Uno studio multicentrico di YSQTG vs. agenti simulati con chemioradioterapia neoadiuvante o chemioimmunoterapia per EC

Questo studio è uno studio clinico randomizzato, in doppio cieco, controllato con placebo. L'obiettivo è verificare l'efficacia e la sicurezza dei granuli di Yishen Qutong, una medicina tradizionale cinese (TCM) per rafforzare il Qi sano per rafforzare il corpo e rimuovere le tossine, in combinazione con il neoadiuvante che la chemioradioterapia concorrente si prevede che si prevede che si prevede che si prevede che si prevede che si prevede che si prevede che si preveda.

I pazienti saranno reclutati dall'ospedale tumorale dell'Accademia cinese delle scienze mediche e in altre unità cliniche collaborative coinvolte in questo progetto. Lo studio includerà due coorti:

1. Pazienti sottoposti a chemoradioterapia concorrente neoadiuvante:

1. Verranno reclutati 268 pazienti con carcinoma esofageo localmente avanzato che dovrebbero sottoporsi a chemioradioterapia concorrente neoadiuvante. Saranno assegnati in modo casuale in un rapporto 1: 1 al gruppo di trattamento e al gruppo di controllo, con 134 pazienti in ciascun gruppo.
2. Il gruppo di trattamento riceverà la chemioradioterapia concomitante neoadiuvante (radioterapia + paclitaxel + cisplatino legata all'albumina) e saranno somministrati granuli di yishen qutong contemporaneamente alla chemioradioterapia, a una dose di 10 g per dose, tre volte al giorno (TID).
3. Il gruppo di controllo riceverà la chemioradioterapia simultanea neoadiuvante combinata con un placebo (1/10 la dose di granuli di Yishen Qutong), con lo stesso tempismo, dosaggio e durata della somministrazione.
4. L'endpoint di efficacia primaria è il tasso di benefici clinici (CBR = CR + PR + SD) dopo il trattamento neoadiuvante.
5. Gli endpoint secondari includono il tasso di risposta patologica (MPR), il tasso di resezione R0, l'incidenza dell'esofagite da radiazioni, i livelli di dolore causati da esofagite da radiazioni e i punteggi dei sintomi della sindrome di TCM.
6. Il follow-up verrà condotto ogni tre mesi per un totale di otto volte (oltre due anni), durante i quali verrà registrata la sopravvivenza libera da progressione (PFS) dei pazienti.

2. Pazienti sottoposti a chemioterapia neoadiuvante combinata con l'immunoterapia:

1. Verranno reclutati 268 pazienti con carcinoma a cellule squamose esofagee localmente avanzate che dovrebbero sottoporsi a chemioimmunoterapia neoadiuvante. Saranno assegnati in modo casuale in un rapporto 1: 1 al gruppo di trattamento e al gruppo di controllo, con 134 pazienti in ciascun gruppo.
2. Il gruppo di trattamento riceverà la chemioterapia neoadiuvante combinata con l'immunoterapia (immunoterapia PD1 + paclitaxel + cisplatino legata all'albumina) e saranno somministrati contemporaneamente granuli di yishen Qutong, a una dose di 10 g per dose, tre volte al giorno (TID).
3. Il gruppo di controllo riceverà la chemioterapia neoadiuvante combinata con l'immunoterapia e un placebo (1/10 la dose di granuli di Yishen Qutong), con lo stesso tempismo, dosaggio e durata della somministrazione.
4. Gli endpoint di efficacia primaria sono il tasso di benefici clinici (CBR = CR + PR + SD) e i punteggi dei sintomi dopo il trattamento neoadiuvante.
5. Gli endpoint secondari includono il tasso di risposta patologica (MPR), il tasso di resezione R0, i punteggi della sindrome TCM, i cambiamenti nei punteggi della lingua e dell'impulso e della scala numerica (NRS).
6. Il follow-up verrà condotto ogni tre mesi per un totale di otto volte (oltre due anni), durante i quali verrà registrata la sopravvivenza libera da progressione (PFS) dei pazienti.

