Многоцентровое исследование YSQTG и моделируемых агентов с неоадъювантной химиолучевой терапией или химиоиммунотерапией для EC

Это исследование представляет собой рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое клиническое исследование. Цель состоит в том, чтобы проверить эффективность и безопасность гранул Ишена Кутонга, традиционной китайской медицины (TCM) для усиления здорового ци для укрепления организма и удаления токсинов, в сочетании с неоадъювантной одновременной химиолурадиотерапией или неоадъювантной параллельной химиаммунотерапии для локально развитого эзофагеального рака, который ожидается, что будет воспринято.

Пациенты будут набраны из раковой больницы Китайской академии медицинских наук и других сотрудников клинических подразделений, участвующих в этом проекте. Исследование будет включать две когорты:

1. Пациенты, перенесшие неоадъювантную одновременную химиолучевую терапию:

1. В общей сложности 268 пациентов с раком пищевода на местном уровне, которые, как ожидается, будут подвергнуты неоадъювантной одновременной химиолучевой терапии. Они будут случайным образом распределены в соотношении 1: 1 к группе лечения и контрольной группе, с по 134 пациентам в каждой группе.
2. Группа лечения получит неоадъювантную одновременную химиолучевую терапию (лучевую терапию + связанный альбумин паклитаксел + цисплатин) и будет вводить гранулы иишена Кутонга одновременно с химиолучевой терапией, в дозе 10 г на дозу, три раза в день (подтяжка).
3. Контрольная группа получит неоадъювантную одновременную химиолучевую терапию в сочетании с плацебо (1/10 дозы гранул Ишена Кутонга) с тем же временем, дозировкой и продолжительностью введения.
4. Первичной конечной точкой эффективности является уровень клинической выгоды (CBR = CR + PR + SD) после неоадъювантного лечения.
5. Вторичные конечные точки включают частоту патологического ответа (MPR), частоту резекции R0, частоту радиационного эзофагита, уровни боли, вызванные радиационным эзофагитом, и показатели симптомов синдрома TCM.
6. Последующее наблюдение будет проводиться каждые три месяца в общей сложности восемь раз (в течение двух лет), в течение которой будет зарегистрирована выживаемость без прогрессирования (PFS) пациентов.

2. Пациенты, перенесшие неоадъювантную химиотерапию в сочетании с иммунотерапией:

1. В общей сложности 268 пациентов с локально продвинутой плоскоклеточной карциномой пищевода, которые, как ожидается, будут подвергнуты неоадъювантной химиоиммунотерапии. Они будут случайным образом распределены в соотношении 1: 1 к группе лечения и контрольной группе, с по 134 пациентам в каждой группе.
2. Группа лечения будет получать неоадъювантную химиотерапию в сочетании с иммунотерапией (иммунотерапия PD1 + связанного с альбумином паклитакселом + цисплатин) и будет вводить гранулы Ишена Кутона одновременно, в дозе 10 г на дозу, три раза в день (TID).
3. Контрольная группа получит неоадъювантную химиотерапию в сочетании с иммунотерапией и плацебо (1/10 дозы гранул Ишена Кутонга) с тем же временем, дозировкой и продолжительностью введения.
4. Первичными конечными точками эффективности являются клиническая выгода (CBR = CR + PR + SD) и оценки симптомов после неоадъювантного лечения.
5. Вторичные конечные точки включают скорость патологического ответа (MPR), скорость резекции R0, оценки синдрома TCM, изменения в языке и пульсе и оценки числовой оценки (NRS).
6. Последующее наблюдение будет проводиться каждые три месяца в общей сложности восемь раз (в течение двух лет), в течение которой будет зарегистрирована выживаемость без прогрессирования (PFS) пациентов.

Гранулы Ишена Кутонга были одобрены в качестве собственного приготовления муниципальным управлением лекарств в Пекине (Пекинский препарат препарат № Z20200072000). Формула состоит из следующих ингредиентов: rehmannia glutinosa (20 г), Drynaria fortunei (10 G), Oldenlandia diffusa (10 г), Scutellaria barbata (10 г), Pheretima aspergillum (10 G), Dioscorea Opposita (15 g), Cornes Officalis (15 g, Moutan or or or or or or at or or at or or at or or or at or at or or or at or at or at or Plantago-aquatica (10 г) и кокос Poria (10 г). В этой формуле Rehmannia Glutinosa служит главной травой, питательностью инь и почек и обогащающим костном мозгом. Cornus officinalis и Dioscorea Oposita действуют как вторичные травы, с бывшей питательной печенью и почками, а последняя приносит пользу селезенке Инь. Oldenlandia diffusa и Scutellaria barbata детоксикация, удаляет стаз крови, облегчает боль и ингибирует рак, в то время как Pheretima aspergillum разрешает застой крови, разблокирует меридианы и облегчает боль. Alisma plantago-aquatica осушает сырость и чистка мутности, кора Мутан, очищает огонь и способствует кровообращению, чтобы удалить застой кровь, а кокос порией истощает сырость из селезенки, и все они служат адъювантными травами. Drynaria Fortunei, действуя в качестве руководящей травы, тонизирует почки, укрепляет кости и направляет другие травы в пораженную область. Вместе эти травы работают синергически, чтобы тонизировать почку, поддержать здоровый ци, разрешить застой к крови, рассеять узелки, детоксифицировать и облегчить боль.

