妊娠合併症のDM199 (PE)

子lamp前症および胎児の成長制限は、母体および胎児の罹患率の主要な原因です。 どちらも胎盤機能が低いことに起因します。 子lamp前症はさらに炎症と酸化ストレスによって特徴付けられ、母体の内皮機能障害と高血圧につながります。 したがって、血管拡張（および血圧低下）を含む母体の血管機能を改善する薬物は、両方の条件の治療法である可能性があります。 組織カリクレイン（KLK1）は、キニノーゲンを切断して活性キニン、主にブラジキニンを産生する内因性酵素です。 ブラジキニンは、血管新生促進性および可能な抗酸化剤および潜在的に抗炎症効果を備えた強力な天然血管拡張薬です。 具体的には、ブラジキニンは血管内皮にあるブラジキニン2受容体に結合して活性化します。 これらの受容体の活性化は一酸化窒素とプロスタサイクリン産生を増加させ、血管の平滑筋が弛緩し、その結果、血管拡張をもたらします。 ブラジキニン2受容体の活性化には、抗酸化防御の上方制御など、他の有益な作用もあります。 DM199は、組換え組織カリクレインで構成される医薬品製剤です。 2つのアムニオ酸を除いて、KLK1と同一のタンパク質です。 KLK1の有益な作用を考えると、DM199は子lamp前症を治療する治療薬である可能性があります。 さらに、その血管拡張特性は、胎盤への血液灌流を促進する可能性があります。 もしそうなら、それは胎児の成長制限の治療にメリットがあるかもしれません。 前臨床研究、動物毒性研究、臨床試験（非妊娠集団）は、DM199が安全で十分に忍容性があることを示しています。 DM199はタンパク質であり、胎盤を越えて胎児に到達する可能性は低いということです。 これらの特性により、DM199は子lamp前症および胎児の成長制限の可能性のある治療として評価する理想的な候補になります。 このプロトコルは、子lamp前症および/または胎児の成長制限のある女性のためのDM199の効果的かつ安全な用量を決定するための非盲検研究について説明しています。 それは、妊娠中の母親の死亡の2つの主要な原因の1つです。 子lamp前症に関連する母親の死亡ごとに、さらに50〜100人の女性が重度の健康損傷を受けます。 世界中で、毎年重度の特徴がある子lamp前症の約160万件の症例があると推定されています。

子lamp前症は、妊娠後半に高血圧と多臓器損傷を呈する妊娠特異的障害です。 子lamp前症の特徴は、母親の血管の損傷が多くの重要な臓器の高血圧と損傷をもたらす重度の母体の血管機能障害です。 母親は、発作（子lamp）を発症するリスクがあり、梗塞や頭蓋内出血などの脳損傷、腎障害または失敗、肝破裂、肺浮腫。 彼女はまた、血液溶解、肝臓酵素の上昇、低血小板（HELLP）症候群、および普及した血管内凝固を含む血液学的合併症を発症する可能性があります。 これにより、彼女は出血のリスクが高くなります。 子lamp前症はまた、胎盤の急激を引き起こす可能性があります。そこでは、胎盤が出血のために子宮壁から早期に分離し、母親と胎児の両方に壊滅的な結果をもたらします。

子lamp前症は胎盤疾患と母体疾患の両方です。 妊娠初期には、胎盤は子宮の内側の内層に適切に移植できません。 これにより、胎児が遺伝的に事前に決定された成長の可能性に到達できない場合、胎児の成長制限が存在する可能性があります。 胎児の成長制限を伴う胎児は、死産を含む周産期の有害な結果のリスクが高くなります。

