Wieloośrodkowe badanie YSQTG w porównaniu z symulowanymi środkami z chemoradioterapią neoadjuwantową lub chemoimmunoterapią dla WE

To badanie jest randomizowanym, podwójnie ślepym, kontrolowanym placebo badaniem klinicznym. Celem jest zweryfikowanie skuteczności i bezpieczeństwa granul Yishen Qutong, tradycyjnej medycyny chińskiej (TCM) do wzmocnienia zdrowego QI w celu wzmocnienia organizmu i usunięcia toksyn, w połączeniu z neoadjuwantową jednoczesną chemioradioterapią lub neoadjuwantową jednoczesną chemoimmunoterapią chemoimmunoterapią dla lokalnie uzasadnionego raka przełyku.

Pacjenci zostaną rekrutowani ze szpitala raka chińskiej Akademii Nauk Medycznych i innych wspólnych jednostek klinicznych zaangażowanych w ten projekt. Badanie obejmie dwie kohorty:

1. Pacjenci poddawani neoadjuwantowi równoczesna chemoradioterapia:

1. W sumie 268 pacjentów z lokalnie zaawansowanym rakiem przełyku, którzy powinni poddać się neoadjuwantowej równoczesnej chemioradioterapii. Zostaną one losowo przydzielone w stosunku 1: 1 do grupy leczonej i grupy kontrolnej, z 134 pacjentami w każdej grupie.
2. Grupa leczona otrzyma neoadiuwantową równoczesną chemioradioterapię (radioterapia + paklitaksel + cisplatyna) i będzie podawana granulom Yishen Qutong jednocześnie z chemioradioterapią, w dawce 10 g na dawkę, trzy razy dziennie (TID).
3. Grupa kontrolna otrzyma neoadjuwantową równoczesną chemioradioterapię w połączeniu z placebo (1/10 dawki granulek Yishen Qutong), z tym samym czasem, dawką i czasem podawania.
4. Głównym punktem końcowym skuteczności jest kliniczny wskaźnik korzyści (CBR = CR + PR + SD) po leczeniu neoadiuwantowym.
5. Drugorzędowe punkty końcowe obejmują patologiczny wskaźnik odpowiedzi (MPR), wskaźnik resekcji R0, częstość występowania zapalenia przełyku promieniowania, poziomy bólu spowodowane przez zapalenie przełyku promieniowania i wyniki objawów zespołu TCM.
6. Obserwacja będzie przeprowadzana co trzy miesiące w sumie osiem razy (ponad dwa lata), podczas których przeżycie wolne od progresji (PFS) będzie odnotowane.

2. Pacjenci poddawani chemioterapii neoadjuwantowej w połączeniu z immunoterapią:

1. W sumie 268 pacjentów z lokalnie zaawansowanym rakiem płaskonabłonkowym przełyku, którzy oczekuje się, że zostaną poddane neoadjuwantowej chemoimmunoterapii. Zostaną one losowo przydzielone w stosunku 1: 1 do grupy leczonej i grupy kontrolnej, z 134 pacjentami w każdej grupie.
2. Grupa leczona otrzyma chemioterapię neoadiuwantową w połączeniu z immunoterapią (immunoterapia PD1 + paklitaksel + cisplatyna) i będzie podawana granulom Yishen Qutong jednocześnie, w dawce 10 g na dawkę, trzy razy dziennie (TID).
3. Grupa kontrolna otrzyma chemioterapię neoadjuwantową w połączeniu z immunoterapią i placebo (1/10 dawki granulek Yishen Qutong), z tym samym czasem, dawką i czasem podawania.
4. Głównymi punktami końcowymi skuteczności są wskaźnik korzyści klinicznych (CBR = CR + PR + SD) i wyniki objawów po leczeniu neoadjuwantowym.
5. Wtórne punkty końcowe obejmują patologiczny wskaźnik odpowiedzi (MPR), szybkość resekcji R0, wyniki zespołu TCM, zmiany języka i impulsu oraz wyniki liczbowej skali oceny (NRS).
6. Obserwacja będzie przeprowadzana co trzy miesiące w sumie osiem razy (ponad dwa lata), podczas których przeżycie wolne od progresji (PFS) będzie odnotowane.

