Um estudo multicêntrico de YSQTG vs. agentes simulados com quimiorradioterapia neoadjuvante ou quimioimunoterapia para CE

Este estudo é um ensaio clínico randomizado, duplo-cego e controlado por placebo. O objetivo é verificar a eficácia e a segurança dos grânulos de Yishen Qutong, uma medicina tradicional chinesa (TCM) para reforçar o QI saudável para fortalecer o corpo e remover toxinas, em combinação com quimioradioterapia concorrente neoadjuvante ou que é quimioimunoterapia concorrente e neoadjuvante a seretimalterapia.

Os pacientes serão recrutados no Hospital do Câncer da Academia Chinesa de Ciências Médicas e outras unidades clínicas colaboradoras envolvidas neste projeto. O estudo incluirá duas coortes:

1. Pacientes submetidos a quimiorradioterapia neoadjuvante:

1. Um total de 268 pacientes com câncer de esôfago localmente avançado que deve se submeter a quimiorradioterapia concomitante neoadjuvante será recrutado. Eles serão designados aleatoriamente em uma proporção de 1: 1 para o grupo de tratamento e o grupo controle, com 134 pacientes em cada grupo.
2. O grupo de tratamento receberá quimiorradioterapia concorrente neoadjuvante (radioterapia + paclitaxel + cisplatina ligada à albumina) e receberá grânulos Yishen Qutong Yishen qutong simultaneamente com a quimoradioterapia, na dose de 10g por dose, três vezes por dia (maço).
3. O grupo controle receberá quimiorradioterapia concorrente neoadjuvante combinada com um placebo (1/10 a dose dos grânulos de Yishen Qutong), com o mesmo tempo, dosagem e duração da administração.
4. O ponto final da eficácia primária é a taxa de benefício clínico (CBR = CR + PR + SD) após o tratamento neoadjuvante.
5. Os pontos de extremidade secundários incluem a taxa de resposta patológica (MPR), a taxa de ressecção R0, a incidência de esofagite por radiação, os níveis de dor causados ​​pela esofagite por radiação e escores dos sintomas da síndrome do TCM.
6. O acompanhamento será realizado a cada três meses por um total de oito vezes (mais de dois anos), durante o qual será registrada a sobrevida livre de progressão (PFS) dos pacientes.

2. Pacientes submetidos à quimioterapia neoadjuvante combinados com imunoterapia:

1. Um total de 268 pacientes com carcinoma espinocelular esofágico localmente avançado que deve sofrer quimioimunoterapia neoadjuvante será recrutado. Eles serão designados aleatoriamente em uma proporção de 1: 1 para o grupo de tratamento e o grupo controle, com 134 pacientes em cada grupo.
2. O grupo de tratamento receberá quimioterapia neoadjuvante combinada com imunoterapia (PD1 imunoterapia + paclitaxel + cisplatina ligada à albumina) e receberá os grânulos Yishen Qutong Yishen Qutong simultaneamente, em uma dose de 10g por dose, três vezes ao dia (pente).
3. O grupo controle receberá quimioterapia neoadjuvante combinada com imunoterapia e um placebo (1/10 da dose dos grânulos de Yishen Qutong), com o mesmo tempo, dosagem e duração da administração.
4. Os desfechos de eficácia primária são a taxa de benefícios clínicos (CBR = CR + PR + SD) e os escores dos sintomas após o tratamento neoadjuvante.
5. Os pontos de extremidade secundários incluem a taxa de resposta patológica (MPR), a taxa de ressecção R0, os escores da síndrome do TCM, alterações na língua e pulso e pontuações de escala de classificação numérica (NRS).
6. O acompanhamento será realizado a cada três meses por um total de oito vezes (mais de dois anos), durante o qual será registrada a sobrevida livre de progressão (PFS) dos pacientes.