子lamp前症は一般的な子lamp前症はすべての妊娠の約5％を複雑にし、毎年少なくとも42,000人の母親の死亡を引き起こすと推定されています。 世界中で、子lamp前症に起因する死亡の90％以上が低中所得国と中所得国で発生すると推定されています。 世界的に、子lamp前症は少数民族や低中所得国に住んでいる人口に不均衡に影響します。 南アフリカでは、妊娠の高血圧障害は、すべての母親の死亡の14％の原因です。 子lamp前症は、分娩以外に治療を受けていません。子lamp前症の女性には特定の薬が投与されます。高血圧を減らす薬物または硫酸マグネシウムの注入を減らすための硫酸マグネシウムの注入です。 ただし、これらの薬物は、子lamp前症の後期オーガンの結果のみを制御しています。 重大なことに、基礎となる疾患の進行を遅くする薬物はありません（胎盤の健康を改善したり、血管の損傷を癒したりするなど）。

子lamp前症を治療する薬がないため、送達が唯一の決定的な治療法です。 胎児の誕生は、胎盤が除去されるため、病気を逮捕します - 血管および末端損傷の原因となる抗血管新生因子の源。 出産後でも、女性が子lamp前症の急性末端臓器合併症から回復するのに数週間かかる場合があります。

子lamp前症は、子lamp前症が母親の慢性疾患のリスク増加、特に心血管の健康リスクの生涯の遺産を残しているため、生涯にわたる意味を持っています。 彼女の人生の残りの間、彼女は慢性高血圧を発症するリスクが高く、脳卒中、心臓、腎不全のリスクが2-4倍増加し、心血管疾患による死亡。 多くの場合、赤ちゃんは生まれた成長制限、未熟、またはその両方：これらは新生児の生涯にわたる健康への影響を受けるように相乗効果があります。 1.2子lamp前症の病因子lamp前症の病因は、2つの段階で発生します。1つ目は、母体の血管損傷が続く胎盤疾患です。

ステージ1：胎盤疾患正常な妊娠中の胎盤、胎盤は子宮内の母体の血管系を積極的に改造します。 胎盤細胞の柱は、子宮（母体血管）にらせん細動脈に入り、筋肉の壁を剥がし、収縮できないようにします。 スパイラル動脈のリモデリングの結果は、成長する胎児への栄養素と酸素の移動に最適な低圧の大容量システムです。10-13 早産前症および胎児の成長制限では、子宮血管のリモデリングが驚かされます。14,15 母体のらせん細動脈は収縮する能力を保持し、高圧、乱流血流をもたらします。

妊娠が妊娠第2期に続くと、病気にかかった前症状の胎盤は、子lamp前症の第2段で見られる母体の血管損傷を引き起こす母体の循環に抗血管新生因子の量を上昇させました。 血管の機能障害に寄与する可能性のあるエクラーム性胎盤によって過剰に分泌される多くの候補要因があります。 おそらく中央ドライバーは、可溶性FMS様チロシンキナーゼ-1、またはSFLT-1.12,18,19と呼ばれる抗血管新生タンパク質です。 SFLT-1は、血管新生因子VEGF-1（血管内皮成長因子-1）に結合し、それを非アクティブにします。 血管上のVEGFシグナル伝達は、血管新生促進状態を維持するために必要です。 SFLT1によって中和されたVEGF-1は、健康な血管の恒常性を維持するために血管に沿って散りばめられた特定の受容体に結合することができなくなりました。 SFLT-1に加えて、病気の胎盤によって過剰に分泌され、母体の血管損傷を悪化させる他の多くの要因があります。 これらには、炎症誘発性サイトカイン、エキソソーム、およびその他の抗血管新生分子が含まれます。10,20-22 ステージ2：子lamp前症の病因の第2段階における内皮機能障害と母体の血管疾患、胎盤はこれらの抗血管新生因子を母体循環に放出します。 これにより、血管収縮が発生し、高血圧と母体のエンドオーガンの損傷につながります。

動脈血管には2つの主要な層があります。 内側の裏地は、内皮細胞の単一層であり、密着性のある接合部を形成するために結合しています。 内皮層の下には、複数の層で構成される血管平滑筋細胞があります。

血管平滑筋層の役割は、収縮し（血管の直径を狭く縮めます）、血圧を上げたり（血管の直径を拡大したりする）、血圧を減らして血圧を減らして流れます。 血管平滑筋細胞が収縮するかどうかは、隣接する内皮細胞から受け取った信号によって決定されます。

