En multicenter -studie av YSQTG kontra simulerade medel med neoadjuvant kemoradioterapi eller kemoimmunoterapi för EC

Denna studie är en randomiserad, dubbelblind, placebokontrollerad klinisk prövning. Målet är att verifiera effektiviteten och säkerheten för Yishen Qutong -granuler, en traditionell kinesisk medicin (TCM) för att förstärka friska QI för att stärka kroppen och ta bort toxiner, i kombination med neoadjuvant samtidig kemoradioterapi eller neoadjuvant samtidiga kemoimmunoterapi för lokal avancerad esophagal cancer som är förväntad att vara förväntad att vara förväntad att vara förväntad resekorm.

Patienter kommer att rekryteras från Cancer Hospital vid Chinese Academy of Medical Sciences och andra samarbetande kliniska enheter som är involverade i detta projekt. Studien kommer att inkludera två kohorter:

1. Patienter som genomgår neoadjuvant samtidig kemoradioterapi:

1. Totalt 268 patienter med lokalt avancerad matstrupscancer som förväntas genomgå neoadjuvant samtidig kemoradioterapi kommer att rekryteras. De kommer att tilldelas slumpmässigt i ett 1: 1 -förhållande till behandlingsgruppen och kontrollgruppen, med 134 patienter i varje grupp.
2. Behandlingsgruppen kommer att få neoadjuvant samtidig kemoradioterapi (strålbehandling + albuminbunden paklitaxel + cisplatin) och kommer att administreras Yishen Qutong-granuler samtidigt med kemoradioterapin, i en dos av 10 g per dos, tre gånger dagligen (Tid).
3. Kontrollgruppen kommer att få neoadjuvant samtidig kemoradioterapi i kombination med en placebo (1/10 dosen av Yishen Qutong -granuler), med samma tidpunkt, dosering och administreringstid.
4. Den primära effekten av effektiviteten är den kliniska fördelningshastigheten (CBR = CR + PR + SD) efter neoadjuvantbehandling.
5. Sekundära slutpunkter inkluderar den patologiska svarsfrekvensen (MPR), R0 -resektionshastighet, förekomst av strålningsesophagit, smärtnivåer orsakade av strålningsesofagit och TCM -syndromsymptomresultat.
6. Uppföljning kommer att genomföras var tredje månad under totalt åtta gånger (över två år), under vilken progressionsfri överlevnad (PFS) hos patienter kommer att registreras.

2. Patienter som genomgår neoadjuvant kemoterapi i kombination med immunterapi:

1. Totalt 268 patienter med lokalt avancerad esophageal skivepitelcancer som förväntas genomgå neoadjuvant kemoimmunoterapi kommer att rekryteras. De kommer att tilldelas slumpmässigt i ett 1: 1 -förhållande till behandlingsgruppen och kontrollgruppen, med 134 patienter i varje grupp.
2. Behandlingsgruppen kommer att få neoadjuvant kemoterapi i kombination med immunterapi (PD1 immunterapi + albuminbunden paklitaxel + cisplatin) och kommer att administreras Yishen Qutong-granuler samtidigt, vid en dos av 10 g per dos, tre gånger dagligen (tid).
3. Kontrollgruppen kommer att få neoadjuvant kemoterapi i kombination med immunterapi och en placebo (1/10 dosen av Yishen Qutong -granuler), med samma tidpunkt, dosering och administreringstid.
4. De primära effektpunkterna är den kliniska fördelningshastigheten (CBR = CR + PR + SD) och symptomresultat efter neoadjuvantbehandling.
5. Sekundära slutpunkter inkluderar den patologiska svarsfrekvensen (MPR), R0 -resektionsfrekvens, TCM -syndromresultat, förändringar i tunga och puls och numeriska betygsskala (NRS) poäng.
6. Uppföljning kommer att genomföras var tredje månad under totalt åtta gånger (över två år), under vilken progressionsfri överlevnad (PFS) hos patienter kommer att registreras.

