Et multicenterforsøg med YSQTG vs. simulerede midler med neoadjuvant kemoradioterapi eller kemoimmunoterapi til EC

Denne undersøgelse er et randomiseret, dobbeltblindt, placebokontrolleret klinisk forsøg. Målet er at verificere effektiviteten og sikkerheden af ​​Yishen Qutong -granuler, en traditionel kinesisk medicin (TCM) til forstærkning af sund QI til at styrke kroppen og fjerne toksiner, i kombination med neoadjuvant samtidig kemoradioterapi eller neoadjuvant samtidigt kemoimmunoterapi til lokalt avanceret esophageal kræft, som forventes at være resektabel.

Patienter vil blive rekrutteret fra kræfthospitalet på det kinesiske akademi for medicinske videnskaber og andre samarbejdende kliniske enheder, der er involveret i dette projekt. Undersøgelsen vil omfatte to kohorter:

1. patienter, der gennemgår neoadjuvans samtidig kemoradioterapi:

1. I alt 268 patienter med lokalt avanceret esophageal kræft, som forventes at gennemgå neoadjuvans samtidig kemoradioterapi, rekrutteres. De tildeles tilfældigt i et forhold på 1: 1 til behandlingsgruppen og kontrolgruppen med 134 patienter i hver gruppe.
2. Behandlingsgruppen vil modtage neoadjuvant samtidig kemoradioterapi (strålebehandling + albuminbundet paclitaxel + cisplatin) og vil blive administreret Yishen Qutong-granuler samtidigt med kemoradioterapi, ved en dosis på 10 g pr. Dosis, tre gange dagligt (TID).
3. Kontrolgruppen vil modtage neoadjuvant samtidig kemoradioterapi kombineret med en placebo (1/10 dosis af Yishen Qutong -granuler) med samme timing, dosering og indgivelsesvarighed.
4. Det primære effektendepunkt er den kliniske fordelrate (CBR = CR + PR + SD) efter neoadjuvant behandling.
5. Sekundære endepunkter inkluderer den patologiske responsrate (MPR), R0 -resektionshastighed, forekomst af stråling af esophagitis, smerteniveauer forårsaget af stråling af esophagitis og TCM -syndromesymptomresultater.
6. Opfølgning gennemføres hver tredje måned i alt otte gange (over to år), hvor den progressionsfri overlevelse (PFS) af patienter vil blive registreret.

2. patienter, der gennemgår neoadjuvant kemoterapi kombineret med immunterapi:

1. I alt 268 patienter med lokalt avanceret esophageal pladecellecarcinom, der forventes at gennemgå neoadjuvant kemoimmunoterapi, rekrutteres. De tildeles tilfældigt i et forhold på 1: 1 til behandlingsgruppen og kontrolgruppen med 134 patienter i hver gruppe.
2. Behandlingsgruppen vil modtage neoadjuvant kemoterapi kombineret med immunterapi (PD1-immunterapi + albuminbundet paclitaxel + cisplatin) og vil blive administreret Yishhen Qutong-granuler samtidigt i en dosis på 10 g pr. Dosis, tre gange dagligt (TID).
3. Kontrolgruppen vil modtage neoadjuvant kemoterapi kombineret med immunterapi og en placebo (1/10 dosis af Yishen Qutong -granuler) med samme timing, dosering og indgivelsesvarighed.
4. De primære effektivitetsendepunkter er den kliniske fordelrate (CBR = CR + PR + SD) og symptomresultater efter neoadjuvant behandling.
5. Sekundære endepunkter inkluderer den patologiske responsrate (MPR), R0 -resektionshastighed, TCM -syndrom -score, ændringer i tunge og puls og numerisk vurderingsskala (NRS) score.
6. Opfølgning gennemføres hver tredje måned i alt otte gange (over to år), hvor den progressionsfri overlevelse (PFS) af patienter vil blive registreret.