Granulki Yishen Qutong zostały zatwierdzone jako przygotowanie wewnętrzne przez Municipal Drug Administration (przygotowanie leków w Pekinie nr Z20200072000). Formuła składa się z następujących składników: Rehmannia glutinosa (20 g), Drynaria fortunei (10 g), oldenlandia diffusa (10 g), Stutellaria barbata (10 g), pheretima aspergillum (10 g), Dioscorea opposita (15 g), Cornus offiinalis (15 g), Moutan Cortex (10 g), alisma alisma (10 G), Dioscorea oppita (15 g). Plantago-Aquatica (10 g) i Poria Cocos (10 g). W tej formule Rehmannia Glutinosa służy jako główny zioł, odżywia esencję Yin i Kidney oraz wzbogacając szpik. Cornus officinalis i Dioscorea oppososita działają jak zioła wtórne, z dawną odżywczą wątrobą i nerką, a druga z korzyścią dla śledziony Yin. Oldenlandia diffusa i Stutellaria Barbata Detoksykują, usuwają zastoję krwi, łagodzą ból i hamują raka, podczas gdy Pheretima aspergillum rozwiąże zastoju krwi, odblokowuje południki i łagodzi ból. Alimsa Plantago-Aquatica Drens Dampness i oczyszcza zmętnienie, kora Moutan usuwa ogień i sprzyja krążeniu krwi w celu usunięcia zastoju krwi, a Poria Cocos spływa z wilgoci z śledziony, wszystkie służące jako zioła uzupełniające. Drynaria Fortunei, działając jako zioło prowadzące, tonifuje nerkę, wzmacnia kości i kieruje pozostałe zioła do dotkniętego obszaru. Razem zioła te działają synergistycznie, aby tonizować nerki, wspierać zdrowe QI, rozwiązywać zastoję krwi, rozpraszają guzki, detoksykują i łagodzą ból.

Granulki Yishen Qutong (formuła Yishen Gu Kang) otrzymała receptę patentową w 2017 r. (Nr patentowy: ZL201310582907.9). W 2020 r. Zespół badawczy ukończył przedkliniczne badania farmaceutyczne i uzyskał zgodę na przygotowanie wewnętrzne (nr przygotowania leku w Pekinie Z20200072000). We wrześniu 2022 r. Technologia została pomyślnie przeniesiona o wartość 20 milionów juanów, a powiązane osiągnięcia otrzymały drugą nagrodę nagrody Pekinowej Award Science and Technology Progress w tym samym roku. W sumie przeprowadzono 13 klinicznych i podstawowych projektów badawczych wokół formuły Yishen Gu Kang, która została również uwzględniona w trzech wytycznych, takich jak „Wytyczne dotyczące zintegrowanej tradycyjnej diagnozy chińskiej i zachodniej medycyny oraz leczenia bólu raka” przez China Association of Chinese Medicine. Proces przygotowania i standardy kontroli jakości granulek Yishen Qutong zostały ustanowione przez Departament Farmacji w Szpitalu Raka, Chinese Academy of Medical Sciences.

Obliczenie wielkości próbki

1. Grupa chemioradioterapii: wskaźnik korzyści klinicznych (CBR), zdefiniowany jako odsetek pacjentów osiągających pełną odpowiedź (CR), częściową odpowiedź (PR) lub stabilną chorobę (SD), wybrano jako podstawowy punkt końcowy. W oparciu o przegląd literatury i wstępne wyniki granulek Yishen Qutong, oszacowana CBR dla grupy leczonej wyniosła 0,88, podczas gdy dla neoadjuwantowej równoczesnej grupy chemioradioterapii (chemioterapia paklitakselu + platyna z radioterapią) wynosiła 0,73. Z dwustronnym α 0,05 (jednostronny α = 0,025) i stosunek alokacji 1: 1 między grupami leczenia i kontrolnym, wielkość próbki obliczono za pomocą oprogramowania PASS. Wyniki wskazują, że dla każdej grupy wymaganych było 122 uczestników. Uwzględniając 10% wskaźnik rezygnacji z powodu utraty obserwacji lub odmowy, ostateczna wielkość próby określono jako co najmniej 134 uczestników na grupę, łącznie 268 uczestników.
2. Grupa chemoimmunoterapii: Główne punkty końcowe skuteczności obejmowały wskaźnik korzyści klinicznych (CBR) po terapii neoadiuwantowej i wynikach poprawy objawów, przy czym ten ostatni zastosowano do obliczenia wielkości próby. W oparciu o przegląd literatury i wstępne dane z granulek Yishen Qutong, szacowana wskaźnik poprawy objawów wynosiła 0,799 dla grupy leczonej i 0,6 dla grupy kontrolnej. Ustawiono margines beztroski 0 (grupa grupy kontrolnej minus leczenia), z jednostronnym α 0,025 i A β 0,1. Przy stosunku alokacji 1: 1 obliczona wielkość próby wynosiła 107 uczestników na grupę, łącznie 214 uczestników. Biorąc pod uwagę 20% wskaźnik odrzucania, ostateczna wielkość próby została skorygowana do 268 uczestników, z 134 uczestnikami w każdej grupie.