Yishen Qutong-granuler har godkänts som en egen förberedelse av Peking Municipal Drug Administration (Peking Drug Preparation No. Z20200072000). The formula consists of the following ingredients: Rehmannia glutinosa (20 g), Drynaria fortunei (10 g), Oldenlandia diffusa (10 g), Scutellaria barbata (10 g), Pheretima aspergillum (10 g), Dioscorea opposita (15 g), Cornus officinalis (15 g), Moutan cortex (10 g), Alisma Plantago-Aquatica (10 g) och Poria Cocos (10 g). I denna formel fungerar Rehmannia glutinosa som den huvudsakliga örten, närande yin och njurens essens och berikande märg. Cornus officinalis och Dioscorea motsatta fungerar som sekundära örter, med den tidigare närande levern och njuren och den senare gynnar mjälten yin. Oldenlandia diffusa och Scutellaria barbata avgiftar, tar bort blodstasen, lindra smärta och hämma cancer, medan Pheretima aspergillum löser blodstasis, avblockerar meridianer och lindrar smärta. Alisma Plantago-Aquatica tappar fukt och rensar turbiditet, Moutan cortex rensar eld och främjar blodcirkulation för att ta bort blodstasen, och Poria Cocos tappar fukt från mjälten, alla fungerar som adjuvans örter. DRYNARIA FORTUNEI, som fungerar som en vägledande ört, tonifierar njurar, stärker ben och leder de andra örterna till det drabbade området. Tillsammans arbetar dessa örter synergistiskt för att tona njurarna, stödja friska qi, lösa blodstaser, sprida knölar, avgifta och lindra smärta.

Yishen Qutong -granuler (Yishen Gu Kang -formel) beviljades ett patentrecept 2017 (Patent nr: ZL201310582907.9). År 2020 avslutade forskarteamet prekliniska läkemedelsstudier och erhöll godkännande för den interna beredningen (Peking läkemedelsberedning nr Z20200072000). I september 2022 överfördes tekniken framgångsrikt för ett värde av 20 miljoner yuan, och de relaterade prestationerna tilldelades det andra priset för Peking Science and Technology Progress Award under samma år. Totalt 13 kliniska och grundläggande forskningsprojekt har genomförts kring Yishen Gu Kang -formeln, som också har inkluderats i tre riktlinjer, till exempel "riktlinjer för integrerad traditionell kinesisk och västerländsk medicindiagnos och behandling av cancersmärta" av China Association of Chinese Medicine. Beredningsprocessen och kvalitetskontrollstandarder för Yishen Qutong -granuler upprättades av avdelningen för apotek vid Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences.

Provstorleksberäkning

1. ChemoradioTherapy Group: Den kliniska fördelningshastigheten (CBR), definierad som andelen patienter som uppnådde fullständigt svar (CR), partiellt svar (PR) eller stabil sjukdom (SD), valdes som den primära slutpunkten. Baserat på litteraturöversikt och preliminära resultat från Yishen Qutong-granuler var den uppskattade CBR för behandlingsgruppen 0,88, medan den för den neoadjuvanta samtidiga kemoradioterapigruppen (paclitaxel + platinbaserad kemoterapi med strålbehandling) var 0,73. Med ett tvåsidigt a på 0,05 (ensidig a = 0,025) och ett 1: 1-tilldelningsförhållande mellan behandlings- och kontrollgrupperna, beräknades provstorleken med användning av passprogramvara. Resultaten indikerade att 122 deltagare var nödvändiga för varje grupp. Redovisningen för en 10% bortfallsfrekvens på grund av förlust för uppföljning eller vägran, fastställdes den slutliga provstorleken till minst 134 deltagare per grupp, totalt 268 deltagare.
2. Kemoimmunoterapi -grupp: De primära effektpunkterna för effektivitet inkluderade den kliniska förmånsfrekvensen (CBR) efter neoadjuvantterapi och förbättringsresultat för symtom, med den senare som används för beräkning av provstorlek. Baserat på litteraturöversikt och preliminära data från Yishen Qutong -granuler var den uppskattade symptomförbättringsgraden 0,799 för behandlingsgruppen och 0,6 för kontrollgruppen. En icke-underlägsenhetsmarginal på 0 (kontrollgruppen minus behandlingsgrupp) sattes, med en ensidig a på 0,025 och en ß på 0,1. Med ett 1: 1 -allokeringsförhållande var den beräknade provstorleken 107 deltagare per grupp, totalt 214 deltagare. Med tanke på en 20% bortfallshastighet justerades den slutliga provstorleken till 268 deltagare, med 134 deltagare i varje grupp.

