Een multicenter -studie van YSQTG versus gesimuleerde middelen met neoadjuvante chemoradiotherapie of chemo -immunotherapie voor EC

Deze studie is een gerandomiseerde, dubbelblinde, placebo-gecontroleerde klinische studie. Het doel is om de werkzaamheid en veiligheid van Yishen Qutong -korrels te verifiëren, een traditionele Chinese geneeskunde (TCM) voor het versterken van gezonde QI om het lichaam te versterken en toxines te verwijderen, in combinatie met neoadjuvante chemoradiotherapie of neoadjuvante chemo -immunotherapie voor lokaal geavanceerde sofagale kanker die verwachten is.

Patiënten worden aangeworven uit het kankerziekenhuis van de Chinese Academie voor Medische Wetenschappen en andere samenwerkende klinische eenheden die bij dit project betrokken zijn. De studie zal twee cohorten omvatten:

1. Patiënten die neoadjuvante gelijktijdige chemoradiotherapie ondergaan:

1. Een totaal van 268 patiënten met lokaal gevorderde slokdarmkanker waarvan wordt verwacht dat ze neoadjuvante gelijktijdige chemoradiotherapie ondergaan, zullen worden aangeworven. Ze worden willekeurig toegewezen in een 1: 1 -verhouding tot de behandelingsgroep en de controlegroep, met 134 patiënten in elke groep.
2. De behandelingsgroep ontvangt neoadjuvante gelijktijdige chemoradiotherapie (radiotherapie + albumine-gebonden paclitaxel + cisplatine) en zal tegelijkertijd Yishen Qutong-korrels worden toegediend met de chemoradiotherapie, bij een dosis van 10 g per dosis, driemaal dagelijks (TID).
3. De controlegroep ontvangt neoadjuvante gelijktijdige chemoradiotherapie in combinatie met een placebo (1/10 de dosis Yishen Qutong -korrels), met dezelfde timing, dosering en duur van toediening.
4. Het primaire eindpunt van de werkzaamheid is het klinische uitkeringspercentage (CBR = CR + PR + SD) na neoadjuvante behandeling.
5. Secundaire eindpunten omvatten de pathologische responspercentage (MPR), R0 -resectiesnelheid, incidentie van stralingssofagitis, pijnniveaus veroorzaakt door slokdarm van stralingssofagitis en Symptom -scores van het TCM -syndroom.
6. De follow-up zal elke drie maanden worden uitgevoerd voor een totaal van acht keer (meer dan twee jaar), waarbij de progressievrije overleving (PFS) van patiënten zal worden geregistreerd.

2. Patiënten die neoadjuvante chemotherapie ondergaan gecombineerd met immunotherapie:

1. Een totaal van 268 patiënten met lokaal gevorderde slokdarm plaveiselcelcarcinoom waarvan wordt verwacht dat ze neoadjuvante chemo -immunotherapie ondergaan zullen worden aangeworven. Ze worden willekeurig toegewezen in een 1: 1 -verhouding tot de behandelingsgroep en de controlegroep, met 134 patiënten in elke groep.
2. De behandelingsgroep ontvangt neoadjuvante chemotherapie in combinatie met immunotherapie (PD1 immunotherapie + albumine-gebonden paclitaxel + cisplatine) en zal tegelijkertijd Yishen Qutong-korrels worden toegediend, met een dosis van 10 g per dosis, drie keer per dag, drie keer per dag (TID).
3. De controlegroep ontvangt neoadjuvante chemotherapie in combinatie met immunotherapie en een placebo (1/10 de dosis Yishen Qutong -korrels), met dezelfde timing, dosering en toedieningsduur.
4. De primaire eindpunten van de werkzaamheid zijn het klinische uitkeringspercentage (CBR = CR + PR + SD) en symptoomscores na neoadjuvante behandeling.
5. Secundaire eindpunten omvatten de pathologische respons (MPR), R0 -resectiesnelheid, TCM -syndroomscores, veranderingen in tong en puls en numerieke beoordelingsschaal (NRS) scores.
6. De follow-up zal elke drie maanden worden uitgevoerd voor een totaal van acht keer (meer dan twee jaar), waarbij de progressievrije overleving (PFS) van patiënten zal worden geregistreerd.