I granuli di Yishen Qutong sono stati approvati come preparazione interna della Drug Administration municipale di Pechino (preparazione ai farmaci di Pechino n. Z20200072000). The formula consists of the following ingredients: Rehmannia glutinosa (20 g), Drynaria fortunei (10 g), Oldenlandia diffusa (10 g), Scutellaria barbata (10 g), Pheretima aspergillum (10 g), Dioscorea opposita (15 g), Cornus officinalis (15 g), Moutan cortex (10 g), Alisma Plantago-Aquatica (10 g) e Poria cocos (10 g). In questa formula, Rehmannia Glutinosa funge da erba principale, nutriente e essenza renale e arricchimento del midollo. Cornus officinalis e Dioscorea Oputita fungono da erbe secondarie, con l'ex fegato e rene nutriente e il secondo a beneficio della milza. Oldenlandia Diffusa e Scutellaria Barbata si disintossicano, rimuovono la stasi del sangue, alleviano il dolore e inibiscono il cancro, mentre Pheretima Aspergillum risolve la stasi del sangue, sblocca meridiani e allevia il dolore. Alisma Plantago-Aquatica drena l'umidità e elimina la torbidità, la corteccia moutanna cancella il fuoco e promuove la circolazione sanguigna per rimuovere la stasi del sangue, e Poria cocos scarica l'umidità dalla milza, tutte fungendo da erbe adiuvanti. Drynaria Fortunei, fungendo da erba guida, tonifica reni, rafforza le ossa e dirige le altre erbe nell'area interessata. Insieme, queste erbe lavorano sinergicamente per tonificare il rene, supportare il QI sano, risolvere la stasi del sangue, disperdere noduli, disintossicare e alleviare il dolore.

Ai granuli di Yishen Qutong (formula di Yishen Gu Kang) è stata concessa una prescrizione di brevetti nel 2017 (brevetto n.: ZL201310582907.9). Nel 2020, il team di ricerca ha completato studi farmaceutici preclinici e ottenuto l'approvazione per la preparazione interna (preparazione al farmaco di Pechino n. Z20200072000). Nel settembre 2022, la tecnologia è stata trasferita con successo per un valore di 20 milioni di yuan e i risultati relativi hanno ottenuto il secondo premio del Beijing Science and Technology Progress Award nello stesso anno. Sono stati condotti un totale di 13 progetti di ricerca clinici e di base attorno alla formula di Yishen Gu Kang, che è stata anche inclusa in tre linee guida, come le "linee guida per la diagnosi tradizionale tradizionale e la medicina occidentale tradizionale e il trattamento del dolore al cancro" da parte della China Association of Chinese Medicine. Il Dipartimento di Farmacia, processo di preparazione e standard di controllo della qualità dei granuli di Yishen Qutong, è stato istituito dal Dipartimento di Farmacia, dall'Accademia cinese delle scienze mediche.

Calcolo delle dimensioni del campione

1. Gruppo di chemioradioterapia: il tasso di benefici clinici (CBR), definito come la proporzione di pazienti che raggiungono la risposta completa (CR), la risposta parziale (PR) o la malattia stabile (DS), è stato selezionato come endpoint primario. Sulla base della revisione della letteratura e dei risultati preliminari dei granuli di Yishen Qutong, il CBR stimato per il gruppo di trattamento era 0,88, mentre quello per il gruppo di chemioradioterapia concomitante neoadiuvante (chemioterapia a base di paclitaxel + platino con radioterapia) era 0,73. Con un α a due lati di 0,05 (α unilaterale = 0,025) e un rapporto di allocazione 1: 1 tra i gruppi di trattamento e di controllo, la dimensione del campione è stata calcolata utilizzando il software Pass. I risultati hanno indicato che erano necessari 122 partecipanti per ciascun gruppo. Tenendo conto di un tasso di abbandono del 10% a causa della perdita di follow-up o del rifiuto, la dimensione finale del campione è stata determinata in almeno 134 partecipanti per gruppo, per un totale di 268 partecipanti.
2. Gruppo di chemioimmunoterapia: gli endpoint di efficacia primaria includevano il tasso di benefici clinici (CBR) dopo la terapia neoadiuvante e i punteggi di miglioramento dei sintomi, con quest'ultimo utilizzato per il calcolo della dimensione del campione. Sulla base della revisione della letteratura e dei dati preliminari dei granuli di Yishen Qutong, il tasso di miglioramento dei sintomi stimato era 0,799 per il gruppo di trattamento e 0,6 per il gruppo di controllo. È stato impostato un margine di non inferiorità di 0 (gruppo di controllo meno gruppo di trattamento), con un α unilaterale di 0,025 e un β di 0,1. Con un rapporto di allocazione 1: 1, la dimensione del campione calcolata era di 107 partecipanti per gruppo, per un totale di 214 partecipanti. Considerando un tasso di abbandono del 20%, la dimensione del campione finale è stata adeguata a 268 partecipanti, con 134 partecipanti in ciascun gruppo.