I denna studie beskrivs följande kategoriska variabler med frekvenser eller procentsatser, och jämförelser mellan grupper utfördes med användning av chi-square-testet eller Fishers exakta test:

1. Klinisk förmånsfrekvens (CBR): definierad som procentandelen utvärderbara fall som uppnår fullständigt svar (CR), partiellt svar (PR) eller stabil sjukdom (SD) efter behandling.
2. Major patologiskt svar (MPR): definierad som andelen patienter med ≤10% livskraftiga tumörceller i de resekterade vävnadsproverna efter neoadjuvantterapi.
3. R0 -resektionshastighet: hänvisar till procentandelen fall där tumören avlägsnades helt utan att några återstående cancerceller upptäcktes vid de kirurgiska marginalerna.
4. Förekomst av strålning esophagit: definierad som andelen inskrivna patienter som diagnostiserats med strålning esofagit, bekräftat genom medicinsk historia, symtom, esophageal bariumröntgen och endoskopi.
5. Säkerhetsindikatorer: inklusive rutinmässigt blod, urin och avföringstester, lever- och njurfunktionstester och elektrokardiogramresultat, analyserade statistiskt baserat på närvaro eller frånvaro av avvikelser.

För kontinuerliga variabler i denna studie användes Shapiro-Wilk-testet för att bedöma normalitet. Om data följde en normalfördelning uttrycktes de som medelvärde ± standardavvikelse, och jämförelser mellan två grupper genomfördes med användning av de oberoende proverna T-testet, medan jämförelser mellan flera grupper utfördes med användning av envägs ANOVA. Om uppgifterna inte följde en normalfördelning uttrycktes de som median (interkvartilt intervall), och jämförelser mellan två grupper genomfördes med användning av Mann-Whitney U-testet, medan jämförelser mellan flera grupper utfördes med användning av Kruskal-Wallis rank-sumtest. De kontinuerliga variablerna inkluderade:

1. Livskvalitet (QLQ-C30) Poäng: Utvärderad med hjälp av EORTC-livskvalitetsfrågeformuläret Core 30 (QLQ-C30) för att utvärdera patienternas livskvalitet.
2. Symtomresultat efter neoadjuvantterapi: innefattar summan av patientrapporterade symptomförbättringsresultat och poäng för förbättringar av tungor och puls.
3. Traditionella kinesiska medicin (TCM) syndrompoäng: inklusive summan av poäng för njurbristsyndrom och blodstasis-toxicitetssyndrom.
4. Progressionsfri överlevnad (PFS): definierad som tiden från randomisering till tumörprogression eller död, med skillnader i PFS mellan grupper jämfört med hjälp av log-rank-testet.

Alla statistiska analyser utfördes med användning av R -programvara (version 4.0.3). Tvåsidiga tester applicerades och ett p-värde <0,05 ansågs statistiskt signifikant, med en signifikansnivå på α = 0,05.