Yishen Qutong-granuler er godkendt som en intern forberedelse af Beijing Municipal Drug Administration (Beijing Drug Preparation No. Z20200072000). Formlen består af følgende ingredienser: Rehmannia glutinosa (20 g), Drynaria Fortunei (10 g), Oldenlandia diffusa (10 g), scutellaria barbata (10 g), pheretima aspergillum (10 g), dioscorea modstilling Plantago-Aquatica (10 g) og Poria Cocos (10 g). I denne formel fungerer Rehmannia glutinosa som den vigtigste urt, nærende yin- og nyre -essens og berigende marv. Cornus officinalis og Dioscorea Opposita fungerer som sekundære urter, hvor den tidligere nærende lever og nyre og sidstnævnte gavnede milten Yin. Oldenlandia diffusa og scutellaria barbata afgiftning, fjern blodstase, lindrer smerter og hæmmer kræft, mens pheretima aspergillum løser blodstase, fjerner blokering af meridianer og lindrer smerter. Alisma Plantago-Aquatica dræner fugtighed og renser turbiditet, moutan cortex rydder ild og fremmer blodcirkulation for at fjerne blodstase, og poria cocos dræner fugtighed fra milten, som alle tjener som adjuvans urter. Drynaria Fortunei, der fungerer som en vejledende urt, tonificerer nyre, styrker knogler og leder de andre urter til det berørte område. Sammen fungerer disse urter synergistisk for at tonificere nyrerne, understøtte sund qi, løse blodstase, sprede knuder, afgifte og lindre smerter.

Yishen Qutong -granuler (Yishen Gu Kang Formula) fik en patentrecept i 2017 (patentnummer: ZL201310582907.9). I 2020 afsluttede forskerteamet prækliniske farmaceutiske undersøgelser og opnåede godkendelse af det interne forberedelse (Beijing Drug Preparation No. Z20200072000). I september 2022 blev teknologien med succes overført til en værdi af 20 millioner yuan, og de relaterede resultater blev tildelt den anden pris for Beijing Science and Technology Progress Award samme år. I alt 13 kliniske og grundlæggende forskningsprojekter er blevet gennemført omkring Yishen Gu Kang -formlen, som også er inkluderet i tre retningslinjer, såsom "retningslinjer for integreret traditionel kinesisk og vestlig medicindiagnose og behandling af kræftsmerter" af China Association of Chinese Medicine. Forberedelsesprocessen og kvalitetskontrolstandarder for Yishen Qutong -granuler blev oprettet af Institut for Apotek ved Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences.

Beregning af prøvestørrelse

1. Chemoradioterapy Group: Den kliniske fordelrate (CBR), defineret som andelen af ​​patienter, der opnåede komplet respons (CR), delvis respons (PR) eller stabil sygdom (SD), blev valgt som det primære endepunkt. Baseret på litteraturgennemgang og foreløbige resultater af Yishen Qutong-granuler var den estimerede CBR for behandlingsgruppen 0,88, mens den for neoadjuvant samtidig kemoradioterapi (paclitaxel + platinbaseret kemoterapi med radioterapi) var 0,73. Med en tosidet a på 0,05 (ensidig a = 0,025) og et 1: 1-allokeringsforhold mellem behandlings- og kontrolgrupperne blev prøvestørrelsen beregnet ved hjælp af PASS-software. Resultaterne indikerede, at 122 deltagere var påkrævet for hver gruppe. Regnskabet for et frafald på 10% på grund af tab til opfølgning eller afslag, blev den endelige prøvestørrelse bestemt til at være mindst 134 deltagere pr. Gruppe, i alt 268 deltagere.
2. Chemoimmunoterapy Group: De primære effektivitetsendepunkter inkluderede den kliniske fordelingshastighed (CBR) efter neoadjuvant terapi og symptomforbedringsresultater, med sidstnævnte anvendt til beregning af prøvestørrelse. Baseret på litteraturanmeldelse og foreløbige data fra Yishen Qutong -granuler var den estimerede symptomforbedringsgrad 0,799 for behandlingsgruppen og 0,6 for kontrolgruppen. En ikke-minus-margin på 0 (kontrolgruppe minusbehandlingsgruppe) blev sat med en ensidig α på 0,025 og en β på 0,1. Med et 1: 1 -allokeringsforhold var den beregnede prøvestørrelse 107 deltagere pr. Gruppe, i alt 214 deltagere. I betragtning af en 20% frafaldsgrad blev den endelige prøvestørrelse justeret til 268 deltagere med 134 deltagere i hver gruppe.

