En multisenterstudie av YSQTG vs. simulerte midler med neoadjuvant kjemoradioterapi eller kjemoimmunoterapi for EC

Denne studien er en randomisert, dobbeltblind, placebokontrollert klinisk studie. Målet er å verifisere effektiviteten og sikkerheten til Yishen Qutong -granuler, en tradisjonell kinesisk medisin (TCM) for å forsterke sunn Qi for å styrke kroppen og fjerne giftstoffer, i kombinasjon med neoadjuvant samtidig kjemoradioterapi eller neoadjuvant samtidig kjemoimmmmunoterap for lokalt avansert esophages som er å få opp være i esoph.

Pasienter vil bli rekruttert fra Cancer Hospital ved Chinese Academy of Medical Sciences og andre samarbeidende kliniske enheter som er involvert i dette prosjektet. Studien vil omfatte to årskull:

1. Pasienter som gjennomgår neoadjuvant samtidig kjemoradioterapi:

1. Totalt 268 pasienter med lokalt avansert spiserørskreft som forventes å gjennomgå neoadjuvant samtidig kjemoradioterapi vil bli rekruttert. De vil bli tilfeldig tildelt i et forhold mellom 1: 1 og behandlingsgruppen og kontrollgruppen, med 134 pasienter i hver gruppe.
2. Behandlingsgruppen vil motta neoadjuvant samtidig kjemoradioterapi (strålebehandling + albuminbundet paclitaxel + cisplatin) og vil bli administrert Yishen Qutong granuler samtidig med kjemoradioterapi, i en dose på 10 g per dose, tre ganger daglig (Tid).
3. Kontrollgruppen vil motta neoadjuvant samtidig kjemoradioterapi kombinert med en placebo (1/10 dosen av Yishen Qutong -granuler), med samme timing, dosering og administrasjonsvarighet.
4. Det primære effektpunktet er den kliniske fordelingsraten (CBR = CR + PR + SD) etter neoadjuvantbehandling.
5. Sekundære endepunkter inkluderer patologisk responsrate (MPR), R0 -reseksjonshastighet, forekomst av strålingssofagitt, smertenivåer forårsaket av øsofagitt og TCM -syndrom -symptomscore.
6. Oppfølging vil bli gjennomført hver tredje måned i totalt åtte ganger (over to år), hvor den progresjonsfrie overlevelsen (PFS) av pasienter vil bli registrert.

2. Pasienter som gjennomgår neoadjuvant cellegift kombinert med immunterapi:

1. Totalt 268 pasienter med lokalt avansert spiserørt plateepitelkarsinom som forventes å gjennomgå neoadjuvant kjemoimmunoterapi vil bli rekruttert. De vil bli tilfeldig tildelt i et forhold mellom 1: 1 og behandlingsgruppen og kontrollgruppen, med 134 pasienter i hver gruppe.
2. Behandlingsgruppen vil motta neoadjuvant cellegift kombinert med immunterapi (PD1-immunterapi + albuminbundet paclitaxel + cisplatin) og vil bli administrert Yishen Qutong granuler samtidig, i en dose 10 g per dose, tre ganger daglig (TID).
3. Kontrollgruppen vil motta neoadjuvant cellegift kombinert med immunoterapi og en placebo (1/10 dosen av Yishen Qutong -granuler), med samme timing, dosering og administrasjonsvarighet.
4. De primære effektivitetsendpunktene er den kliniske fordelingsgraden (CBR = CR + PR + SD) og symptomscore etter neoadjuvansbehandling.
5. Sekundære endepunkter inkluderer patologisk responsrate (MPR), R0 -reseksjonshastighet, TCM -syndromscore, endringer i tunge og puls, og numerisk vurderingsskala (NRS) score.
6. Oppfølging vil bli gjennomført hver tredje måned i totalt åtte ganger (over to år), hvor den progresjonsfrie overlevelsen (PFS) av pasienter vil bli registrert.