内皮細胞は血管のマスター調節因子であり、血圧と一般的な血管の健康を調整する際にリードします。 彼らは、血流中のタンパク質と分子からメッセージを受け取り、それらに作用します。 彼らは、遠くの血管に中継するために血流にメッセージを送ることができます。 また、局所情報を他の方向に伝え、すぐ下に横たわっている血管平滑筋細胞に伝えます。

具体的には、内皮細胞：

1. 循環に存在する分子から信号を受け取ります。 これらの分子は通常、内皮細胞の細胞表面上の特定の受容体にロックされます。 受容体はセル内に信号を中継して、さらにコマンドを発行します。

   シグナルの例には、血管内皮成長因子（VEGF）または胎盤成長因子（PIGF）（両方とも促進血管緩和）、またはブラジキニン（血管弛緩と血圧の下落を促進します）が含まれます（図2、内皮細胞シグナル伝達を参照）。 アンジオテンシンIIは、アンジオテンシン受容体に結合して血管収縮を促進します（血圧の増加）。

2. 基礎となる血管平滑筋に信号をローカルに送信します。内皮細胞は、血管平滑筋に拡張または収縮するように指示する分子を放出できます。 内皮によって放出される3つの重要な分子は、一酸化窒素（NO）、プロスタサイクリン、および内皮由来の過分極因子です（内皮細胞シグナル伝達というラベルの図を参照）。 彼らは、局所的な血管弛緩を促進し、血圧を下げる主要なプレーヤーです。 エンドセリン-1は別の血管作用分子であり、最も強力で自然に発生する血管収縮因子（高血圧を引き起こす）の1つであるペプチドです。 エンドセリン-1や一酸化窒素などのこれらの分子のいくつかは、血流に放出され、おそらくより遠い血管に移動して効果を発揮する可能性があります。
3. 血流に信号を送信します。内皮細胞は、特定の分子を血液中に放出し、他の内皮細胞をシグナルと標的とするために遠い移動します。 例としては、内皮機能障害を引き起こす炎症性状態を引き起こすSFLT1とサイトカインがあります。

3.信号を血流に送る：内皮細胞は、特定の分子を血液に放出して、他の内皮細胞を信号と標的とするために遠く移動する可能性があります。 例としては、内皮機能障害を引き起こす炎症性状態を引き起こすSFLT1とサイトカインがあります。

子lamp前症では、母体循環（ステージ1）に放出される胎盤因子は、内皮機能障害（ステージ2）を引き起こします。 彼らは分子カスケードをオンにして、内皮細胞が血管が収縮する信号を発行します。 これは高血圧につながります。 さらに、血管収縮により、血流が多くの重要な臓器に減少します。

胎盤からのSFLT1のレベルの上昇は、VEGFシグナル伝達を減少させます。 子lamp前症の胎盤はまた、より少ないPIGFを分泌します（VEGFとPIGFシグナル伝達は血管拡張を引き起こすため望ましい）。 内皮機能障害は、一酸化窒素の産生と放出を減少させ、プロスタサイクリンは血管平滑筋に排出し、血管収縮をもたらします。

内皮機能障害は、炎症誘発状態（サイトカイン分子が内皮細胞に合図、機能障害に寄与する）および細胞の酸化ストレスによって駆動されます。 これらのプロセスにより、内皮細胞が機能不全になり、これは血管系へのシグナル伝達分子の放出に寄与し、高系統系系系統状態をもたらします。

したがって、内皮機能障害は、広範囲にわたる高血圧と血管損傷を引き起こします。 これにより、多くの母親の重要な臓器への血液供給が減少し、血管からの液体の通過が増加します。 正味の結果は、高血圧、浮腫、母体の血管疾患、および母体の臓器損傷です。

子lamp前症の重症度は大きく異なります。 臨床検査では、母体の臓器が軽度に負傷していることが明らかになり、胎盤が除去された後に速やかに回復することが予想されます。 しかし、子lamp前症は非常に危険な場合があります - 臓器損傷が非常に深刻な場合、母親と胎児の命を脅かしています。

