Multicentrická studie YSQTG vs. simulovaných látek s neoadjuvantní chemoradioterapií nebo chemoimunoterapií pro EC

Tato studie je randomizovaná, dvojitě slepá, placebem kontrolovaná klinická studie. Cílem je ověřit účinnost a bezpečnost granulí Yishen Qutong, tradiční čínskou medicínu (TCM) pro posílení zdravé QI pro posílení těla a odstranění toxinů v kombinaci s neoadjuvantním souběžným chemoradioterapií nebo neoadjuvantním souběžným chemoimmunoterapií pro lokálně esophagea, která by měla být resekovatelná.

Pacienti budou přijati z nemocnice Cancer Hospital na Čínské akademii lékařských věd a dalších spolupracujících klinických jednotek zapojených do tohoto projektu. Studie bude zahrnovat dvě kohorty:

1. Pacienti podstupující neoadjuvantní souběžnou chemoradioterapii:

1. Bude přijato celkem 268 pacientů s lokálně pokročilým rakovinou jícnu, u nichž se očekává, že podstoupí neoadjuvantní souběžnou chemoradioterapii. Budou náhodně přiřazeny v poměru 1: 1 k léčebné skupině a kontrolní skupině, přičemž 134 pacientů v každé skupině.
2. Léčebná skupina obdrží neoadjuvantní souběžné chemoradioterapii (radioterapie + albumin vázaný paclitaxel + cisplatina) a bude podáván Yishen Qutong granule souběžně s chemoradioterapií, v dávce 10 g na dávku, třikrát denně (TID).
3. Kontrolní skupina obdrží neoadjuvantní souběžné chemoradioterapii v kombinaci s placebem (1/10 dávka Yishen Qutong Granule), se stejným načasováním, dávkováním a trváním podávání.
4. Koncovým bodem primární účinnosti je míra klinických přínosů (CBR = CR + PR + SD) po neoadjuvantní léčbě.
5. Mezi sekundární koncové body patří míra patologické odezvy (MPR), rychlost resekce R0, výskyt radiační ezofagitidy, hladiny bolesti způsobené radiační ezofagitidou a skóre syndromů syndromu TCM.
6. Sledování bude prováděno každé tři měsíce celkem osmkrát (po dobu dvou let), během kterého bude zaznamenáno přežití bez progrese (PFS).

2. Pacienti podstupující neoadjuvantní chemoterapii kombinované s imunoterapií:

1. Bude přijato celkem 268 pacientů s lokálně pokročilým karcinomem jícnu skvamózních buněk, u nichž se očekává, že podstoupí neoadjuvantní chemoimunoterapii. Budou náhodně přiřazeny v poměru 1: 1 k léčebné skupině a kontrolní skupině, přičemž 134 pacientů v každé skupině.
2. Léčebná skupina dostane neoadjuvantní chemoterapii kombinované s imunoterapií (imunoterapie PD1 + albumin vázaná na paclitaxel + cisplatina) a bude podávána souběžně Yishen Qutong Granules, v dávce 10 g na dávku, třikrát denně (TID).
3. Kontrolní skupina obdrží neoadjuvantní chemoterapii v kombinaci s imunoterapií a placebem (1/10 dávka Yishen Qutong Granule), se stejným načasováním, dávkováním a trváním podávání.
4. Hlavními koncovými body účinnosti jsou míra klinických přínosů (CBR = CR + PR + SD) a skóre symptomů po neoadjuvantní léčbě.
5. Sekundární koncové body zahrnují míru patologické odezvy (MPR), rychlost resekce R0, skóre syndromu TCM, změny v jazyku a pulsu a skóre číselného hodnocení (NRS).
6. Sledování bude prováděno každé tři měsíce celkem osmkrát (po dobu dvou let), během kterého bude zaznamenáno přežití bez progrese (PFS).