W tym badaniu opisano następujące zmienne kategoryczne przy użyciu częstotliwości lub odsetek, a porównania między grupami przeprowadzono przy użyciu testu chi-kwadrat lub dokładnego testu Fishera:

1. Wskaźnik korzyści klinicznych (CBR): zdefiniowany jako odsetek oceny przypadków osiągających pełną odpowiedź (CR), odpowiedź częściową (PR) lub stabilną chorobę (SD) po leczeniu.
2. Główna odpowiedź patologiczna (MPR): zdefiniowana jako odsetek pacjentów z ≤10% żywych komórek nowotworowych w wyciętych próbkach tkanek po leczeniu neoadjuwantowym.
3. Szybkość resekcji R0: odnosi się do odsetka przypadków, w których guz został całkowicie usunięty bez resztkowych komórek rakowych wykrytych na marginesach chirurgicznych.
4. Częstość występowania zapalenia przełyku promieniowania: zdefiniowana jako odsetek zapisanych pacjentów, u których zdiagnozowano zapalenie przełyku promieniowania, potwierdzone przez historię medyczną, objawy, prześwietlenie przełyku baru i endoskopii.
5. Wskaźniki bezpieczeństwa: w tym rutynowe testy krwi, moczu i kale, testy czynności wątroby i nerek oraz wyniki elektrokardiogramu, analizowane statystycznie na podstawie obecności lub braku nieprawidłowości.

W przypadku zmiennych ciągłych w tym badaniu zastosowano test Shapiro-Wilka do oceny normalności. Jeśli dane były zgodne z rozkładem normalnym, wyrażono je jako średnią ± odchylenie standardowe, a porównania między dwiema grupami przeprowadzono przy użyciu niezależnego testu t próbek, podczas gdy porównania między wieloma grupami przeprowadzono przy użyciu jednokierunkowej ANOVA. Jeśli dane nie były zgodne z rozkładem normalnym, zostały one wyrażone jako mediana (zakres międzykwartylowy), a porównania między dwiema grupami przeprowadzono za pomocą testu U Manna-Whitneya, podczas gdy porównania wielu grup przeprowadzono przy użyciu testu SUM rang Kruskala-Wallis. Zmienne ciągłe obejmowały:

1. Jakość życia (QLQ-C30): oceniany przy użyciu kwestionariusza EORTC Quality of Life Core 30 (QLQ-C30) w celu oceny jakości życia pacjentów.
2. Wyniki objawów po terapii neoadiuwantowej: składa się suma zgłoszonych przez pacjenta wyników poprawy objawów i wyników poprawy stanu języka i pulsu.
3. Tradycyjne wyniki zespołu medycyny chińskiej (TCM): w tym suma wyników dla zespołu niedoboru nerek i zespołu toksyczności zastoju krwi.
4. Przeżycie wolne od progresji (PFS): zdefiniowane jako czas od randomizacji do progresji guza lub śmierć, z różnicami w PFS między grupami w porównaniu z testem log-rank.

Wszystkie analizy statystyczne przeprowadzono przy użyciu oprogramowania R (wersja 4.0.3). Zastosowano dwustronne testy, a wartość p <0,05 uznano za statystycznie istotną, przy poziomie istotności α = 0,05.