1.3子lamp前症の治療は、子lamp前症の疾患の進行を遅らせる可能性のある薬物が大きなブレークスルーになるでしょう。 それは多くの命を救い、医療コストを削減することができます。 残念ながら、そのような薬は存在しません。

特定の治療がなければ、子lamp前症が診断されたときの臨床管理へのアプローチは、「監視して待つ」ことと「時間の出生」をすることです。 母体の臓器損傷の程度を綿密に監視し、重傷が明らかな場合は赤ちゃんを出産します。

子lamp前症の根本的な病理を消す可能性のある薬は、母体の臓器の重大な損傷を改善する可能性があります。 このような薬物は、あらゆる種類の子ec前症に役立つことが証明される可能性があります。

1. 早期早産前症：早産前の子lamp症の場合に特に役立ちます。薬が病気の影響を減らすことができれば、妊娠は安全に継続することができます。 赤ちゃんの早産をすぐに配達する代わりに、より成熟した妊娠年齢をさらに発達させ、到達するために子宮に安全に残される可能性があります。 これにより、新生児集中治療の入院を避ける方法で即時の医療費を削減し、赤ちゃんに生涯の健康の見通しをよりよく見せることができます。
2. 早産/期間妊娠での子lamp前症：早産妊娠後期（妊娠が少なくとも34週間に達したときに診断された）で発生する子lamp前症については、通常、すぐに出産を計画します。 これらの場合でも、根本的な疾患の病理に取り組む安全な薬は有用です。 これは、子lamp前症が診断されるまでに、多くの場合、重度の臓器損傷の証拠（重度の特徴を持つ子lamp前症の証拠があるためです。 したがって、この薬は、臨床医が赤ちゃんを安全に出産するのに時間を購入するのに十分な長さで病気を鎮圧することができました。 それは母親により安全な結果を提供するかもしれません。
3. 産後前ec前症：子lamp前症による損傷は解決に時間がかかります。 出生後、母親は子lamp前症の重度の合併症に苦しむ可能性があります。 これらの合併症には、非常に高い血圧、子lamp、肺浮腫、心不全が含まれます。 現在の治療は症状を改善する可能性がありますが、子lamp前症を改善するより良い治療が必要です。
4. 胎児の成長制限：子lamp前症は、子宮動脈の血管収縮と胎盤機能障害の結果である胎児の成長制限を伴うことがよくあります。 治療が血管収縮を逆転させる可能性がある場合、胎児の成長と発達を改善する可能性があります。

子lamp前症の治療を調査する臨床試験は、子lamp前症を治療するための潜在的な治療法の無作為化臨床試験はほとんどありませんでした。 ほぼ全員が否定的な発見を報告しており、治験薬が効果的ではないことを示唆しています。

子lamp前症を治療するための研究因子をテストするランダム化試験への一般的なアプローチは、早産前症の女性に薬を投与することです。 ほとんどの試験の主な結果は、母体の臓器損傷が深刻になったため（または胎児状態が悪化したため）、出生前に妊娠前の女性がどれだけ長く妊娠できたかを評価することでした。 したがって、ランダム化と出生の間の長い期間は、薬が疾患のプロセスを消し、妊娠がより長く安全に進行することができることを示唆します（そして、赤ちゃんが子宮に長く滞在して発達し成熟します）。 早産妊娠（妊娠24〜32週など）では、約5〜7日間の増加でさえ、新生児の大幅な健康改善につながり、死亡のリスクや永久的な慢性疾患を軽減する可能性があります。

多くの薬が調査されています。 シルデナフィル：早産前の子lamp前症の女性に与えられた経口シルデナフィル（50mg、1日3回）の試験により、妊娠は4日間著しく延長されました。 残念ながら、それ以来、胎児の成長制限を治療するためにシルデナフィルを評価する大規模な試験は突然停止しました。 シルデナフィルが胎盤を通過して胎児循環に渡っているという懸念を提起し、胎児の肺損傷（新生児肺高血圧症）および新生児の喪失を引き起こします。25,26 したがって、シルデナフィルをさらに考慮することはできません。