In questo studio, le seguenti variabili categoriche sono state descritte utilizzando frequenze o percentuali e i confronti tra i gruppi sono stati eseguiti utilizzando il test chi-quadro o il test esatto di Fisher:

1. Tasso di benefici clinici (CBR): definito come la percentuale di casi valutabili che ottengono una risposta completa (CR), risposta parziale (PR) o malattia stabile (DS) dopo il trattamento.
2. Grande risposta patologica (MPR): definita come la proporzione di pazienti con cellule tumorali vitali ≤10% nei campioni di tessuto resecati a seguito di terapia neoadiuvante.
3. Tasso di resezione R0: si riferisce alla percentuale di casi in cui il tumore è stato completamente rimosso senza cellule tumorali residue rilevate ai margini chirurgici.
4. Incidenza dell'esofagite da radiazioni: definita come la proporzione di pazienti arruolati con diagnosi di esofagite da radiazioni, confermata attraverso la storia medica, i sintomi, il raggio X bario esofageo e l'endoscopia.
5. Indicatori di sicurezza: inclusi test di routine di sangue, urina e feci, test di funzionalità epatica e renale e risultati di elettrocardiogrammi, analizzati statisticamente in base alla presenza o all'assenza di anomalie.

Per le variabili continue in questo studio, il test Shapiro-Wilk è stato utilizzato per valutare la normalità. Se i dati seguivano una distribuzione normale, sono stati espressi in media ± deviazione standard e sono stati condotti confronti tra due gruppi utilizzando il test t di campioni indipendenti, mentre i confronti tra più gruppi sono stati eseguiti utilizzando ANOVA a senso unico. Se i dati non seguivano una distribuzione normale, sono stati espressi come mediana (intervallo interquartile) e sono stati condotti confronti tra due gruppi utilizzando il test U di Mann-Whitney, mentre sono stati eseguiti confronti tra più gruppi utilizzando il test di somma di rango di Kruskal-Wallis. Le variabili continue incluse:

1. Punteggio di qualità della vita (QLQ-C30): valutato utilizzando il questionario EORTC Quality of Life Core 30 (QLQ-C30) per valutare la qualità della vita dei pazienti.
2. Punteggi dei sintomi dopo terapia neoadiuvante: comprendente la somma dei punteggi e dei punteggi del miglioramento dei sintomi riportati dal paziente per i miglioramenti delle condizioni della lingua e dell'impulso.
3. Sindrome della medicina tradizionale cinese (TCM): inclusa la somma dei punteggi per la sindrome da carenza renale e la sindrome della stasi di stasi del sangue.
4. Sopravvivenza libera da progressione (PFS): definito come il tempo dalla randomizzazione alla progressione o alla morte del tumore, con differenze nei PF tra gruppi confrontati usando il test log-rank.

Tutte le analisi statistiche sono state eseguite utilizzando il software R (versione 4.0.3). Sono stati applicati test a due lati e un valore p <0,05 è stato considerato statisticamente significativo, con un livello di significatività di α = 0,05.

