Eine multizentrische Studie mit YSQTG gegenüber simulierten Wirkstoffen mit neoadjuvanter Chemoradiotherapie oder Chemoimmuntherapie bei EC

Diese Studie ist eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte klinische Studie. Ziel ist es, die Wirksamkeit und Sicherheit von Yishen -Qutong -Granulat, einer traditionellen chinesischen Medizin (TCM) zur Verstärkung gesunder Qi zur Stärkung des Körpers und zur Entfernung von Toxinen in Kombination mit einer neoadjuvanten gleichzeitigen Chemoradiotherapie oder einer gleichzeitigen Chemoimmunotherapie, die zu erwarten ist, eine traditionelle chinesische Medizin (TCM) zur Verstärkung eines gesunden QI zur Stärkung des Körpers zu verifizieren.

Die Patienten werden vom Cancer Hospital der chinesischen Akademie für medizinische Wissenschaften und anderen in diesem Projekt beteiligten klinischen Einheiten rekrutiert. Die Studie umfasst zwei Kohorten:

1. Patienten, die sich einer neoadjuvanten gleichzeitigen Chemoradiotherapie unterziehen:

1. Insgesamt 268 Patienten mit lokal fortgeschrittenem Speiseröhrenkrebs, von denen erwartet wird, dass sie sich einer neoadjuvanten gleichzeitigen Chemoradiotherapie unterziehen, werden rekrutiert. Sie werden zufällig in einem Verhältnis von 1: 1 an die Behandlungsgruppe und die Kontrollgruppe mit 134 Patienten in jeder Gruppe zugeordnet.
2. Die Behandlungsgruppe erhält eine neoadjuvante gleichzeitige Chemotherapie (Strahlentherapie + Albumin-gebundenes Paclitaxel + Cisplatin) und wird gleichzeitig mit der Chemoradiotherapie in einer Dosis von 10 g pro Dosis dreimal täglich (TID) verabreicht.
3. Die Kontrollgruppe erhält eine neoadjuvante gleichzeitige Chemotherapie in Kombination mit einem Placebo (1/10 die Dosis von Yishen Qutong -Granulat) mit dem gleichen Zeitpunkt, der gleichen Dosierung und der Dauer der Verabreichung.
4. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt ist die klinische Leistungsrate (CBR = CR + PR + SD) nach neoadjuvanter Behandlung.
5. Zu den sekundären Endpunkten gehören die pathologische Ansprechrate (MPR), die Resektionsrate R0, die Inzidenz von Strahlungsöhrenöophitis, die durch Strahlungsörosophagitis verursachten Schmerzwerte und die Symptom -Scores des TCM -Syndroms.
6. Die Follow-up wird alle drei Monate für insgesamt achtmal (über zwei Jahre) durchgeführt, in denen das progressionsfreie Überleben (PFS) von Patienten aufgezeichnet wird.

2. Patienten, die sich einer neoadjuvanten Chemotherapie in Kombination mit Immuntherapie unterziehen:

1. Insgesamt 268 Patienten mit lokal fortgeschrittenem Speiseröhren -Plattenepithelkarzinom, von denen erwartet wird, dass sie sich einer neoadjuvanten Chemoimmuntherapie unterziehen, werden rekrutiert. Sie werden zufällig in einem Verhältnis von 1: 1 an die Behandlungsgruppe und die Kontrollgruppe mit 134 Patienten in jeder Gruppe zugeordnet.
2. Die Behandlungsgruppe erhält eine neoadjuvante Chemotherapie in Kombination mit Immuntherapie (PD1 Immuntherapy + Albumin-gebundenes Paclitaxel + Cisplatin) und wird Yishen Qutong-Granulat gleichzeitig mit einer Dosis von 10 g pro Dosis dreimal täglich verabreicht.
3. Die Kontrollgruppe erhält eine neoadjuvante Chemotherapie in Kombination mit einer Immuntherapie und einem Placebo (1/10 die Dosis von Yishen Qutong -Granulat) mit dem gleichen Zeitpunkt, der gleichen Dosierung und der Dauer der Verabreichung.
4. Die primären Endpunkte der Wirksamkeit sind die klinische Nutzenrate (CBR = CR + PR + SD) und die Symptomwerte nach neoadjuvanter Behandlung.
5. Zu den sekundären Endpunkten gehören die pathologische Rücklaufquote (MPR), die R0 -Resektionsrate, die TCM -Syndrom -Bewertungen, die Änderungen der Zungen- und der Puls- und numerischen Bewertungsskala (NRS).
6. Die Follow-up wird alle drei Monate für insgesamt achtmal (über zwei Jahre) durchgeführt, in denen das progressionsfreie Überleben (PFS) von Patienten aufgezeichnet wird.