Os grânulos de Yishen Qutong foram aprovados como uma preparação interna da Administração Municipal de Medicamentos de Pequim (Preparação de Drogas de Pequim nº Z20200072000). The formula consists of the following ingredients: Rehmannia glutinosa (20 g), Drynaria fortunei (10 g), Oldenlandia diffusa (10 g), Scutellaria barbata (10 g), Pheretima aspergillum (10 g), Dioscorea opposita (15 g), Cornus officinalis (15 g), Moutan cortex (10 g), Alisma Plantago-Aquatica (10 g) e Poria Cocos (10 g). Nesta fórmula, Rehmannia Glutinosa serve como a principal erva, a essência de Yin e Rim, nutritiva e a medula enriquecedora. Cornus officinalis e Dioscorea Opposita atuam como ervas secundárias, com o ex -fígado nutritivo e rim e o último beneficiando o baço Yin. Oldenlandia diffusa e scutellaria barbata desintoxicam, removem a estase do sangue, aliviam a dor e inibem o câncer, enquanto a fetima aspergillum resolve estase sanguínea, desbloqueia meridianos e alivia a dor. Alisma Plantago-Aquatica drena a umidade e expurga a turbidez, o córtex Moutan limpa o fogo e promove a circulação sanguínea para remover a estase sanguínea e Poria Cocos drena a umidade do baço, todos servindo como ervas adjuvantes. Drynaria fortunei, atuando como uma erva orientadora, tonifica o rim, fortalece os ossos e direciona as outras ervas para a área afetada. Juntos, essas ervas trabalham sinergicamente para tonificar o rim, apoiar o QI saudável, resolver estase de sangue, dispersar nódulos, desintoxicar e aliviar a dor.

Os grânulos de Yishen Qutong (fórmula de Yishen Gu Kang) receberam uma prescrição de patente em 2017 (patente: ZL201310582907.9). Em 2020, a equipe de pesquisa concluiu estudos farmacêuticos pré-clínicos e obteve aprovação para a preparação interna (Preparação de medicamentos de Pequim nº Z20200072000). Em setembro de 2022, a tecnologia foi transferida com sucesso por um valor de 20 milhões de yuans, e as conquistas relacionadas receberam o segundo prêmio do Prêmio de Progresso de Ciência e Tecnologia de Pequim no mesmo ano. Um total de 13 projetos de pesquisa clínica e básica foram realizados em torno da fórmula de Yishen Gu Kang, que também foi incluída em três diretrizes, como as "Diretrizes para o diagnóstico tradicional de medicina tradicional e ocidental integrada e o tratamento da dor do câncer" pela Associação da China da Medicina Chinesa. O processo de preparação e os padrões de controle de qualidade dos grânulos de Yishen Qutong foram estabelecidos pelo Departamento de Farmácia do Hospital do Câncer, Academia Chinesa de Ciências Médicas.

Cálculo do tamanho da amostra

1. Grupo de quimiorradioterapia: a taxa de benefícios clínicos (CBR), definida como a proporção de pacientes que atingem a resposta completa (CR), a resposta parcial (PR) ou a doença estável (DP), foi selecionada como ponto final primário. Com base na revisão da literatura e nos resultados preliminares dos grânulos de Yishen Qutong, o CBR estimado para o grupo de tratamento foi de 0,88, enquanto o grupo quimiorradioterapia concorrente neoadjuvante (quimioterapia à base de platina com radioterapia) foi de 0,73. Com um α de dois lados de 0,05 (α de um lado = 0,025) e uma taxa de alocação de 1: 1 entre os grupos de tratamento e controle, o tamanho da amostra foi calculado usando o software PASS. Os resultados indicaram que 122 participantes foram necessários para cada grupo. Contabilizando uma taxa de abandono de 10% devido à perda de acompanhamento ou recusa, o tamanho final da amostra foi determinado como pelo menos 134 participantes por grupo, totalizando 268 participantes.
2. Grupo de quimioimunoterapia: os desfechos de eficácia primária incluíram a taxa de benefícios clínicos (CBR) após a terapia neoadjuvante e os escores de melhoria dos sintomas, com este último usado para o cálculo do tamanho da amostra. Com base na revisão da literatura e nos dados preliminares dos grânulos de Yishen Qutong, a taxa estimada de melhoria dos sintomas foi de 0,799 para o grupo de tratamento e 0,6 para o grupo controle. Foi definida uma margem não inferioridade de 0 (grupo controle menos o grupo de tratamento), com um α de 0,025 e um β de 0,1. Com uma taxa de alocação de 1: 1, o tamanho da amostra calculado foi de 107 participantes por grupo, totalizando 214 participantes. Considerando uma taxa de abandono de 20%, o tamanho final da amostra foi ajustado para 268 participantes, com 134 participantes em cada grupo.