Controllo e garanzia di qualità

1. Il National Cancer Center/Cancer Hospital della Chinese Academy of Medical Sciences funge da istituzione leader e attuante, stabilendo un sistema di gestione organizzativo globale per garantire il completamento con successo del progetto. L'ufficio di controllo di qualità si trova all'interno del Dipartimento di prevenzione e controllo del cancro presso il National Cancer Center, supervisionato dal direttore Yawei Zhang, membro del progetto ed ex professore associato di ruolo presso la Yale School of Public Health, che è stato anche selezionato sotto il Ministero della Scienza e della Tecnologia "Thousand Talents Talents". Il direttore Zhang è responsabile del controllo e della supervisione di qualità complessivi. Il progetto ha designato un project manager a tempo pieno e un assistente per coordinare le attività di ricerca e garantire i progressi del progetto. Adegnano rigorosamente ai requisiti del progetto, rispettano la gestione dell'amministrazione del progetto generale e dell'istituzione leader, presentano rapporti di progresso regolari e segnalano prontamente eventuali problemi significativi riscontrati durante l'attuazione.
2. Saranno istituiti un ufficio di gestione del progetto e un comitato consultivo composto da esperti. L'ufficio di gestione del progetto, composto da principali investigatori e project manager a tempo pieno, gestirà le operazioni quotidiane, incluso il monitoraggio e la supervisione dell'implementazione delle attività tra gli istituti partecipanti. Il comitato consultivo, organizzato dal principale investigatore, includerà esperti tecnici, economici e di gestione nel campo della terapia collaborativa del cancro esofageo. Questo comitato fornirà una consultazione sui protocolli di ricerca e sulle questioni tecniche, valuterà oggettivamente le prospettive delle attività di ricerca proposte, offrirà raccomandazioni e garantiranno il rigore scientifico e la fattibilità attraverso il processo decisionale accademico e la supervisione della qualità. Si terranno riunioni regolari di coordinamento del progetto per determinare il piano generale e le strategie tecniche. In caso di importanti questioni, l'istituzione leader e l'investigatore principale si coordinano con il comitato consultivo per sviluppare soluzioni tempestive e garantire che le azioni correttive siano implementate da unità pertinenti, garantendo così la progressione regolare del progetto.

Piano di garanzia della qualità: condurremo audit di dati regolari che comprendono sia i processi automatizzati di convalida dei dati che di revisione manuale. La convalida automatizzata utilizzerà software specializzato progettato per valutare la coerenza e la completezza dei dati, garantendo che tutti i dati inseriti aderiscano a formati e intervalli predefiniti. Inoltre, gli audit annuali in loco saranno programmati da un'entità indipendente di terze parti per verificare la conformità delle procedure di raccolta e elaborazione dei dati. Eventuali discrepanze o errori identificati verranno documentati e le azioni correttive saranno prontamente implementate.

Controlli dati: tutti gli input di dati subiranno un processo di verifica a due livelli. Inizialmente, un sistema automatizzato eseguirà un controllo preliminare basato su criteri predefiniti come l'intervallo di dati, il formato e le relazioni logiche per identificare potenziali errori o incoerenze. Successivamente, i membri del team di ricerca eseguiranno una revisione manuale incentrata sui dati contrassegnati dal sistema automatizzato e hanno selezionato casualmente ulteriori voci di dati per garantire l'accuratezza e l'affidabilità dei dati.

Verifica dei dati di origine: per garantire l'accuratezza dei dati di origine, implementeremo una rigorosa procedura di verifica dei dati di origine. Ciò comporta il confronto dei dati nel registro con le fonti di dati originali, come le cartelle cliniche e le relazioni di laboratorio. Utilizzeremo un sistema di acquisizione di dati elettronici per ridurre al minimo gli errori di immissione dei dati e condurre controlli regolari per la coerenza dei dati. Inoltre, verrà eseguita una verifica dei dati di origine al 100% per le variabili chiave per garantire la rappresentatività e l'accuratezza dei dati.

Dizionario dei dati: le età del paziente verranno estratte dalle cartelle cliniche elettroniche e codificate utilizzando gli standard dell'OMS. Tutti i risultati di laboratorio saranno recuperati dal database di laboratorio centrale e codificati secondo gli standard di Meddra. Il dizionario dei dati fornirà linee guida chiare per ciascuna variabile, garantendo la coerenza e la comparabilità dei dati.

Procedure operative standard (SOP): stabiliremo procedure operative standard (SOP) per tutte le operazioni critiche all'interno dello studio, tra cui assunzioni di pazienti, raccolta dei dati, gestione dei dati, analisi dei dati e report di eventi avversi. Ogni SOP descriverà in dettaglio i passaggi da adottare, le parti responsabili e le scadenze, garantendo coerenza e riproducibilità in tutte le operazioni. Ad esempio, il SOP di reclutamento dei pazienti delineerà il processo di assunzione, i criteri di screening e la procedura di consenso informato. Il SOP di raccolta dati specificherà il formato e la tempistica dell'immissione dei dati, nonché le misure per il controllo della qualità dei dati.