Yishen Qutong-Granulat wurde von der Peking Municipal Drug Administration (Peking Drug Repreation Nr. Z20200072000) als interne Vorbereitung von Inhouse zugelassen. The formula consists of the following ingredients: Rehmannia glutinosa (20 g), Drynaria fortunei (10 g), Oldenlandia diffusa (10 g), Scutellaria barbata (10 g), Pheretima aspergillum (10 g), Dioscorea opposita (15 g), Cornus officinalis (15 g), Moutan cortex (10 g), Alisma Plantago-Aquatica (10 g) und Poria Cocos (10 g). In dieser Formel dient Rehmannia glutinosa als Hauptkraut, nahrhaftes Yin- und Nierenessenz und bereichernde Mark. Cornus officinalis und dioscorea opposita wirken als sekundäre Kräuter mit der früheren nahrhaften Leber und Niere und der letzteren zugute kommen von Spleen Yin. Oldenlandia diffusa und scutellaria barbata entgiften, entfernen die Blutstase, lindern Schmerzen und hemmen Krebs, während Pheretima asspergillum Blutstase löst, Meridianer entsperrt und Schmerzen lindert. Alisma Plantago-Aquatica entzieht die Feuchtigkeit und spricht Trübung, Moutan Cortex löscht das Feuer und fördert die Blutkreislauf, um die Blutstase zu entfernen, und Poria Cocos entzieht die Feuchtigkeit aus der Milz, die alle als adjuvante Kräuter dienen. Drynaria Fortunei, die als Leitkraut fungiert, toniftiert Nieren, stärkt die Knochen und leitet die anderen Kräuter in den betroffenen Gebiet. Zusammen wirken diese Kräuter synergistisch, um die Niere zu tonifizieren, ein gesundes Qi zu unterstützen, die Blutstase zu lösen, Knötchen zu dispreferen, zu entgiften und Schmerzen zu lindern.

Die Yishen Qutong Granules (Yishen Gu Kang -Formel) erhielt 2017 ein Patent -Rezept (Patentnummer: ZL201310582907.9). Im Jahr 2020 absolvierte das Forschungsteam präklinische Pharmazeutische Studien und erhielt die Zulassung für die interne Vorbereitung (Peking Medikamente Vorbereitung Nr. Z20200072000). Im September 2022 wurde die Technologie erfolgreich für einen Wert von 20 Millionen Yuan übertragen, und die damit verbundenen Erfolge wurden im selben Jahr den zweiten Preis des Peking Science and Technology Progress Award ausgezeichnet. Insgesamt 13 klinische und Grundlagenforschungsprojekte wurden rund um die Yishen Gu Kang -Formel durchgeführt, die auch in drei Richtlinien enthalten ist, wie die "Richtlinien für die integrierte diagnostizierte Diagnose der chinesischen und westlichen Medizin und Behandlung von Krebsschmerzen" durch die China Association of Chinese Medicine. Die Vorbereitungsverfahren und die Qualitätskontrollstandards von Yishen Qutong Granula wurden vom Abteilung für Apotheken des Krebskrankenhauses der chinesischen Akademie für medizinische Wissenschaften eingerichtet.