Yishen Qutong-granuler er godkjent som et eget forberedelse av Beijing Municipal Drug Administration (Beijing medikamentforberedelse nr. Z20200072000). Formelen består av følgende ingredienser: Rehmannia Glutinosa (20 g), Drynaria Fortunei (10 g), Oldenlandia diffusa (10 g), Scutellaria Barbata (10 g), Pheretima Aspergillum (10 g), MotiScorea motsita (15 G), Cornus officalis (10 g), Motora ( Plantago-Aquatica (10 g) og Poria Cocos (10 g). I denne formelen fungerer Rehmannia Glutinosa som den viktigste urten, nærende yin og nyre essensen og berikende marg. Cornus officinalis og Dioscorea opposita fungerer som sekundære urter, med den tidligere nærende leveren og nyre og sistnevnte til fordel for milten Yin. Oldenlandia Diffusa og Scutellaria Barbata avgifter, fjerner blodstasis, lindrer smerter og hemmer kreft, mens Pheretima Aspergillum løser blodstase, fjerner blokkering av meridianer og lindrer smerter. Alisma Plantago-Aquatica drenerer fuktighet og renser turbiditet, Moutan Cortex renser brann og fremmer blodsirkulasjonen for å fjerne blodstasis, og Poria Cocos tapper fuktighet fra milten, som alle tjener som adjuvante urter. Drynaria Fortunei, som fungerer som en veiledende urt, tonifiserer nyre, styrker bein og leder de andre urtene til det berørte området. Sammen fungerer disse urtene synergistisk for å tonifisere nyren, støtte sunt Qi, løse blodstasis, spre knuter, avgifte og lindre smerter.

Yishen Qutong Granules (Yishen Gu Kang Formula) fikk en patentresept i 2017 (patentnr.: ZL201310582907.9). I 2020 fullførte forskerteamet prekliniske farmasøytiske studier og fikk godkjenning for egen forberedelse (Beijing medikamentforberedelse nr. Z20200072000). I september 2022 ble teknologien med hell overført for en verdi av 20 millioner yuan, og de relaterte prestasjonene ble tildelt den andre prisen for Beijing Science and Technology Progress Award samme år. Totalt 13 kliniske og grunnleggende forskningsprosjekter er blitt utført rundt Yishen Gu Kang -formelen, som også har blitt inkludert i tre retningslinjer, for eksempel "retningslinjene for integrert tradisjonell kinesisk og vestlig medisin diagnose og behandling av kreftsmerter" av China Association of Chinese Medicine. Forberedelsesprosessen og kvalitetskontrollstandardene for Yishen Qutong -granuler ble opprettet av Institutt for apotek ved Cancer Hospital, Chinese Academy of Medical Sciences.

Prøvestørrelsesberegning

1. Kjemoradioterapi -gruppe: Den kliniske fordelingsraten (CBR), definert som andelen pasienter som oppnådde fullstendig respons (CR), delvis respons (PR) eller stabil sykdom (SD), ble valgt som det primære endepunktet. Basert på litteraturgjennomgang og foreløpige resultater av Yishen Qutong-granuler, var den estimerte CBR for behandlingsgruppen 0,88, mens den for neoadjuvant samtidig kjemoradioterapi-gruppe (Paclitaxel + platinumbasert cellegift med strålebehandling) var 0,73. Med en tosidig α på 0,05 (ensidig α = 0,025) og et tildelingsforhold på 1: 1 mellom behandlings- og kontrollgruppene, ble prøvestørrelsen beregnet ved bruk av PASS-programvare. Resultatene indikerte at 122 deltakere var påkrevd for hver gruppe. Den endelige prøvestørrelsen ble redusert for en frafall på 10% på grunn av tap til oppfølging eller avslag.
2. Chemoimmunoterapi -gruppe: De primære effektivitetsendpunktene inkluderte den kliniske fordelingsraten (CBR) etter neoadjuvant terapi og symptomforbedringspoeng, med sistnevnte brukt til beregning av prøvestørrelse. Basert på litteraturgjennomgang og foreløpige data fra Yishen Qutong -granuler, var den estimerte symptomforbedringsraten 0,799 for behandlingsgruppen og 0,6 for kontrollgruppen. En ikke-underordnethetsmargin på 0 (kontrollgruppe minus behandlingsgruppe) ble satt, med en ensidig a på 0,025 og en β på 0,1. Med et tildelingsforhold på 1: 1 var den beregnede prøvestørrelsen 107 deltakere per gruppe, totalt 214 deltakere. Tatt i betraktning en frafall på 20%, ble den endelige prøvestørrelsen justert til 268 deltakere, med 134 deltakere i hver gruppe.