Гранулам Ишена Кутонга (Формула Ишен Гу Кан) получили патентный рецепт в 2017 году (патент №: ZL201310582907.9). В 2020 году исследовательская группа завершила доклинические фармацевтические исследования и получила одобрение для собственного подготовки (препарат Пекинского препарата № Z20200072000). В сентябре 2022 года технология была успешно перенесена на 20 миллионов юаней, и связанные с этим достижения были присуждены второй премию Пекинской награды по прогрессу в области науки и технологий в том же году. В общей сложности 13 клинических и базовых исследовательских проектов были проведены вокруг формулы Ишена Гу Кан, которая также была включена в три рекомендации, такие как «Руководство по интегрированной традиционной диагностике китайской и западной медицины и лечение боли в раке» китайской ассоциацией китайской медицины. Процесс подготовки и стандарты контроля качества гранул Ишена Кутонга были созданы Департаментом фармации в раковой больнице, Китайской академии медицинских наук.

Расчет размера выборки

1. Группа химиолучевой терапии: уровень клинической выгоды (CBR), определяемая как доля пациентов, достигающих полного ответа (CR), частичного ответа (PR) или стабильного заболевания (SD), была выбрана в качестве основной конечной точки. Основываясь на обзоре литературы и предварительных результатах гранул Ишена Кутонга, предполагаемый CBR для группы лечения составил 0,88, в то время как для неоадъювантной одновременной химиолучевой группы (химиотерапия на основе паклитаксела + платины с лучевой терапией) составляла 0,73. С двусторонним α 0,05 (односторонний α = 0,025) и соотношение распределения 1: 1 между группами обработки и контрольной группы, размер выборки рассчитывали с использованием программного обеспечения Pass. Результаты показали, что для каждой группы требовались 122 участника. Учет 10% отбывания из-за потери для последующего наблюдения или отказа, был определен, что окончательный размер выборки составляет не менее 134 участников на группу, на общей сложности 268 участников.
2. Группа химиоиммунотерапии: Первичная конечная точка эффективности включала уровень клинической выгоды (CBR) после неоадъювантной терапии и оценки улучшения симптомов, причем последние использовались для расчета размера выборки. Основываясь на обзоре литературы и предварительных данных из гранул Ишена Кутонга, предполагаемый уровень улучшения симптомов составил 0,799 для группы лечения и 0,6 для контрольной группы. Был установлен маржинальный запас, не являющийся недостатком 0 (контрольная группа минус лечения), с односторонним α 0,025 и β 0,1. При коэффициенте распределения 1: 1 рассчитанные размер выборки составляли 107 участников на группу, в общей сложности 214 участников. Учитывая 20% отсевательного уровня, окончательный размер выборки был скорректирован до 268 участников, причем по 134 участникам в каждой группе.

В этом исследовании были описаны следующие категориальные переменные с использованием частот или процентов, и сравнения между группами были выполнены с использованием теста хи-квадрат или точного теста Фишера:

1. Коэффициент клинической выгоды (CBR): определяется как процент оцениваемых случаев, достигающих полного ответа (CR), частичного ответа (PR) или стабильного заболевания (SD) после лечения.
2. Основной патологический ответ (MPR): определяется как доля пациентов с ≤10% жизнеспособными опухолевыми клетками в резецированных образцах ткани после неоадъювантной терапии.
3. Уровень резекции R0: относится к проценту случаев, когда опухоль была полностью удалена без остаточных раковых клеток, обнаруженных на хирургических краях.
4. Частота радиационного эзофагита: определяется как доля заинтересованных пациентов с диагнозом радиационного эзофагита, подтвержденного в истории болезни, симптомов, рентгеновского излучения бария пищевода и эндоскопии.
5. Индикаторы безопасности: включая обычные тесты крови, мочи и стула, тесты функции печени и почек и результаты электрокардиограммы, проанализированные статистически на основе наличия или отсутствия аномалий.

Для непрерывных переменных в этом исследовании тест Шапиро-Уилка использовался для оценки нормальности. Если данные следовали за нормальным распределением, они были выражены в качестве среднего ± стандартное отклонение, и сравнения между двумя группами были проведены с использованием T-критерия независимых образцов, в то время как сравнения между несколькими группами проводились с использованием одностороннего ANOVA. Если данные не последовали за нормальным распределением, они были выражены как медиана (межквартильный диапазон), и сравнения между двумя группами были проведены с использованием U-теста Манна-Уитни, в то время как сравнения между несколькими группами проводились с использованием теста Rank-Sum Rank-Wallis. Непрерывные переменные включали:

1. Качество жизни (QLQ-C30) Оценка: оценивается с использованием анкеты EORTC качества жизни Core 30 (QLQ-C30) для оценки качества жизни пациентов.
2. Оценки симптомов после неоадъювантной терапии: включающая сумму показателей улучшения симптомов, сообщаемых пациентом, и баллов для улучшения состояния языка и пульса.
3. Оценки синдрома традиционной китайской медицины (TCM): включая сумму баллов по синдрому дефицита почек и синдром стазисной токсичности крови.
4. Выживаемость без прогрессирования (PFS): определено как время от рандомизации до прогрессирования или смерти опухоли, с различиями в PFS между группами по сравнению с использованием теста логарифмического ранга.