Probengröße Berechnung

1. Chemoradiotherapiegruppe: Die klinische Leistungsrate (CBR), definiert als Anteil der Patienten, die eine vollständige Reaktion (CR), eine teilweise Reaktion (PR) oder eine stabile Erkrankung (SD) erreichen, wurde als primärer Endpunkt ausgewählt. Basierend auf Literaturübersicht und vorläufigen Ergebnissen von Yishen Qutong-Granula betrug der geschätzte CBR für die Behandlungsgruppe 0,88, während die für die neoadjuvante gleichzeitige Chemoradiotherapiegruppe (Paclitaxel + Platin-basierte Chemotherapie mit Strahlentherapie) 0,73 betrug. Mit einem zweiseitigen α von 0,05 (einseitig α = 0,025) und einem 1: 1-Allokationsverhältnis zwischen den Behandlungs- und Kontrollgruppen wurde die Probengröße unter Verwendung von Pass-Software berechnet. Die Ergebnisse zeigten, dass für jede Gruppe 122 Teilnehmer erforderlich waren. In Bezug auf eine Abbrecherquote von 10% aufgrund des Verlusts gegen Follow-up oder Ablehnung wurde die endgültige Stichprobengröße mit mindestens 134 Teilnehmern pro Gruppe festgelegt, insgesamt 268 Teilnehmer.
2. Chemoimmuntherapiegruppe: Zu den primären Wirksamkeitsendpunkten gehörten die klinische Nutzungsrate (CBR) nach einer neoadjuvanten Therapie und der Symptomverbesserungswerte, wobei letztere für die Berechnung der Probengröße verwendet wurden. Basierend auf Literaturübersicht und vorläufigen Daten von Yishen Qutong Granules betrug die geschätzte Symptomverbesserungsrate 0,799 für die Behandlungsgruppe und 0,6 für die Kontrollgruppe. Ein Nicht-Infertigkeitsrand von 0 (Kontrollgruppe minus Behandlungsgruppe) wurde mit einem einseitigen α von 0,025 und einem β von 0,1 eingestellt. Mit einer Zuordnungsverhältnis von 1: 1 betrug die berechnete Stichprobengröße 107 Teilnehmer pro Gruppe, insgesamt 214 Teilnehmer. In Anbetracht einer 20% igen Abfallrate wurde die endgültige Stichprobengröße an 268 Teilnehmer angepasst, wobei 134 Teilnehmer in jeder Gruppe waren.

In dieser Studie wurden die folgenden kategorialen Variablen unter Verwendung von Frequenzen oder Prozentsätzen beschrieben, und Vergleiche zwischen Gruppen wurden unter Verwendung des Chi-Quadrat-Tests oder des genauen Fisher-Tests durchgeführt:

1. Klinische Leistungsrate (CBR): definiert als Prozentsatz der evaluierbaren Fälle, die nach der Behandlung eine vollständige Reaktion (CR), teilweise Reaktion (PR) oder stabile Erkrankung (SD) erzielen.
2. Hauptverantwortung für pathologische Reaktion (MPR): definiert als der Anteil von Patienten mit ≤ 10% lebensfähigen Tumorzellen in den resezierten Gewebeproben nach einer neoadjuvanten Therapie.
3. R0 -Resektionsrate: Bezieht sich auf den Prozentsatz der Fälle, in denen der Tumor vollständig entfernt wurde, ohne dass an den chirurgischen Rändern nachgewiesene Restkrebszellen nachgewiesen wurden.
4. Inzidenz von Strahlungsöhrungen: definiert als der Anteil der eingeschlossenen Patienten, bei denen eine Strahlungspeise-Ösophagitis diagnostiziert wurde, die durch Krankengeschichte, Symptome, Speiseröhren-Barium-Röntgen und Endoskopie bestätigt wurde.
5. Sicherheitsindikatoren: einschließlich routinemäßiger Blut-, Urin- und Stuhltests, Leber- und Nierenfunktionstests sowie Elektrokardiogrammergebnissen, analysierte statistisch basierend auf dem Vorhandensein oder Fehlen von Anomalien.