Granule Yishen Qutong byly schváleny jako interní příprava Pekingského městského léčiva (Pekingská příprava drog č. Z20200072000). Vzorec se skládá z následujících složek: Rehmannia glutinosa (20 g), Drynaria Fortunei (10 g), Oldenlandia Diffusa (10 g), Scutellaria Barbata (10 g), Pheretima Aspergillum (10 g), Dioscorea Apposita (15 g), Cornus Officinalis (15 g) (10 g) (10 g), 10 g), Alismus (10 g), Alism (10 g), Alism (10 g), Alism (10 g) (10 g) (10 g) (10 g) (10 g) (10 g) (10 g) (10 g) (10 g) (10 g) (10 g) (10 g) (10 g), alism aspergillum (10 g) (15 g) (15 g) (10 g) (10 g) (15 g) (10 g) (10 g) (15 g) (10 g) (10 g) (10 g) (10 g) (10 g) (15 g) (10 g) ( Plantago-aquatica (10 g) a Poria Cocos (10 g). V tomto vzorci slouží Rehmannia glutinosa jako hlavní bylina, vyživující jin a ledvinu a obohacující dřeň. Cornus officinalis a Dioscorea Aposita působí jako sekundární byliny, přičemž bývalá výživná játra a ledviny a druhá prospěšná Spleen Yin. Oldenlandia Difusa a Scutellaria Barbata detoxikují, odstraňují krevní stázi, zmírňují bolest a inhibují rakovinu, zatímco Pheretima aspergillum řeší krevní stázi, odblokuje meridiány a zmírňuje bolest. Alisma Plantago-aquatica odtočí vlhkost a čištění zákalu, Moutan Cortex vyčistí oheň a podporuje krevní oběh, aby odstranil krevní stázi, a Poria Cocos vypouští vlhkost ze sleziny, vše slouží jako adjuvantní byliny. Drynaria Fortunei, působící jako hlavní bylina, tonifikuje ledviny, posiluje kosti a nasměruje ostatní byliny do postižené oblasti. Společně tyto byliny pracují synergicky, aby tonifikovaly ledviny, podporovaly zdravou QI, vyřešily krevní stázi, rozptýlily uzly, detoxikovaly a zmírnily bolest.

Yishen Qutong Granules (Yishen Gu Kang Formula) byla v roce 2017 udělena patentová předpis (patent č.: ZL201310582907.9). V roce 2020 výzkumný tým dokončil předklinické farmaceutické studie a získal schválení pro vlastní přípravu (Pekingská příprava léčiva č. Z20200072000). V září 2022 byla tato technologie úspěšně převedena za hodnotu 20 milionů juanů a související úspěchy byla ve stejném roce udělena druhá cena Pekingské vědy a technologické pokroku. Kolem vzoru Yishen Gu Kang bylo provedeno celkem 13 klinických a základních výzkumných projektů, které byly také zahrnuty do tří pokynů, jako jsou „pokyny pro integrovanou tradiční diagnostiku čínské a západní medicíny a léčbu rakoviny“ čínskou asociací čínské medicíny. Proces přípravy a standardy kontroly kvality v granulích Yishen Qutong byly stanoveny ministerstvem lékárny v Cancer Hospital, Čínské akademii lékařských věd.

Výpočet velikosti vzorku

1. Jako primární koncový bod byla vybrána míra klinických přínosů (CBR), definovaná jako podíl pacientů, kteří dosáhli úplné odpovědi (CR), částečná odpověď (PR) nebo stabilní onemocnění (SD). Na základě přehledu literatury a předběžných výsledků granulí Yishen Qutong byla odhadovaná CBR pro léčebnou skupinu 0,88, zatímco pro neoadjuvantní souběžnou skupinu chemoradioterapie (chemoterapie na bázi platiny s radioterapií) byla 0,73. S oboustranným α 0,05 (jednostranného α = 0,025) a poměru alokace 1: 1 mezi ošetřovacími a kontrolními skupinami byla velikost vzorku vypočtena pomocí softwaru PASS. Výsledky naznačily, že pro každou skupinu bylo vyžadováno 122 účastníků. Společnou velikost vzorku, která představovala 10% míru předčasného ukončování školní docházky v důsledku ztráty při sledování nebo odmítnutí
2. Skupina chemoimunoterapie: Koncové body primární účinnosti zahrnovaly míru klinických přínosů (CBR) po skóre neoadjuvantní terapie a zlepšení symptomů, přičemž se používá pro výpočet velikosti vzorku. Na základě přehledu literatury a předběžných údajů z Yishen Qutong Granule byla odhadovaná míra zlepšení symptomů 0,799 pro léčebnou skupinu a 0,6 pro kontrolní skupinu. Byla nastavena marže neinferiority 0 (kontrolní skupina mínus léčená skupina), s jednostrannou a 0,025 a p 0,1. S poměrem alokace 1: 1 byla vypočtená velikost vzorku 107 účastníků na skupinu, celkem 214 účastníků. S ohledem na 20% míru předčasného ukončování školní docházky byla konečná velikost vzorku upravena na 268 účastníků, přičemž 134 účastníků v každé skupině.