I denne studien ble følgende kategoriske variabler beskrevet ved bruk av frekvenser eller prosenter, og sammenligning mellom gruppene ble utført ved bruk av chi-square-testen eller Fishers eksakte test:

1. Klinisk fordelingsrate (CBR): definert som prosentandelen av evaluerbare tilfeller som oppnår fullstendig respons (CR), delvis respons (PR) eller stabil sykdom (SD) etter behandling.
2. Hovedpatologisk respons (MPR): definert som andelen pasienter med ≤10% levedyktige tumorceller i de resekterte vevsprøvene etter neoadjuvansbehandling.
3. R0 reseksjonshastighet: refererer til prosentandelen av tilfeller der svulsten ble fullstendig fjernet uten gjenværende kreftceller som ble påvist ved kirurgiske marginer.
4. Forekomst av øsofagitt: definert som andelen påmeldte pasienter som er diagnostisert med øsofagitt, bekreftet gjennom medisinsk historie, symptomer, esophageal barium røntgen og endoskopi.
5. Sikkerhetsindikatorer: inkludert rutinemessige blod-, urin- og avføringstester, lever- og nyrefunksjonstester og elektrokardiogramresultater, analysert statistisk basert på tilstedeværelsen eller fraværet av abnormiteter.

For kontinuerlige variabler i denne studien ble Shapiro-Wilk-testen brukt til å vurdere normalitet. Hvis dataene fulgte en normalfordeling, ble de uttrykt som gjennomsnitt ± standardavvik, og sammenligninger mellom to grupper ble utført ved bruk av de uavhengige prøvene t-test, mens sammenligninger mellom flere grupper ble utført ved bruk av enveis ANOVA. Hvis dataene ikke fulgte en normalfordeling, ble de uttrykt som median (interkvartilt område), og sammenligninger mellom to grupper ble utført ved bruk av Mann-Whitney U-testen, mens sammenligninger mellom flere grupper ble utført ved bruk av Kruskal-Wallis rang-sum-testen. De kontinuerlige variablene inkluderte:

1. Livskvalitet (QLQ-C30) SCORE: Vurdert ved hjelp av EORTC Quality of Life Questionnaire Core 30 (QLQ-C30) for å evaluere pasientenes livskvalitet.
2. Symptomscore etter neoadjuvant terapi: omfattende summen av pasientrapportert symptomforbedringspoeng og score for forbedringer av tunge og pulstilstand.
3. Tradisjonell kinesisk medisin (TCM) syndromscore: inkludert summen av score for nyremangel syndrom og blodstasis-toksisitetssyndrom.
4. Progresjonsfri overlevelse (PFS): definert som tiden fra randomisering til tumorprogresjon eller død, med forskjeller i PFS mellom grupper sammenlignet ved bruk av log-rank-testen.

Alle statistiske analyser ble utført ved bruk av R -programvare (versjon 4.0.3). Tosidige tester ble anvendt, og en p-verdi <0,05 ble ansett som statistisk signifikant, med et signifikansnivå på α = 0,05.