Für kontinuierliche Variablen in dieser Studie wurde der Shapiro-Wilk-Test verwendet, um die Normalität zu bewerten. Wenn die Daten einer Normalverteilung folgten, wurden sie als Mittelwert ± Standardabweichung ausgedrückt, und Vergleiche zwischen zwei Gruppen wurden unter Verwendung des T-Tests der unabhängigen Proben durchgeführt, während Vergleiche zwischen mehreren Gruppen unter Verwendung einer Einweg-ANOVA durchgeführt wurden. Wenn die Daten nicht einer Normalverteilung folgten, wurden sie als Median (Interquartilbereich) ausgedrückt, und Vergleiche zwischen zwei Gruppen wurden unter Verwendung des Mann-Whitney-U-Tests durchgeführt, während Vergleiche zwischen mehreren Gruppen unter Verwendung des Krukal-Wallis-Rang-Sum-Tests durchgeführt wurden. Die kontinuierlichen Variablen enthalten:

1. Lebensqualität (QLQ-C30) Punktzahl: Bewertet mit dem Fragebogenqualität von EORTC Quality of Life 30 (QLQ-C30), um die Lebensqualität der Patienten zu bewerten.
2. Symptomwerte nach einer neoadjuvanten Therapie: umfasst die Summe der von Patienten berichteten Symptomverbesserungswerte und -werte für Verbesserungen des Zungen- und Pulszustands.
3. Traditionelle chinesische Medizin (TCM) -Syndrom-Scores: einschließlich der Summe der Bewertungen für das Nieren-Mangel-Syndrom und das Blutstase-Toxizitätssyndrom.
4. Progressionsfreies Überleben (PFS): definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum Tumorprogression oder zum Tod, wobei Unterschiede in den PFs zwischen den Gruppen mit dem Log-Rank-Test verglichen wurden.

Alle statistischen Analysen wurden mit R -Software (Version 4.0.3) durchgeführt. Zweiseitige Tests wurden angewendet, und ein p-Wert <0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen, mit einem Signifikanzniveau von α = 0,05.

Qualitätskontrolle und Sicherheit

1. Das National Cancer Center/Cancer Hospital der chinesischen Akademie für medizinische Wissenschaften dient als führende und implementierende Institution und etabliert ein umfassendes Organisationsmanagementsystem, um den erfolgreichen Abschluss des Projekts zu gewährleisten. Das Quality Control Office befindet sich im Ministerium für Krebsprävention und Kontrolle des National Cancer Center, das vom Direktor Yawei Zhang, einem Projektmitglied und ehemaliger Associate Professor an der Yale School of Public Health, überwacht wurde, der auch unter dem "Thousand Talent Plan" der Yale School of Public Health ausgewählt wurde. Regisseur Zhang ist für die allgemeine Qualitätskontrolle und -aufsicht verantwortlich. Das Projekt hat einen Vollzeit-Projektmanager und einen Assistenten für die Koordinierung von Forschungsaktivitäten und den Fortschritt des Projekts ausgewiesen. Sie halten sich strikt an die Projektanforderungen, entsprechen der Verwaltung der übergreifenden Projektverwaltung und der führenden Institution, reichen regelmäßige Fortschrittsberichte ein und melden prompt über wesentliche Fragen, die während der Implementierung auftreten.
2. Ein Projektverwaltungsbüro und ein Beratungsausschuss, das aus Experten besteht, wird eingerichtet. Das Projektverwaltungsbüro, das aus dem Hauptforscher und Vollzeit-Projektmanagern besteht, wird den täglichen Betrieb übernehmen, einschließlich der Überwachung und Überwachung der Umsetzung von Aufgaben in teilnehmenden Institutionen. Das vom Hauptforscher organisierte Beratungsausschuss wird technische, wirtschaftliche und Management -Experten auf dem Gebiet der Kooperationstherapie der Speiseröhre Krebs umfassen. Dieses Komitee wird sich über Forschungsprotokolle und technische Fragen beraten, die Aussichten für vorgeschlagene Forschungsaktivitäten objektiv bewerten, Empfehlungen anbieten und durch akademische Entscheidungsfindung und hochwertige Überwachung wissenschaftlicher Genauigkeit und Machbarkeit sicherstellen. Es werden regelmäßige Projektkoordinierungsversammlungen abgehalten, um den Gesamtplan und die technischen Strategien zu bestimmen. Im Falle von wichtigen Fragen werden sich die führende Institution und der Hauptuntersucher mit dem Beratungsausschuss koordinieren, um zeitnahe Lösungen zu entwickeln und sicherzustellen, dass Korrekturmaßnahmen von relevanten Einheiten durchgeführt werden, wodurch der reibungslose Fortschritt des Projekts garantiert wird.