Kontrola jakości i pewność

1. National Cancer Center/Cancer Hospital of Chinese Academy of Medical Sciences służy jako wiodąca i wdrażająca instytucja, ustanawiając kompleksowy system zarządzania organizacyjnego w celu zapewnienia pomyślnego zakończenia projektu. Biuro kontroli jakości znajduje się w Departamencie Zapobiegania i Kontroli Raka w National Cancer Center, nadzorowanym przez dyrektora Yawei Zhang, członka projektu i byłego profesora nadzwyczajnego w Yale School of Public Health, który został również wybrany w Ministerstwie Nauki i Technologii „Plan tysiąca talentów”. Dyrektor Zhang jest odpowiedzialny za ogólną kontrolę jakości i nadzór. Projekt wyznaczył jednego pełnoetatowego kierownika projektu i jednego asystenta do koordynowania działań badawczych i zapewnienia postępów projektu. Ściśle przestrzegają wymogów projektu, są zgodne z zarządzaniem nadrzędną administracją projektu i wiodącą instytucją, składają regularne raporty z postępów i niezwłocznie zgłaszają wszelkie istotne problemy napotkane podczas wdrażania.
2. Ustanowiono biuro zarządzania projektami i komitet doradczy złożony z ekspertów. Biuro zarządzania projektami, składające się z głównego badacza i menedżerów projektów w pełnym wymiarze godzin, będzie obsługiwać codzienne operacje, w tym monitorowanie i nadzorowanie wdrażania zadań między instytucjami uczestniczącymi. Komitet Doradczy, zorganizowany przez głównego badacza, obejmie ekspertów technicznych, ekonomicznych i zarządzających w dziedzinie terapii współpracy raka przełyku. Komitet ten zapewni konsultacje w sprawie protokołów badawczych i problemów technicznych, obiektywnie oceni perspektywy proponowanych działań badawczych, oferuje zalecenia oraz zapewni rygor naukowy i wykonalność poprzez akademickie podejmowanie decyzji i nadzór jakości. Odbędą się regularne spotkania koordynacyjne projektu w celu ustalenia ogólnego planu i strategii technicznych. W przypadku głównych problemów wiodąca instytucja i główny badacz będą koordynować z Komitetem Doradczym w celu opracowania terminowych rozwiązań i zapewnienia działań naprawczych przez odpowiednie jednostki, gwarantując w ten sposób sprawny postęp projektu.

Plan zapewnienia jakości: Przeprowadzimy regularne audyty danych, które obejmują zarówno zautomatyzowaną sprawdzanie poprawności danych, jak i procesów przeglądu ręcznego. Zautomatyzowana walidacja wykorzysta specjalistyczne oprogramowanie zaprojektowane do oceny spójności i kompletności danych, zapewniając, że wszystkie wprowadzone dane przylegają do predefiniowanych formatów i zakresów. Ponadto coroczne audyty na miejscu zostaną zaplanowane przez niezależny podmiot zewnętrzny w celu zweryfikowania zgodności procedur gromadzenia i przetwarzania danych. Wszelkie zidentyfikowane rozbieżności lub błędy zostaną udokumentowane, a działania naprawcze zostaną niezwłocznie zaimplementowane.

Kontrola danych: Wszystkie dane wejściowe danych zostaną poddane dwupoziomowej procesie weryfikacji. Początkowo zautomatyzowany system przeprowadzi wstępną kontrolę opartą na predefiniowanych kryteriach, takich jak zakres danych, format i logiczne relacje w celu zidentyfikowania potencjalnych błędów lub niespójności. Następnie członkowie zespołu badawczego przeprowadzą ręczny przegląd skupiający się na danych oznaczonych przez zautomatyzowany system i losowo wybrane dodatkowe wpisy danych, aby zapewnić dokładność i niezawodność danych.

Weryfikacja danych źródłowych: Aby zapewnić dokładność danych źródłowych, zaimplementujemy rygorystyczną procedurę weryfikacji danych źródłowych. Obejmuje to porównanie danych w rejestrze z oryginalnymi źródłami danych, takimi jak dokumentacja medyczna i raporty laboratoryjne. Zastosujemy elektroniczny system przechwytywania danych, aby zminimalizować błędy wprowadzania danych i przeprowadzić regularne kontrole spójności danych. Ponadto zostanie przeprowadzona 100% weryfikacja danych źródłowych dla kluczowych zmiennych, aby zagwarantować reprezentatywność i dokładność danych.

SŁOWNIK DANYCH: Egery pacjentów zostaną wyodrębnione z elektronicznych dokumentacji medycznej i kodowane przy użyciu standardów WHO. Wszystkie wyniki laboratoryjne zostaną odzyskane z centralnej bazy danych laboratoryjnych i zakodowane zgodnie ze standardami MEDDRA. Słownik danych dostarczy jasnych wytycznych dla każdej zmiennej, zapewniając spójność danych i porównywalność.

Standardowe procedury operacyjne (SOP): Ustanowimy standardowe procedury operacyjne (SOP) dla wszystkich krytycznych operacji w ramach badania, w tym rekrutację pacjentów, gromadzenie danych, zarządzanie danymi, analizę danych i raportowanie zdarzeń niepożądanych. Każdy SOP szczegółowo opisuje kroki, które należy podjąć, strony odpowiedzialne i harmonogramy, zapewniając spójność i odtwarzalność we wszystkich operacjach. Na przykład SOP rekrutacji pacjentów określa proces rekrutacji, kryteria badań przesiewowych i procedurę świadomej zgody. Zbieranie danych SOP określi format i czas wprowadzania danych, a także miary kontroli jakości danych.