Yishen Qutong-korrels zijn goedgekeurd als een interne voorbereiding door de Beijing Municipal Drug Administration (Beijing Drug Preparation No. Z20200072000). De formule bestaat uit de volgende ingrediënten: Rehmannia Glutinosa (20 g), Drynaria Fortunei (10 g), Oldenlandia Diffusa (10 g), Scutellaria Barbata (10 g), Pheretima Aspergillum (10 g), Dioscorea (15 G), Cornus Cortex (10 G), Moutan Cortex (10 G), Moutan Cortex (10 G), Moutan Cortex (10 G), Moutan Cortex (10 G). Plantago-Aquatica (10 g) en Poria Cocos (10 g). In deze formule dient Rehmannia glutinosa als de belangrijkste kruid, voedende yin en nier essentie en verrijkend merg. Cornus officinalis en Dioscorea Tegentita fungeren als secundaire kruiden, met de voormalige voedende lever en nier en de laatste ten voordele van milt yin. Oldenlandia diffusa en scutellaria barbata ontgiften, verwijder bloedstasis, verlichten pijn en remmen kanker, terwijl pheretima aspergillum bloedstasis, deblokken meridianen oplost en pijn verlicht. Alisma Plantago-Aquatica draineert vochtigheid en zuivert troebelheid, Moutan Cortex wist vuur en bevordert de bloedcirculatie om bloedstasis te verwijderen, en Poria Cocos drains vocht uit de milt, allemaal dienend als adjuvante kruiden. Drynaria Fortunei, fungeert als een leidend kruid, tonifieert nier, versterkt botten en stuurt de andere kruiden naar het getroffen gebied. Samen werken deze kruiden synergetisch om de nier te tonificeren, gezonde Qi te ondersteunen, bloedstasis op te lossen, knobbeltjes te verspreiden, ontgiften en pijn verlichten.

De Yishen Qutong -korrels (Yishen Gu Kang -formule) kregen in 2017 een patentrecept verleend (Patent nr.: ZL201310582907.9). In 2020 voltooide het onderzoeksteam preklinische farmaceutische studies en verkreeg goedkeuring voor de interne voorbereiding (Beijing Drug Preparation No. Z20200072000). In september 2022 werd de technologie met succes overgedragen voor een waarde van 20 miljoen yuan, en de bijbehorende prestaties kregen in hetzelfde jaar de tweede prijs van de Beijing Science and Technology Progress Award. In totaal zijn 13 klinische en basisonderzoeksprojecten uitgevoerd rond de Yishen Gu Kang -formule, die ook is opgenomen in drie richtlijnen, zoals de "richtlijnen voor geïntegreerde traditionele Chinese en westerse geneeskunde diagnose en behandeling van kankerpijn" door de China Association of Chinese Medicine. Het voorbereidingsproces en de kwaliteitscontrolestandaarden van Yishen Qutong -korrels werden vastgesteld door het Department of Pharmacy van het Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences.

Berekening van de steekproefgrootte

1. Chemoradiotherapiegroep: de klinische baten (CBR), gedefinieerd als het aandeel patiënten dat volledige respons (CR), gedeeltelijke respons (PR) of stabiele ziekte (SD) behaalde, werd gekozen als het primaire eindpunt. Gebaseerd op literatuuronderzoek en voorlopige resultaten van Yishen Qutong-korrels, was de geschatte CBR voor de behandelingsgroep 0,88, terwijl die voor de neoadjuvante gelijktijdige chemoradiotherapiegroep (Paclitaxel + platina-gebaseerde chemotherapie met radiotherapie) 0,73 was. Met een tweezijdig α van 0,05 (eenzijdige α = 0,025) en een toewijzingsverhouding van 1: 1 tussen de behandelings- en controlegroepen, werd de steekproefgrootte berekend met behulp van PASS-software. De resultaten gaven aan dat 122 deelnemers nodig waren voor elke groep. Accounting voor een uitval van 10% als gevolg van verlies bij follow-up of weigering, werd vastgesteld dat de uiteindelijke steekproefomvang ten minste 134 deelnemers per groep was, in totaal 268 deelnemers.
2. Chemo -immunotherapiegroep: de primaire eindpunten van de werkzaamheid omvatten de klinische baten (CBR) na neoadjuvante therapie en scores voor symptoomverbetering, waarbij de laatste wordt gebruikt voor de berekening van de steekproef. Op basis van literatuuronderzoek en voorlopige gegevens van Yishen Qutong -korrels, was de geschatte symptoomverbeteringspercentage 0,799 voor de behandelingsgroep en 0,6 voor de controlegroep. Een niet-inferioriteitsmarge van 0 (controlegroep minus behandelingsgroep) werd ingesteld, met een eenzijdige α van 0,025 en een β van 0,1. Met een toewijzingsverhouding van 1: 1 was de berekende steekproefgrootte 107 deelnemers per groep, in totaal 214 deelnemers. Gezien een uitval van 20%, werd de uiteindelijke steekproefgrootte aangepast aan 268 deelnemers, met 134 deelnemers aan elke groep.