メトホルミン：私たちは、妊娠中の管理者が入院した女性で、口腔メトホルミンが1週間まで妊娠する可能性があることを示す英国医学雑誌でランダム化試験を公開しました。 メトホルミンは、妊娠中の糖尿病を含む糖尿病の治療に使用される薬です。 私たちは、メトホルミンが内皮機能を改善し、血管を拡張する作用があることを実証した以前の実験室実験に照らして、この試験に着手しました。 現在、ケープタウンのタイガーバーグ病院でランダム化検証試験とスウェーデンの多施設無作為化検証研究を行っています。

ランダム化試験では機能しなかった他の薬剤：負の結果を報告した治験剤のランダム化試験には、静脈内抗抗抗抗ロンビンIII（免疫系を減衰させることを目的としていますが、米国のマルチセンター試験では利益を見つけることができませんでした。 Pravastatin30（コレステロール低下薬物は、子lamp前症に対抗する作用があると仮定された薬物31,32）と、40 mgの経口エソメプラゾール33（胃逆流の治療に使用される薬物もeClampsia34に対抗する可能性のある分子作用がある）をテストしたランダム化試験を行った。

Comanche Biopharmaは、分子療法を調査している米国企業です（comanchebiopharma.com）。 前臨床研究に基づいて、35彼らは、短い干渉RNAで作られた薬物の投与） - （siRNA） - 胎盤に入り、内皮機能障害を引き起こす主要なドライバーの1つであるSFLT1の生産と放出を減らすことができるかどうかをテストしています。 この概念は初期段階です。現在までに、彼らは早期相試験の結果を公開していません。

1.4子lamp前症を治療するDM199の可能性は、子lamp前症を治療する理想的な薬物は1）血圧を低減するのに非常に効果的である可能性があります。

DM 199：子lamp前症前の有望な候補治療DM 199は、Kallikrein-1（またはKLK1）の製造バージョンですが、安定性を高める小さな修正があります。 強力な血圧低下効果があり、細胞内の既存の天然分子機構に切り替えることでこれを行います。 静脈内投与量（短い作用）として、または皮下注射（長い作用）として投与することができます。

DM 199は、天然酵素カリクレイン-1のタンパク質薬物バージョン：血圧低下の重要なプレーヤーです。

カリクレイン-1は継続的に作られ、内皮細胞から分泌されますが、腎臓、膵臓、肺などの他の組織から放出される可能性もあります。 DM199は、カリクレイン-1の組換え（合成）形式です。 カリクレイン-1の主な役割は、不活性なキニノゲンを切断して活性ブラジキニンまたはライスブラディキニンを作ることです。 ブラジキニンまたはLys-ブラジキニンは、血圧を強力に低下させる細胞シグナル伝達分子です（図3、Kallikrein 1およびDM 199シグナル伝達を参照）。

Lys-Bradykininは、内皮細胞の表面に散りばめられたブラジキニン2受容体に結合して活性化する短い10アミノ酸ペプチドです。 活性化されると、ブラジキニン2受容体は、血管を弛緩させ、血圧を低下させる2つの強力な分子の産生と放出を上方制御する内皮細胞内の分子回路を引き起こします：一酸化窒素とプロパシクリン。

一酸化窒素とプロスタサイクリンは、下にある血管平滑筋に拡散し、それらを弛緩させます。 この減少した血管収縮は、血管を拡張します36 一酸化窒素とプロスタサイクリンは、内皮細胞から共同リリースされており、相乗効果で働くと考えられています。 さらに、ブラジキニン2受容体の活性化は、3番目の血管拡張分子、内皮由来の過分極因子の放出も促進するという証拠があります。 これはまた、基礎となる平滑筋にシグナルを与え、それをリラックスさせ、血管をさらに拡張させます。

DM 199は胎盤疾患を緩和する可能性があります - 子lamp前症の1つのステージDM 199は、母体の血管を保護するために作用するだけでなく、胎盤機能障害を減らすことができると考えられます。

