctivas se implementarán de inmediato.

Comprobaciones de datos: todas las entradas de datos se someterán a un proceso de verificación de dos niveles. Inicialmente, un sistema automatizado realizará una verificación preliminar basada en criterios predefinidos, como el rango de datos, el formato y las relaciones lógicas para identificar posibles errores o inconsistencias. Posteriormente, los miembros del equipo de investigación llevarán a cabo una revisión manual centrada en los datos marcados por el sistema automatizado y las entradas de datos adicionales seleccionadas al azar para garantizar la precisión y confiabilidad de los datos.

Verificación de datos de origen: para garantizar la precisión de los datos de origen, implementaremos un riguroso procedimiento de verificación de datos de origen. Esto implica comparar los datos en el registro con las fuentes de datos originales, como registros médicos e informes de laboratorio. Emplearemos un sistema electrónico de captura de datos para minimizar los errores de entrada de datos y realizar verificaciones regulares para la consistencia de los datos. Además, se realizará una verificación de datos de origen del 100% para variables clave para garantizar la representatividad y la precisión de los datos.

Diccionario de datos: las edades del paciente se extraerán de los registros electrónicos de salud y se codificarán utilizando los estándares de la OMS. Todos los resultados de laboratorio se recuperarán de la base de datos de laboratorio central y se codificarán de acuerdo con los estándares de Meddra. El diccionario de datos proporcionará pautas claras para cada variable, asegurando la consistencia y la comparabilidad de los datos.

Procedimientos operativos estándar (SOP): Estableceremos procedimientos operativos estándar (SOP) para todas las operaciones críticas dentro del estudio, incluidos el reclutamiento de pacientes, la recopilación de datos, la gestión de datos, el análisis de datos e informes de eventos adversos. Cada SOP detallará los pasos a tomar, las partes responsables y los plazos, asegurando la consistencia y la reproducibilidad en todas las operaciones. Por ejemplo, el SOP de reclutamiento de pacientes describirá el proceso de reclutamiento, los criterios de detección y el procedimiento de consentimiento informado. El SOP de recopilación de datos especificará el formato y el momento de la entrada de datos, así como las medidas para el control de calidad de los datos.