Все статистические анализы были выполнены с использованием программного обеспечения R (версия 4.0.3). Двусторонние тесты были применены, и значение p <0,05 считалось статистически значимым, с уровнем значимости α = 0,05.

Контроль качества и гарантия

1. Национальный онкологический центр/онкологическая больница Китайской академии медицинских наук служит ведущим и внедрением учреждения, создавая комплексную систему организационного управления для обеспечения успешного завершения проекта. Управление по борьбе с качеством расположена в Департаменте профилактики и контроля рака в Национальном онкологическом центре, который наблюдал директор Явэй Чжан, член проекта и бывший доцент в Йельской школе общественного здравоохранения, который также был отобран в соответствии с «Планом тысячи талантов» Министерства науки и технологии. Директор Чжан отвечает за общий контроль качества и надзор. Проект назначил одного постоянного менеджера проекта и одного помощника для координации исследовательской деятельности и обеспечения прогресса проекта. Они строго придерживаются требований проекта, соответствуют управлению всеобъемлющей администрацией проекта и ведущим учреждением, представляют регулярные отчеты о ходе прогресса и быстро сообщают о любых важных вопросах, возникающих во время реализации.
2. Будет создан офис управления проектами и консультативный комитет, состоящий из экспертов. Офис управления проектами, состоящий из основного следователя и менеджеров проектов, будет заниматься ежедневными операциями, включая мониторинг и контроль над выполнением задач в участвующих учреждениях. Консультативный комитет, организованный главным исследователем, будет включать в себя технические, экономические и управленческие эксперты в области совместной терапии раком пищевода. Этот комитет предоставит консультации по протоколам исследований и техническим вопросам, объективно оценивать перспективы предлагаемой исследовательской деятельности, предлагает рекомендации и обеспечить научную строгость и осуществимость посредством академического принятия решений и надзора за качеством. Регулярные совещания по координации проекта будут проводиться для определения общего плана и технических стратегий. В случае основных вопросов ведущее учреждение и главный следователь будут координировать координацию с Консультативным комитетом по разработке своевременных решений и обеспечения корректирующих действий, осуществляемых соответствующими подразделениями, что гарантирует плавную прогрессию проекта.

План обеспечения качества: мы будем проводить регулярные аудиты данных, которые охватывают как автоматизированную проверку данных, так и процессы ручного просмотра. Автоматизированная проверка будет использовать специализированное программное обеспечение, предназначенное для оценки согласованности и полноты данных, гарантируя, что все введенные данные придерживаются предопределенных форматов и диапазонов. Кроме того, ежегодные аудиты на месте будут запланированы независимой сторонней организацией для проверки соответствия процедурам сбора и обработки данных. Любые выявленные расхождения или ошибки будут задокументированы, и корректирующие действия будут реализованы незамедлительно.

Проверки данных: все входы данных будут проходить двухуровневый процесс проверки. Первоначально автоматизированная система будет выполнять предварительную проверку на основе предопределенных критериев, таких как диапазон данных, формат и логические отношения для определения потенциальных ошибок или несоответствий. Впоследствии члены исследовательской группы проведут ручный обзор, сосредоточенный на данных, отмеченных автоматизированной системой, и случайным образом выбранные дополнительные записи данных, чтобы обеспечить точность и надежность данных.

Проверка исходных данных. Чтобы обеспечить точность исходных данных, мы будем реализовать строгую процедуру проверки исходных данных. Это включает в себя сравнение данных в реестре с исходными источниками данных, такими как медицинские карты и лабораторные отчеты. Мы будем использовать электронную систему сбора данных, чтобы минимизировать ошибки ввода данных и провести регулярные проверки для согласованности данных. Кроме того, для ключевых переменных будет выполнена 100% -ная проверка данных исходных данных, чтобы гарантировать репрезентативность и точность данных.

Словарь данных: возраст пациентов будет извлечен из электронных медицинских карт и закодирован с использованием стандартов ВОЗ. Все лабораторные результаты будут извлечены из центральной лабораторной базы данных и закодированы в соответствии со стандартами Meddra. Словарь данных предоставит четкие рекомендации для каждой переменной, обеспечивая согласованность и сопоставимость данных.

Стандартные операционные процедуры (СОП): мы установим стандартные операционные процедуры (СОП) для всех критических операций в рамках исследования, включая набор пациентов, сбор данных, управление данными, анализ данных и отчеты о неблагоприятных событиях. Каждая СОП будет подробно описать шаги, которые необходимо предпринять, ответственные стороны и временные рамки, обеспечивающие согласованность и воспроизводимость во всех операциях. Например, SOP по набору пациентов обрисовывает процесс найма, критерии проверки и процедуру информированного согласия. SOP сбора данных будет указывать формат и время ввода данных, а также меры для контроля качества данных.