Neste estudo, as seguintes variáveis ​​categóricas foram descritas usando frequências ou porcentagens, e as comparações entre os grupos foram realizadas usando o teste do qui-quadrado ou o teste exato de Fisher:

1. Taxa de benefícios clínicos (CBR): definido como a porcentagem de casos avaliáveis ​​que atingem a resposta completa (CR), resposta parcial (PR) ou doença estável (DP) após o tratamento.
2. Resposta patológica principal (MPR): definida como a proporção de pacientes com células tumorais viáveis ​​≤10% nas amostras de tecido ressecadas após a terapia neoadjuvante.
3. Taxa de ressecção R0: refere -se à porcentagem de casos em que o tumor foi completamente removido sem células cancerígenas residuais detectadas nas margens cirúrgicas.
4. Incidência de esofagite por radiação: definida como a proporção de pacientes inscritos diagnosticados com esofagite por radiação, confirmada por histórico médico, sintomas, raios X de bário esôfago e endoscopia.
5. Indicadores de segurança: incluindo testes rotineiros de sangue, urina e fezes, testes de função hepática e renal e resultados de eletrocardiograma, analisados ​​estatisticamente com base na presença ou ausência de anormalidades.

Para variáveis ​​contínuas neste estudo, o teste de Shapiro-Wilk foi usado para avaliar a normalidade. Se os dados seguiram uma distribuição normal, eles foram expressos como média ± desvio padrão, e as comparações entre dois grupos foram realizadas usando o teste t de amostras independentes, enquanto as comparações entre vários grupos foram realizadas usando ANOVA unidirecional. Se os dados não seguissem uma distribuição normal, eles foram expressos como mediana (faixa interquartil) e as comparações entre dois grupos foram realizadas usando o teste U de Mann-Whitney, enquanto as comparações entre vários grupos foram realizadas usando o teste de soma rank de Kruskal-Wallis. As variáveis ​​contínuas incluíram:

1. Pontuação da qualidade de vida (QLQ-C30): avaliado usando o questionário de qualidade de vida do EORTC Core 30 (QLQ-C30) para avaliar a qualidade de vida dos pacientes.
2. Pontuações dos sintomas após terapia neoadjuvante: compreendendo a soma dos escores e pontuações de melhoria dos sintomas relatados pelo paciente para melhorias na condição de língua e pulso.
3. Pontuações tradicionais da síndrome da medicina chinesa (TCM): incluindo a soma das pontuações para a síndrome da deficiência renal e a síndrome da toca-toxicidade do sangue.
4. Sobrevivência livre de progressão (PFS): definida como o tempo da randomização à progressão do tumor ou morte, com diferenças nos PFs entre os grupos em comparação com o teste de log-rank.

Todas as análises estatísticas foram realizadas usando o software R (versão 4.0.3). Testes em dois lados foram aplicados e um valor p <0,05 foi considerado estatisticamente significativo, com um nível de significância de α = 0,05.