子宮動脈は、子宮に母体の血液を供給する2つの主要な血管であり、胎盤と赤ちゃんに酸素と栄養素を提供します。 子宮動脈は子lamp前症がある場合に狭くなります（この狭窄は、血流に対する抵抗が増加する超音波を使用して容易に検出され、「拍動性指数」の増加としてドップラー超音波で測定されます）。 これは、妊娠初期（上記で説明）中の子宮血管（スパイラル動脈）リモデリングが不十分であるために発生する可能性があります - 血流抵抗性の増加。

DM 199の投与に起因する子宮動脈の一酸化窒素は、子宮動脈拡張を引き起こす可能性があります。 したがって、DM199が子宮動脈を拡張することができる場合（また、子宮内の動脈動脈やスパイラル動脈など、すぐに下流の狭窄血管を開いている場合、胎盤と胎児への酸素化を増加させ、胎盤機能障害を減らすことができます。 これにより、胎盤の損傷を減らし、胎盤からの抗血管新生因子の放出を減らし、子lamp前症と胎児の成長制限と戦うために2番目の前線を開きます。

DM 199は、子宮動脈の拡張を介して胎盤救助が起こる場合、胎児の成長制限を治療する可能性がある可能性があり、直接的な胎児の利益があるかもしれません。 胎盤疾患と低酸素化は胎児の成長を制限します（胎児の成長制限を引き起こします）。 実際、胎盤疾患、胎児の成長制限、および子lamp前症としての共有の起源により、しばしば共存しています。

計画された子lamp前症の試験で、DM 199を使用すると超音波で子宮動脈の拡張が促進されることを示すと、胎盤および胎児の救助が発生している可能性があります。 もしそうなら、DM 199は、子lamp前症がない場合、胎児の成長制限の治療としてメリットを持っているかもしれません。 胎児の成長制限が死産の主な原因であるため、これは潜在的に重要なブレークスルーです（世界中で、300万人の赤ちゃんが死産に失われます）。

DM 199は、内皮細胞の機能不全を減らす可能性があります

子lamp前症の場合、内皮細胞 - 血管のマスターコントローラー - がストレスを受けていることが以前に注目されました（内皮機能障害があります）。 DM199によって引き起こされるブラジキニン2受容体の活性化には、血圧制御を超えて内皮機能障害と血管損傷を消光する有益な作用がある可能性があります。 例えば：

1. ブラジキニン2受容体の活性化は、VEGF分子のシグナル伝達を促進します。 VEGFは、血管の健康と新しい血管の作成に寄与する重要な血管新生分子です。 ブラジキニン2受容体の活性化は、VEGFシグナル伝達を促進します。 まず、細胞膜の上にあるVEGF 2受容体自体の活性化を増加させる信号を中継します。 第二に、シグナルは核に中継されて、より多くのVEGFタンパク質とその主な受容体を生成します（VEGF受容体2）39 組織のカリクレイン（DM199の自然版）がこの新しい船舶の創造において重要な役割を果たす可能性が高い血管新生に集中的に関与していることを示す多くの文献があります。39,40
2. ブラジキニン受容体2によってオンになった下流の細胞内分子は、酸化ストレスを減らす可能性があります。41,42 子lamp前症は胎盤および全身性酸化ストレスの増加と関連するため、酸化ストレスを減らすことは有利です。
3. ブラジキニン受容体2によってオンになった下流の細胞内分子は、炎症を軽減する可能性があります。 たとえば、一酸化窒素は血管を拡張するだけでなく、炎症性減衰作用も持っています。
4. ブラジキニン2受容体の刺激は、インスリン感受性、グルコース取り込み44およびグリコーゲン合成も増加させ、血流中のグルコースのレベルを低下させます。 高血糖は内皮細胞を損傷する可能性があります。 血液グルコースレベルを低下させると、内皮機能障害がさらに減少する可能性があります（子lamp前症のリスクは妊娠中の糖尿病患者の中で高くなります）。