Qualitätssicherungsplan: Wir werden regelmäßige Datenprüfungen durchführen, die sowohl automatisierte Datenvalidierung als auch manuelle Überprüfungsprozesse umfassen. Mit der automatisierten Validierung werden spezielle Software zur Bewertung der Datenkonsistenz und Vollständigkeit verwendet, um sicherzustellen, dass alle Daten an vordefinierten Formaten und Bereichen eingegeben wurden. Darüber hinaus werden jährliche Vor-Ort-Audits von einer unabhängigen Einheit von Drittanbietern geplant, um die Einhaltung von Datenerfassungs- und Verarbeitungsverfahren zu überprüfen. Alle identifizierten Diskrepanzen oder Fehler werden dokumentiert und Korrekturaktionen werden umgehend implementiert.

Datenüberprüfungen: Alle Dateneingaben werden einem zweistufigen Überprüfungsprozess unterzogen. Ein automatisiertes System führt zunächst eine vorläufige Überprüfung durch, die auf vordefinierten Kriterien wie Datenbereich, Format und logischen Beziehungen basiert, um potenzielle Fehler oder Inkonsistenzen zu identifizieren. Anschließend führen die Mitglieder des Forschungsteams eine manuelle Überprüfung durch, die sich auf Daten konzentriert, die vom automatisierten System gekennzeichnet sind, und zufällig ausgewählte zusätzliche Dateneinträge, um die Genauigkeit und Zuverlässigkeit der Daten zu gewährleisten.

Quelldatenüberprüfung: Um die Genauigkeit von Quelldaten sicherzustellen, werden wir ein strenger Quelldatenüberprüfungsprozedur implementieren. Dies beinhaltet den Vergleich der Daten in der Registrierung mit den ursprünglichen Datenquellen wie medizinischen Unterlagen und Laborberichten. Wir werden ein elektronisches Datenerfassungssystem verwenden, um die Dateneingabefehler zu minimieren und regelmäßige Überprüfungen zur Datenkonsistenz durchzuführen. Darüber hinaus wird eine 100% ige Quelldatenüberprüfung für Schlüsselvariablen durchgeführt, um die Repräsentativität und Genauigkeit der Daten zu gewährleisten.

Datenwörterbuch: Patientenalter werden aus elektronischen Gesundheitsakten extrahiert und mithilfe der WHO -Standards codiert. Alle Laborergebnisse werden aus der zentralen Labordatenbank abgerufen und gemäß den MedDRA -Standards codiert. Das Data Dictionary enthält klare Richtlinien für jede Variable und stellt die Datenkonsistenz und Vergleichbarkeit sicher.

Standard -Betriebsverfahren (SOPS): Wir werden Standard -Betriebsverfahren (SOPs) für alle kritischen Operationen innerhalb der Studie festlegen, einschließlich der Rekrutierung von Patienten, Datenerfassung, Datenmanagement, Datenanalyse und unerwünschter Ereignisberichterstattung. In jedem SOP werden die zu erledigenden Schritte, die verantwortlichen Parteien und die Zeitpläne detailliert dargestellt, wodurch die Konsistenz und Reproduzierbarkeit in allen Operationen gewährleistet wird. Beispielsweise wird die Rekrutierung von Patienten SOP den Einstellungsprozess, die Screening -Kriterien und das Einverständnisverfahren für die Einverständniserklärung beschreiben. Die Datenerfassung SOP gibt das Format und den Zeitpunkt der Dateneingabe sowie Maßnahmen zur Datenqualitätskontrolle an.