In deze studie werden de volgende categorische variabelen beschreven met behulp van frequenties of percentages, en vergelijkingen tussen groepen werden uitgevoerd met behulp van de chikwadraat-test of de exacte test van Fisher:

1. Klinisch baten (CBR): gedefinieerd als het percentage evalueerbare gevallen van volledige respons (CR), gedeeltelijke respons (PR) of stabiele ziekte (SD) na behandeling.
2. Belangrijke pathologische respons (MPR): gedefinieerd als het aandeel patiënten met ≤10% levensvatbare tumorcellen in de geresecteerde weefselspecimens na neoadjuvante therapie.
3. R0 -resectiesnelheid: verwijst naar het percentage gevallen waarin de tumor volledig werd verwijderd zonder resterende kankercellen gedetecteerd bij de chirurgische marges.
4. Incidentie van stralingsslokdarmsofagitis: gedefinieerd als het aandeel ingeschreven patiënten met de diagnose van stralingssofagitis, bevestigd door medische geschiedenis, symptomen, röntgenfoto's van slokdarmbarium en endoscopie.
5. Veiligheidsindicatoren: inclusief routinematige bloed-, urine- en ontlastingstests, lever- en nierfunctietests en elektrocardiogramresultaten, statistisch geanalyseerd op basis van de aanwezigheid of afwezigheid van afwijkingen.

Voor continue variabelen in deze studie werd de Shapiro-Wilk-test gebruikt om de normaliteit te beoordelen. Als de gegevens op een normale verdeling volgden, werden ze uitgedrukt als gemiddelde ± standaardafwijking en werden vergelijkingen tussen twee groepen uitgevoerd met behulp van de onafhankelijke monsters t-test, terwijl vergelijkingen tussen meerdere groepen werden uitgevoerd met behulp van eenrichtings-ANOVA. Als de gegevens geen normale verdeling volgden, werden ze uitgedrukt als mediaan (interquartielbereik) en werden vergelijkingen tussen twee groepen uitgevoerd met behulp van de Mann-Whitney U-test, terwijl vergelijkingen tussen meerdere groepen werden uitgevoerd met behulp van de Kruskal-Wallis rangtest. De continue variabelen waren opgenomen:

1. Kwaliteit van leven (QLQ-C30) score: beoordeeld met behulp van de EORTC Quality of Life Questionnaire Core 30 (QLQ-C30) om de kwaliteit van leven van patiënten te evalueren.
2. Symptoomscores na neoadjuvante therapie: bestaande uit de som van patiëntgerapporteerde scores voor symptoomverbetering en scores voor verbeteringen van tong- en pulsaandoeningen.
3. Traditionele Chinese geneeskunde (TCM) syndroomscores: inclusief de som van scores voor nierdeficiëntiesyndroom en bloedstasis-toxiciteitssyndroom.
4. Progression-Free Survival (PFS): gedefinieerd als de tijd van randomisatie tot tumorprogressie of overlijden, met verschillen in PFS tussen groepen vergeleken met behulp van de log-rank-test.

Alle statistische analyses werden uitgevoerd met behulp van R -software (versie 4.0.3). Tweezijdige tests werden toegepast en een p-waarde <0,05 werd als statistisch significant beschouwd, met een significantieniveau van α = 0,05.