I denne undersøgelse blev følgende kategoriske variabler beskrevet under anvendelse af frekvenser eller procenter, og sammenligninger mellem grupper blev udført under anvendelse af chi-square-testen eller Fishers nøjagtige test:

1. Clinical Benefit Rate (CBR): Defineret som procentdelen af ​​evaluerbare tilfælde, der opnår komplet respons (CR), delvis respons (PR) eller stabil sygdom (SD) efter behandling.
2. Større patologisk respons (MPR): defineret som andelen af ​​patienter med ≤10% levedygtige tumorceller i de resekterede vævsprøver efter neoadjuvant terapi.
3. R0 -resektionshastighed: Henviser til procentdelen af ​​tilfælde, hvor tumoren blev fjernet fuldstændigt uden resterende kræftceller, der blev påvist ved de kirurgiske marginer.
4. Forekomst af stråling af esophagitis: defineret som andelen af ​​tilmeldte patienter, der er diagnosticeret med stråling af esophagitis, bekræftet gennem medicinsk historie, symptomer, esophageal barium røntgenstråle og endoskopi.
5. Sikkerhedsindikatorer: inklusive rutinemæssige blod-, urin- og afføringstest, lever- og nyrefunktionstest og elektrokardiogramresultater, analyseret statistisk baseret på tilstedeværelsen eller fraværet af abnormiteter.

For kontinuerlige variabler i denne undersøgelse blev Shapiro-Wilk-testen anvendt til at vurdere normalitet. Hvis dataene fulgte en normal fordeling, blev de udtrykt som gennemsnit ± standardafvigelse, og sammenligninger mellem to grupper blev udført under anvendelse af de uafhængige prøver t-test, mens sammenligninger mellem flere grupper blev udført under anvendelse af envejs ANOVA. Hvis dataene ikke fulgte en normal fordeling, blev de udtrykt som median (interkvartil rækkevidde), og sammenligninger mellem to grupper blev udført under anvendelse af Mann-Whitney U-testen, mens sammenligninger mellem flere grupper blev udført under anvendelse af Kruskal-Wallis rang-sum-test. De kontinuerlige variabler inkluderede:

1. Livskvalitet (QLQ-C30) score: vurderet ved hjælp af EORTC-livskvalitetsspørgeskemaet 30 (QLQ-C30) for at evaluere patienternes livskvalitet.
2. Symptomresultater efter neoadjuvant terapi: omfattende summen af ​​patientrapporterede symptomforbedringsresultater og score for forbedringer af tunge og puls.
3. Traditionel kinesisk medicin (TCM) syndrom score: inklusive summen af ​​scoringer for nyremangelsyndrom og blodstasis-toksicitetssyndrom.
4. Progression-fri overlevelse (PFS): defineret som tiden fra randomisering til tumorprogression eller død med forskelle i PFS mellem grupper sammenlignet ved hjælp af log-rank-testen.

Alle statistiske analyser blev udført under anvendelse af R -software (version 4.0.3). Tosidede tests blev anvendt, og en p-værdi <0,05 blev betragtet som statistisk signifikant med et signifikansniveau på α = 0,05.