V této studii byly popsány následující kategorické proměnné pomocí frekvencí nebo procent a porovnání mezi skupinami bylo provedeno pomocí testu chí-kvadrátu nebo Fisherova přesného testu:

1. Míra klinických přínosů (CBR): Po léčbě je definováno jako procento hodnotících případů dosažení úplné odpovědi (CR), částečné odpovědi (PR) nebo stabilního onemocnění (SD).
2. Hlavní patologická odpověď (MPR): Definována jako podíl pacientů s ≤ 10% životaschopných nádorových buněk ve vzorcích resekovaných tkání po neoadjuvantní terapii.
3. Rychlost resekce R0: odkazuje na procento případů, kdy byl nádor zcela odstraněn bez zbytkových rakovinných buněk detekovaných na chirurgických okrajích.
4. Incidence radiační ezofagitidy: definován jako podíl přihlášených pacientů s diagnózou radiační ezofagitidy, potvrzený prostřednictvím anamnézy, symptomů, rentgenového rentgenu jícnu a endoskopií.
5. Bezpečnostní ukazatele: včetně rutinních testů krve, moči a stolice, testů funkcí jater a ledvin a výsledků elektrokardiogramu, statisticky na základě přítomnosti nebo nepřítomnosti abnormalit.

Pro nepřetržité proměnné v této studii byl k posouzení normality použit test Shapiro-Wilk. Pokud data následovala po normální distribuci, byla vyjádřena jako průměrná ± standardní odchylka a srovnání mezi dvěma skupinami bylo provedeno pomocí nezávislých vzorků t-testu, zatímco srovnání mezi více skupinami byla provedena pomocí jednosměrné ANOVA. Pokud data nesledovala normální distribuci, byly vyjádřeny jako medián (mezikvartilní rozsah) a srovnání mezi dvěma skupinami byla provedena pomocí testu Mann-Whitney U, zatímco srovnání mezi více skupinami byla provedena pomocí testu Kruskal-Wallis Rank-sum. Kontinuální proměnné zahrnovaly:

1. Skóre kvality života (QLQ-C30): Posouzeno pomocí dotazníku EORTC kvality života Core 30 (QLQ-C30) k vyhodnocení kvality života pacientů.
2. Skóre symptomů po neoadjuvantní terapii: zahrnující součet skóre zlepšování symptomů hlášených pacientem a skóre pro zlepšení stavu jazyka a pulsu.
3. Skóre syndromu tradičního čínské medicíny (TCM): včetně součtu skóre pro syndrom nedostatku ledvin a syndromu toxicity krevních stazů.
4. Přežití bez progrese (PFS): definován jako čas od randomizace k progresi nádoru nebo smrti, s rozdíly v PFS mezi skupinami ve srovnání pomocí log-rank testu.

Všechny statistické analýzy byly provedeny pomocí softwaru R (verze 4.0.3). Byly použity oboustranné testy a hodnota p <0,05 byla považována za statisticky významnou, s hladinou významnosti a = 0,05.