子lamp前症の特徴である内皮機能障害を減らすためのこれらすべての行動は、病気の重症度を減らすのに役立つ可能性があります（単に血圧を下げるだけでは）。

DM 199は人間で安全であることが示されており、血圧を下げています。 DM 199のヒト試験で最初に初期段階で安全であることが示されています（セクション5を参照）。 DM199は、慢性腎疾患と脳卒中についてテストされています（DM199の以下のセクションを参照）。 さらに、DM199が人間の血圧の一貫した低下を引き起こすことは心強いものです。 これは、DM199が実際に人間で活動しており、仮説的に自然分子回路を切り替えている可能性が高いという重要な「原理の証明」データです。 子lamp前症の女性の血圧を下げる可能性が非常に高いようです。

妊娠状態の治療に現在使用されているほとんどの薬物は、天然分子の薬物バージョンでもあります。

DM 199は子lamp前症を治療するための非常に斬新なアプローチですが、産科状態の治療に使用されるほとんどの薬物は、天然分子の薬物バージョンです。これらの薬物は、有益な効果を発揮するために体の天然分子機構を指揮します。 たとえば、天然のプロゲステロンは、早産のリスクを軽減するために膣のペッサリーで投与されます。45種類のプロスタグランジン（プロスタシクリンではなく）が、Labour46に備えて子宮頸部を盛り上げ、合成オキシトシン（下垂体腺から放出される短いペプチド）を活性労働に切り替えるために与えられます。

したがって、自然に発生する化合物の類似体である薬物を与えるという概念は、根本的ではありません。

DM199の自然な形であるカリクレイン-1の循環レベルは、子lamp前症で減少する可能性があります。

中国の研究グループは、子lamp前症の51人の女性におけるカリクレイン-1の血中濃度が、子lamp前症のない45人の妊婦で見られたレベルの約半分であると報告した。 重度の子lamp前症の女性の減少はさらに深刻でした47 さらに、198人の女性を研究した古い研究では、子lamp前症の女性の尿中の尿中のカリクレイン-1レベルが疾患のない人で見られた半分のレベルであると報告した48 DM 199は、現在の薬物の大部分が胎盤を横切るには大きすぎるため、妊娠中は安全である可能性があります。 ほとんどの薬物は小分子薬であり、胎盤の細胞膜全体に容易に拡散して胎児循環に入ります。 ほとんどは胎児に害を及ぼすことはありませんが（胎児には、自分自身を保護するために薬物を代謝する肝臓と腎臓があります）。

大きなタンパク質である薬物は、細胞表面に拡散するには大きすぎるため、胎盤を通過しません。 アクティブな輸送メカニズム。 これにより、タンパク質薬物は母体の状態の治療に理想的になります。 現在、市場にはタンパク質薬はほとんどありません。

DM 199はタンパク質薬です。 したがって、DM199を使用して子lamp前症を治療するのは魅力的です。これは、約268のアミノ酸（カリクレイン-1のサイズ）のタンパク質として、胎盤を横切って受動的に拡散するには大きすぎるためです。 これは、胎児に不快な影響を引き起こす可能性が低いことを意味します。

要約DM199は、次の理由で子lamp前症のための有望な新しい治療法です

1. 子lamp前症の特徴である血圧を下げます
2. 内皮機能障害と母体の血管損傷を減らすことができます
3. 胎盤疾患を救う可能性があります
4. 動物や人間の研究で安全
5. DM199は大きすぎて胎盤を渡ることができません
6. 妊娠中の動物の動物生殖毒性研究は、子孫に害がないことを示唆しています（セクション2を参照）。
7. 妊娠中の集団では、子lamp前症の患者がDM199から最も恩恵を受ける可能性があり、DM199 DM199の慎重な用量発見を正当化することも胎児成長制限の治療法である可能性があります
8. 胎盤救助（子宮動脈が拡張する場合）は、DM199が胎盤灌流を増加させ、酸素と栄養素デリを増加させる可能性があることを意味する場合があります。

これらの理由から、このプロトコルで概説されているフェーズI/II臨床試験に着手することを提案します。