Kvalitetskontroll och försäkring

1. National Cancer Center/Cancer Hospital vid Chinese Academy of Medical Sciences fungerar som den ledande och implementerande institutionen och etablerar ett omfattande organisationsledningssystem för att säkerställa ett framgångsrikt genomförande av projektet. Kvalitetskontrollkontoret ligger inom avdelningen för förebyggande och kontroll av cancer vid National Cancer Center, som övervakas av direktören Yawei Zhang, en projektmedlem och före detta hyresgivande professor vid Yale School of Public Health, som också valdes ut under ministeriet för vetenskap och teknik "tusen talanger plan." Direktör Zhang ansvarar för övergripande kvalitetskontroll och övervakning. Projektet har utsett en heltidsprojektledare och en assistent för att samordna forskningsaktiviteter och säkerställa projektets framsteg. De följer strikt projektkraven, uppfyller förvaltningen av den övergripande projektadministrationen och den ledande institutionen, lämnar regelbundna framstegsrapporter och rapporterar omgående alla betydande frågor som uppstått under genomförandet.
2. Ett projektledarkontor och en rådgivande kommitté som består av experter kommer att inrättas. Projektledningskontoret, som består av den huvudsakliga utredaren och heltidsprojektledarna, kommer att hantera dagliga verksamheter, inklusive övervakning och övervakning av genomförandet av uppgifter mellan deltagande institutioner. Den rådgivande kommittén, som organiseras av den huvudsakliga utredaren, kommer att inkludera tekniska, ekonomiska och ledande experter inom området för esophageal cancer samarbetsterapi. Denna kommitté kommer att ge samråd om forskningsprotokoll och tekniska frågor, objektivt utvärdera utsikterna för föreslagna forskningsaktiviteter, erbjuda rekommendationer och säkerställa vetenskaplig rigoritet och genomförbarhet genom akademiskt beslutsfattande och kvalitetsövervakning. Regelbundna projektkoordineringsmöten kommer att hållas för att bestämma de övergripande planerna och tekniska strategierna. I händelse av stora frågor kommer den ledande institutionen och den huvudsakliga utredaren att samordna med den rådgivande kommittén för att utveckla snabba lösningar och säkerställa att korrigerande åtgärder genomförs av relevanta enheter och garanterar därmed projektets smidiga utveckling.

Kvalitetssäkringsplan: Vi kommer att genomföra regelbundna datarevisioner som omfattar både automatiserad datavalidering och manuell granskningsprocesser. Den automatiska valideringen kommer att använda specialiserad programvara utformad för att bedöma datakonsistens och fullständighet, vilket säkerställer att alla matade data följer för fördefinierade format och intervall. Vidare kommer årliga revisioner på plats planerad av en oberoende tredjepartsenhet för att verifiera överensstämmelse med datainsamlings- och behandlingsförfaranden. Eventuella avvikelser eller fel som identifierats kommer att dokumenteras och korrigerande åtgärder kommer att genomföras omedelbart.

Datakontroller: Alla datainmatningar kommer att genomgå en två-nivå verifieringsprocess. Ursprungligen kommer ett automatiserat system att utföra en preliminär kontroll baserad på fördefinierade kriterier som dataintervall, format och logiska relationer för att identifiera potentiella fel eller inkonsekvenser. Därefter kommer forskargruppsmedlemmarna att genomföra en manuell granskning med fokus på data som flaggats av det automatiserade systemet och slumpmässigt valda ytterligare dataposter för att säkerställa dataens noggrannhet och tillförlitlighet.

Källdataverifiering: För att säkerställa noggrannheten för källdata kommer vi att implementera en rigorös källdataverifieringsprocedur. Detta handlar om att jämföra uppgifterna i registret med de ursprungliga datakällorna, till exempel medicinska journaler och laboratorierapporter. Vi kommer att använda ett elektroniskt datainsamlingssystem för att minimera datainmatningsfel och utföra regelbundna kontroller för datakonsistens. Dessutom kommer en 100% källdataverifiering att utföras för nyckelvariabler för att garantera datas representativitet och noggrannhet.

Dataordbok: Patientålder kommer att extraheras från elektroniska hälsoregister och kodas med WHO -standarder. Alla laboratorieresultat kommer att hämtas från den centrala laboratoriedatabasen och kodas enligt MEDDRA -standarder. Dataordboken kommer att ge tydliga riktlinjer för varje variabel, vilket säkerställer datakonsistens och jämförbarhet.

Standardförfaranden (SOP): Vi kommer att upprätta standardförfaranden (SOP) för alla kritiska operationer inom studien, inklusive patientrekrytering, datainsamling, datahantering, dataanalys och rapportering av biverkningar. Varje SOP kommer att beskriva de steg som ska vidtas, de ansvariga parterna och tidslinjerna, vilket säkerställer konsistens och reproducerbarhet i alla operationer. Till exempel kommer patientrekryteringen SOP att beskriva rekryteringsprocessen, screeningkriterier och det informerade samtyckesförfarandet. Datainsamlingen SOP kommer att specificera formatet och tidpunkten för datainmatning samt mått för datakvalitetskontroll.