Kvalitetskontroll og forsikring

1. National Cancer Center/Cancer Hospital ved Chinese Academy of Medical Sciences fungerer som den ledende og implementerende institusjonen, og etablerer et omfattende organisasjonsstyringssystem for å sikre vellykket gjennomføring av prosjektet. Kvalitetskontrollkontoret ligger innen Institutt for kreftforebygging og kontroll ved National Cancer Center, overvåket av direktør Yawei Zhang, et prosjektmedlem og tidligere ansatt førsteamanuensis ved Yale School of Public Health, som også ble valgt under Ministry of Science and Technology's "Thousand Talents Plan." Direktør Zhang er ansvarlig for generell kvalitetskontroll og tilsyn. Prosjektet har utpekt en heltids prosjektleder og en assistent for å koordinere forskningsaktiviteter og sikre prosjektets fremgang. De holder seg strengt til prosjektkravene, overholder styringen av den overordnede prosjektadministrasjonen og den ledende institusjonen, sender inn regelmessige fremdriftsrapporter og rapporterer omgående vesentlige spørsmål som ble oppstått under implementeringen.
2. Et prosjektledelseskontor og en rådgivende komité sammensatt av eksperter vil bli opprettet. Prosjektstyringskontoret, bestående av hovedetterforskeren og prosjektledere på heltid, vil håndtere daglig drift, inkludert overvåking og overvåking av implementering av oppgaver på tvers av deltakende institusjoner. Den rådgivende komiteen, organisert av hovedetterforskeren, vil omfatte tekniske, økonomiske og ledelseseksperter innen esophageal kreftsamarbeidsterapi. Denne komiteen vil gi konsultasjon om forskningsprotokoller og tekniske spørsmål, objektivt evaluere utsiktene til foreslått forskningsaktiviteter, tilby anbefalinger og sikre vitenskapelig strenghet og gjennomførbarhet gjennom akademisk beslutningstaking og kvalitetstilsyn. Det vil bli holdt regelmessige prosjektkoordinasjonsmøter for å bestemme den overordnede planen og tekniske strategiene. I tilfelle av store spørsmål, vil den ledende institusjonen og hovedetterforskeren koordinere seg med den rådgivende komiteen for å utvikle rettidige løsninger og sikre at korrigerende tiltak implementeres av relevante enheter, og dermed garantere prosjektets jevn progresjon.

Kvalitetssikringsplan: Vi vil gjennomføre regelmessige datarevisjoner som omfatter både automatisert datavalidering og manuelle gjennomgangsprosesser. Den automatiserte valideringen vil bruke spesialisert programvare designet for å vurdere datakonsistens og fullstendighet, noe som sikrer at alle angitt dataplater til forhåndsdefinerte formater og områder. Videre vil årlige revisjoner på stedet planlegges av en uavhengig tredjepartsenhet for å verifisere samsvar med datainnsamling og behandlingsprosedyrer. Eventuelle avvik eller identifiserte feil vil bli dokumentert, og korrigerende tiltak vil bli implementert omgående.

Datakontroller: Alle datainnganger vil gjennomgå en to-lags bekreftelsesprosess. Opprinnelig vil et automatisert system utføre en foreløpig sjekk basert på forhåndsdefinerte kriterier som dataområde, format og logiske forhold for å identifisere potensielle feil eller uoverensstemmelser. Deretter vil medlemmer av forskerteamet gjennomføre en manuell gjennomgang med fokus på data som er flagget av det automatiserte systemet og tilfeldig valgte flere dataoppføringer for å sikre nøyaktigheten og påliteligheten til dataene.

Verifisering av kildedata: For å sikre nøyaktigheten av kildedata, vil vi implementere en streng kildedataverifiseringsprosedyre. Dette innebærer å sammenligne dataene i registeret med de opprinnelige datakildene, for eksempel medisinske poster og laboratorierapporter. Vi vil bruke et elektronisk datafangstsystem for å minimere feiloppføringsfeil og utføre regelmessige kontroller for datakonsistens. Videre vil det bli utført en 100% kildedataverifisering for nøkkelvariabler for å garantere representativiteten og nøyaktigheten av dataene.

Data Dictionary: Pasientalder vil bli trukket ut fra elektroniske helsejournaler og kodet ved bruk av WHO -standarder. Alle laboratorieresultater vil bli hentet fra den sentrale laboratoriedatabasen og kodet i henhold til MedDRA -standarder. Dataordboken vil gi klare retningslinjer for hver variabel, og sikre datakonsistens og sammenlignbarhet.

Standard driftsprosedyrer (SOPs): Vi vil etablere standard driftsprosedyrer (SOP) for alle kritiske operasjoner i studien, inkludert pasientrekruttering, datainnsamling, datahåndtering, dataanalyse og rapportering av bivirkninger. Hver SOP vil detaljere trinnene som skal tas, de ansvarlige parter og tidslinjene, og sikre konsistens og reproduserbarhet i alle operasjoner. For eksempel vil pasientens rekruttering SOP skissere rekrutteringsprosessen, screeningkriteriene og den informerte samtykkeprosedyren. Datainnsamlingen SOP vil spesifisere format og tidspunkt for datainnføring, samt tiltak for datakvalitetskontroll.