Kvalitetskontrol og forsikring

1. National Cancer Center/Cancer Hospital på det kinesiske akademi for medicinske videnskaber fungerer som den førende og implementerende institution og opretter et omfattende organisatorisk styringssystem for at sikre den vellykkede gennemførelse af projektet. Kvalitetskontrolkontoret er placeret inden for Department of Cancer Prevention and Control ved National Cancer Center, overvåget af direktør Yawei Zhang, et projektmedlem og tidligere ansat lektor ved Yale School of Public Health, der også blev valgt under Ministeriet for Videnskab og Teknologis "Tusind Talents Plan." Direktør Zhang er ansvarlig for den samlede kvalitetskontrol og tilsyn. Projektet har udpeget en fuldtids projektleder og en assistent til at koordinere forskningsaktiviteter og sikre projektets fremskridt. De overholder strengt projektkravene, overholder ledelsen af ​​den overordnede projektadministration og den førende institution, indsender regelmæssige fremskridtsrapporter og rapporterer omgående eventuelle væsentlige problemer, der er stødt på under gennemførelsen.
2. Et projektstyringskontor og et rådgivende udvalg sammensat af eksperter vil blive oprettet. Projektstyringskontoret, der består af den vigtigste efterforsker og fuldtids projektledere, vil håndtere daglige drift, herunder overvågning og overvågning af implementeringen af ​​opgaver på tværs af deltagende institutioner. Det rådgivende udvalg, der er arrangeret af den vigtigste efterforsker, vil omfatte tekniske, økonomiske og ledelseseksperter inden for samarbejdsterapi med spiserørskræft. Dette udvalg vil give konsultation om forskningsprotokoller og tekniske spørgsmål, objektivt evaluere udsigterne til foreslåede forskningsaktiviteter, tilbyde henstillinger og sikre videnskabelig strenghed og gennemførlighed gennem akademisk beslutningstagning og kvalitetstilsyn. Regelmæssige projektkoordinationsmøder afholdes for at bestemme de overordnede plan og tekniske strategier. I tilfælde af større spørgsmål vil den førende institution og den vigtigste efterforsker koordinere med det rådgivende udvalg for at udvikle rettidige løsninger og sikre, at korrigerende handlinger implementeres af relevante enheder, hvilket garanterer projektets glatte progression.

Kvalitetssikringsplan: Vi vil gennemføre regelmæssige datarevisioner, der omfatter både automatiseret datavalidering og manuelle gennemgangsprocesser. Den automatiserede validering vil anvende specialiseret software designet til at vurdere datakonsistens og fuldstændighed, hvilket sikrer, at alle indtastede data overholder foruddefinerede formater og intervaller. Endvidere vil årlige revisioner på stedet blive planlagt af en uafhængig tredjepartsenhed for at verificere overholdelsen af ​​dataindsamling og behandlingsprocedurer. Eventuelle uoverensstemmelser eller identificerede fejl vil blive dokumenteret, og korrigerende handlinger vil blive implementeret straks.

Datakontrol: Alle dataindgange gennemgår en to-lags verifikationsproces. Oprindeligt udfører et automatiseret system en foreløbig kontrol baseret på foruddefinerede kriterier såsom datainterval, format og logiske forhold for at identificere potentielle fejl eller uoverensstemmelser. Derefter vil forskerteammedlemmer gennemføre en manuel gennemgang, der fokuserer på data, der er markeret af det automatiserede system og tilfældigt valgte yderligere dataindgange for at sikre nøjagtigheden og pålideligheden af ​​dataene.

Kildedata -verifikation: For at sikre nøjagtigheden af ​​kildedata, implementerer vi en streng procedure for kildedata -databevisning. Dette involverer sammenligning af dataene i registreringsdatabasen med de originale datakilder, såsom medicinske poster og laboratorierapporter. Vi vil anvende et elektronisk datafangstsystem for at minimere fejlindgangsfejl og gennemføre regelmæssige kontroller for datakonsistens. Derudover udføres en 100% kildedata -verifikation for nøglevariabler for at garantere repræsentativiteten og nøjagtigheden af ​​dataene.

Dataordbog: Patientalder ekstraheres fra elektroniske sundhedsregistre og kodes ved hjælp af WHO -standarder. Alle laboratorieresultater vil blive hentet fra den centrale laboratoriedatabase og kodet i henhold til Meddra -standarder. Dataordbogen giver klare retningslinjer for hver variabel, hvilket sikrer datakonsistens og sammenlignelighed.

Standard driftsprocedurer (SOP): Vi vil etablere standard driftsprocedurer (SOP) for alle kritiske operationer inden for undersøgelsen, herunder patientrekruttering, dataindsamling, datastyring, dataanalyse og bivirkningsbegivenhedsrapportering. Hver SOP beskriver de skridt, der skal tages, de ansvarlige parter og tidslinjerne, hvilket sikrer konsistens og reproducerbarhed i alle operationer. F.eks. Vil patientens rekruttering SOP skitsere rekrutteringsprocessen, screeningskriterier og den informerede samtykkeprocedure. Dataindsamlingen SOP specificerer formatet og tidspunktet for dataindtastning samt foranstaltninger til datakvalitetskontrol.