Controle e garantia de qualidade

1. O Centro Nacional de Câncer/Hospital do Câncer da Academia Chinesa de Ciências Médicas serve como instituição líder e implementadora, estabelecendo um sistema abrangente de gerenciamento organizacional para garantir a conclusão bem -sucedida do projeto. O Escritório de Controle da Qualidade está localizado no Departamento de Prevenção e Controle do Câncer no Centro Nacional de Câncer, supervisionado pelo diretor Yawei Zhang, membro do projeto e ex -professor associado titulado da Escola de Saúde Pública de Yale, que também foi selecionado sob o "Plano de Mils talentos" do Ministério da Ciência e Tecnologia. O diretor Zhang é responsável pelo controle e supervisão gerais da qualidade. O projeto designou um gerente de projeto em tempo integral e um assistente para coordenar as atividades de pesquisa e garantir o progresso do projeto. Eles aderem estritamente aos requisitos do projeto, cumprem o gerenciamento da administração abrangente do projeto e da instituição líder, enviam relatórios regulares de progresso e relatam prontamente quaisquer problemas significativos encontrados durante a implementação.
2. Um escritório de gerenciamento de projetos e um comitê consultivo composto por especialistas serão estabelecidos. O Escritório de Gerenciamento de Projetos, composto pelo investigador principal e gerentes de projeto em período integral, lidará com operações diárias, incluindo monitoramento e supervisão da implementação de tarefas nas instituições participantes. O Comitê Consultivo, organizado pelo investigador principal, incluirá especialistas técnicos, econômicos e de gestão no campo da terapia colaborativa do câncer de esôfago. Esse comitê fornecerá consulta sobre protocolos de pesquisa e questões técnicas, avaliará objetivamente as perspectivas de atividades de pesquisa propostas, oferecerá recomendações e garantirá o rigor científico e a viabilidade por meio de tomada de decisão acadêmica e supervisão de qualidade. As reuniões regulares de coordenação do projeto serão realizadas para determinar o plano geral e as estratégias técnicas. No caso de grandes questões, a instituição líder e o investigador principal coordenarão com o comitê consultivo para desenvolver soluções oportunas e garantir que as ações corretivas sejam implementadas por unidades relevantes, garantindo assim a progressão suave do projeto.

Plano de garantia de qualidade: realizaremos auditorias de dados regulares que abrangem os processos automatizados de validação de dados e de revisão manual. A validação automatizada utilizará software especializado projetado para avaliar a consistência e a integridade dos dados, garantindo que todos os dados digitem a formatos e intervalos predefinidos. Além disso, as auditorias anuais no local serão agendadas por uma entidade independente de terceiros para verificar a conformidade dos procedimentos de coleta e processamento de dados. Quaisquer discrepâncias ou erros identificados serão documentados e as ações corretivas serão implementadas imediatamente.

Verificações de dados: Todas as entradas de dados passarão por um processo de verificação de duas camadas. Inicialmente, um sistema automatizado executará uma verificação preliminar com base em critérios predefinidos, como intervalo de dados, formato e relações lógicas para identificar possíveis erros ou inconsistências. Posteriormente, os membros da equipe de pesquisa conduzirão uma revisão manual com foco nos dados sinalizados pelo sistema automatizado e selecionou aleatoriamente entradas de dados adicionais para garantir a precisão e a confiabilidade dos dados.

Verificação de dados de origem: Para garantir a precisão dos dados de origem, implementaremos um rigoroso procedimento de verificação de dados de origem. Isso envolve a comparação dos dados no registro com as fontes de dados originais, como registros médicos e relatórios de laboratório. Empregaremos um sistema eletrônico de captura de dados para minimizar os erros de entrada de dados e realizar verificações regulares para consistência dos dados. Além disso, uma verificação de dados de fonte de 100% será realizada para variáveis ​​-chave para garantir a representatividade e a precisão dos dados.

Dicionário de dados: as idades dos pacientes serão extraídas dos registros eletrônicas de saúde e codificadas usando os padrões da OMS. Todos os resultados do laboratório serão recuperados do banco de dados do Laboratório Central e codificados de acordo com os padrões Meddra. O dicionário de dados fornecerá diretrizes claras para cada variável, garantindo consistência e comparabilidade dos dados.

Procedimentos operacionais padrão (SOPS): Estabeleceremos procedimentos operacionais padrão (SOPs) para todas as operações críticas do estudo, incluindo recrutamento de pacientes, coleta de dados, gerenciamento de dados, análise de dados e relatórios de eventos adversos. Cada POP detalhará as etapas a serem tomadas, as partes responsáveis ​​e os cronogramas, garantindo consistência e reprodutibilidade em todas as operações. Por exemplo, o SOP de recrutamento de pacientes delineará o processo de recrutamento, os critérios de triagem e o procedimento de consentimento informado. O SOP coleta de dados especificará o formato e o tempo da entrada de dados, bem como medidas para controle da qualidade dos dados.