Kontrola a jistota kvality

1. Národní nemocnice Cancer Center/Cancer Hospital na Čínské akademii lékařských věd slouží jako přední a implementační instituce a vytvoří komplexní systém organizačního řízení, který zajistí úspěšné dokončení projektu. Úřad pro kontrolu kvality se nachází v oddělení prevence a kontroly rakoviny v Národním rakovinovém centru, pod dohledem režiséra Yawei Zhanga, člena projektu a bývalého docentka na Yale School of Public Health, který byl také vybrán podle ministerstva vědy a plánu tisíc talentů. Režisér Zhang je zodpovědný za celkovou kontrolu kvality a dohled. Projekt určil jednoho manažera projektu na plný úvazek a jednoho asistenta, aby koordinoval výzkumné činnosti a zajistil pokrok projektu. Přísně dodržují požadavky projektu, dodržují řízení zastřešující správy projektu a přední instituce, předkládají pravidelné zprávy o pokroku a okamžitě hlásí všechny významné problémy, s nimiž se během provádění vyskytuje.
2. Bude zřízen úřad pro řízení projektů a poradní výbor složený z odborníků. Úřad pro řízení projektů, sestávající z hlavního vyšetřovatele a projektových manažerů na plný úvazek, bude zpracovávat denní provoz, včetně monitorování a dohledu nad prováděním úkolů napříč zúčastněnými institucemi. Poradní výbor, pořádaný hlavním vyšetřovatelem, bude zahrnovat odborníky na technické, ekonomické a manažerské odborníky v oblasti kolaborativní terapie rakoviny jícnu. Tento výbor poskytne konzultace o výzkumných protokolech a technických otázkách, objektivně zhodnotí vyhlídky na navrhované výzkumné činnosti, nabídne doporučení a zajistí vědeckou přísnost a proveditelnost prostřednictvím akademického rozhodování a dohledu nad kvalitou. K určení celkového plánu a technických strategií se budou konat pravidelná schůze koordinace projektu. V případě hlavních otázek se přední instituce a hlavní vyšetřovatel koordinují s poradním výborem s cílem vyvinout včasná řešení a zajistit, aby nápravná opatření byla prováděna příslušnými jednotkami, čímž se zaručuje hladký postup projektu.

Plán zajištění kvality: Provádíme pravidelné audity dat, které zahrnují automatizované procesy ověření dat a ruční kontroly. Automatizovaná validace využije specializovaný software určený k posouzení konzistence a úplnosti dat a zajistí, že všechna zadaná data dodržují předdefinované formáty a rozsahy. Kromě toho budou roční audity na místě naplánovány nezávislým subjektem třetích stran k ověření dodržování postupu sběru a zpracování dat. Budou zdokumentovány jakékoli identifikované nesrovnalosti nebo chyby a nápravná opatření budou provedena okamžitě.

Kontroly dat: Všechny vstupy dat podstoupí dvoustupňový ověřovací proces. Zpočátku automatizovaný systém provede předběžnou kontrolu založenou na předdefinovaných kritériích, jako je rozsah dat, formát a logické vztahy k identifikaci potenciálních chyb nebo nesrovnalostí. Následně členové výzkumného týmu provedou manuální kontrolu zaměřenou na údaje označené automatizovaným systémem a náhodně vybrali další položky dat, aby zajistili přesnost a spolehlivost dat.

Ověření zdrojových dat: Abychom zajistili přesnost zdrojových dat, implementujeme přísný postup ověření zdrojových dat. To zahrnuje porovnání dat v registru s původními zdroji dat, jako jsou lékařské záznamy a laboratorní zprávy. Použijeme systém elektronického zachycení dat, který minimalizuje chyby zadávání dat a provádíme pravidelné kontroly konzistence dat. Kromě toho bude provedeno 100% ověření zdrojových dat pro klíčové proměnné, aby se zaručila reprezentativnost a přesnost dat.

Datový slovník: Věk pacienta bude extrahován z elektronických zdravotních záznamů a kódován pomocí standardů WHO. Všechny laboratorní výsledky budou získány z centrální laboratorní databáze a kódovány podle standardů MedDRA. Datový slovník poskytne jasné pokyny pro každou proměnnou a zajistí konzistenci dat a srovnatelnost.

Standardní operační postupy (SOP): Zřídíme standardní operační postupy (SOP) pro všechny kritické operace v rámci studie, včetně náboru pacientů, sběru dat, správy dat, analýzy dat a hlášení nežádoucích událostí. Každý SOP podrobně popisuje kroky, které mají být provedeny, odpovědné strany a časové osy, což zajišťuje konzistenci a reprodukovatelnost ve všech operacích. Například SOP náboru pacienta nastíní proces náboru, kritéria screeningu a postup informovaného souhlasu. SOP sběru dat specifikuje formát a načasování zadávání dat a také opatření pro kontrolu kvality dat.