Kwaliteitscontrole en zekerheid

1. Het National Cancer Center/Cancer Hospital van de Chinese Academie voor Medische Wetenschappen dient als de leidende en implementerende instelling, die een uitgebreid organisatorisch managementsysteem opricht om de succesvolle voltooiing van het project te waarborgen. Het Quality Control Office bevindt zich binnen het Department of Cancer Prevention and Control bij het National Cancer Center, onder toezicht van directeur Yawei Zhang, een projectlid en voormalig vaste universitair hoofddocent aan de Yale School of Public Health, die ook werd geselecteerd onder het "Thousand Talents Plan" van het ministerie van Wetenschap en Technologie. Directeur Zhang is verantwoordelijk voor de algehele kwaliteitscontrole en toezicht. Het project heeft een fulltime projectmanager en een assistent aangeduid om onderzoeksactiviteiten te coördineren en de voortgang van het project te waarborgen. Ze houden zich strikt aan de projectvereisten, voldoen aan het beheer van de overkoepelende projectadministratie en de toonaangevende instelling, dienen reguliere voortgangsrapporten in en melden onmiddellijk belangrijke kwesties die tijdens de implementatie worden aangetroffen.
2. Een projectmanagementbureau en een adviescomité bestaande uit experts zullen worden opgericht. Het Project Management Office, bestaande uit de hoofdonderzoeker en fulltime projectmanagers, zal dagelijkse activiteiten afhandelen, inclusief het monitoren en toezicht houden op de implementatie van taken tussen deelnemende instellingen. Het adviescomité, georganiseerd door de hoofdonderzoeker, zal technische, economische en managementdeskundigen op het gebied van slokdarmkanker samenwerken. Deze commissie zal overleg geven over onderzoeksprotocollen en technische kwesties, objectief de vooruitzichten evalueren van voorgestelde onderzoeksactiviteiten, aanbevelingen aanbieden en zorgen voor wetenschappelijke strengheid en haalbaarheid door academische besluitvorming en kwaliteitsoverzicht. Regelmatige projectcoördinatievergaderingen worden gehouden om het algemene plan en de technische strategieën te bepalen. In het geval van grote kwesties zullen de toonaangevende instelling en de hoofdonderzoeker zich coördineren met het adviescomité om tijdige oplossingen te ontwikkelen en ervoor te zorgen dat corrigerende maatregelen worden geïmplementeerd door relevante eenheden, waardoor de soepele progressie van het project wordt garandeerd.

Quality Assurance Plan: we zullen regelmatige gegevensaudits uitvoeren die zowel geautomatiseerde gegevensvalidatie als handmatige beoordelingsprocessen omvatten. De geautomatiseerde validatie maakt gebruik van gespecialiseerde software die is ontworpen om gegevensconsistentie en volledigheid te beoordelen, waardoor alle ingevoerde gegevens zich hechten aan vooraf gedefinieerde formaten en bereiken. Bovendien zullen jaarlijkse on-site audits worden gepland door een onafhankelijke externe entiteit om de naleving van gegevensverzamelings- en verwerkingsprocedures te verifiëren. Alle geïdentificeerde discrepanties of fouten worden gedocumenteerd en corrigerende maatregelen worden onmiddellijk geïmplementeerd.

Gegevenscontroles: alle gegevensinvoer ondergaat een tweeledig verificatieproces. Aanvankelijk zal een geautomatiseerd systeem een ​​voorlopige controle uitvoeren op basis van vooraf gedefinieerde criteria zoals gegevensbereik, indeling en logische relaties om potentiële fouten of inconsistenties te identificeren. Vervolgens zullen onderzoeksteamleden een handmatige beoordeling uitvoeren die gericht zijn op gegevens gemarkeerd door het geautomatiseerde systeem en willekeurig aanvullende gegevensitems geselecteerd om de nauwkeurigheid en betrouwbaarheid van de gegevens te waarborgen.

Brongegevensverificatie: om de nauwkeurigheid van brongegevens te waarborgen, implementeren we een rigoureuze brongegevensverificatieprocedure. Dit omvat het vergelijken van de gegevens in het register met de oorspronkelijke gegevensbronnen, zoals medische dossiers en laboratoriumrapporten. We zullen een elektronisch gegevensverzamelingssysteem gebruiken om fouten van gegevensinvoer te minimaliseren en regelmatig controles uit te voeren op gegevensconsistentie. Bovendien zal een 100% brongegevensverificatie worden uitgevoerd voor belangrijke variabelen om de representativiteit en nauwkeurigheid van de gegevens te garanderen.

Data Dictionary: Patiëntleeftijd wordt geëxtraheerd uit elektronische gezondheidsdossiers en gecodeerd met behulp van WHO -normen. Alle laboratoriumresultaten zullen worden opgehaald uit de centrale laboratoriumdatabase en worden gecodeerd volgens de Meddra -normen. Het gegevenswoordenboek biedt duidelijke richtlijnen voor elke variabele en zorgt voor gegevensconsistentie en vergelijkbaarheid.

Standaard operationele procedures (SOP's): we zullen standaard operationele procedures (SOP's) opzetten voor alle kritische bewerkingen binnen de studie, inclusief de werving van patiënten, gegevensverzameling, gegevensbeheer, gegevensanalyse en bijwerkingen. Elke SOP beschrijft de te nemen stappen, de verantwoordelijke partijen en de tijdlijnen, waardoor consistentie en reproduceerbaarheid in alle bewerkingen wordt gewaarborgd. De SOP voor de werving van de patiënt zal bijvoorbeeld het wervingsproces, screeningcriteria en de geïnformeerde toestemmingsprocedure schetsen. De SOP voor gegevensverzameling geeft het formaat en de timing van gegevensinvoer op, evenals maatregelen voor gegevenskwaliteitscontrole.