DM199 para complicaciones del embarazo (PE)

La preeclampsia y la restricción del crecimiento fetal son causas principales de morbilidad materna y fetal. Ambos son el resultado de la mala función placentaria. La preeclampsia se caracteriza aún más por la inflamación y el estrés oxidativo, lo que lleva a la disfunción endotelial materna e hipertensión. Por lo tanto, un fármaco que mejora la función vascular materna, incluida la vasodilatación (y la reducción de la presión arterial) puede ser un tratamiento para ambas afecciones. La calikreína de los tejidos (KLK1) es una enzima endógena que escinde cininógeno para producir cininas activas, principalmente bradiquinina. La bradiquinina es un potente vasodilatador natural con efectos pro-angiogénicos y posibles antioxidantes y potencialmente antiinflamatorios. Específicamente, la bradiquinina se une y activa el receptor de bradiquinina 2 ubicado en el endotelio del vaso sanguíneo. La activación de estos receptores aumenta la producción de óxido nítrico y prostaciclina, lo que resulta en la relajación del músculo liso de los vasos sanguíneos y, en consecuencia, la vasodilatación. La activación del receptor de bradiquinina 2 también puede tener otras acciones beneficiosas, como regular las defensas antioxidantes. DM199 es una formulación farmacéutica compuesta por calikreína de tejido recombinante. Es una proteína que es idéntica a KLK1, excepto dos ácidos amnio. Dadas las acciones beneficiosas de KLK1, DM199 podría ser una terapéutica para tratar la preeclampsia. Además, sus propiedades vasodilatorias podrían mejorar la perfusión sanguínea en la placenta. Si es así, podría tener mérito en el tratamiento de la restricción del crecimiento fetal. Los estudios preclínicos, los estudios de toxicología animal y los ensayos clínicos (población no embarazada) han demostrado que DM199 es seguro y bien tolerado. DM199 es una proteína que significa que es poco probable que cruce la placenta y alcance el feto. Estas propiedades hacen de DM199 un candidato ideal para evaluar como un posible tratamiento de la preeclampsia y posiblemente la restricción de crecimiento fetal. Este protocolo describe un estudio sin cebar para determinar una dosis efectiva y segura de DM199 para las mujeres con preeclampsia y/o restricción de crecimiento fetal. Es una de las dos causas principales de muerte materna durante el embarazo. Por cada muerte materna relacionada con la preeclampsia, otras 50 a 100 mujeres sufren heridas graves de salud.3 En todo el mundo, se estima que hay alrededor de 1.6 millones de casos de preeclampsia con características severas cada año.

La preeclampsia es un trastorno específico del embarazo que se presenta con hipertensión y lesiones múltiples en la segunda mitad del embarazo. Un sello distintivo de la preeclampsia es la disfunción vascular materna severa, donde el daño a los vasos sanguíneos de la madre conduce a hipertensión y lesiones a muchos órganos vitales. La madre corre el riesgo de desarrollar convulsiones (eclampsia), lesiones cerebrales como infartos o hemorragia intracraneal, lesión renal o falla, ruptura hepática y edema pulmonar. También puede desarrollar complicaciones hematológicas que incluyen hemólisis, enzimas hepáticas elevadas y síndrome de plaquetas bajas (HELLP) y coagulación intravascular diseminada. Esto la pone en alto riesgo de hemorragia. La preeclampsia también puede causar un desprendimiento placentario, donde la placenta se separa prematuramente de la pared uterina debido al sangrado, lo que resulta en consecuencias catastróficas tanto para la madre como para el no nacido.

La preeclampsia es una enfermedad placentaria y materna. A principios del embarazo, la placenta no se implanta adecuadamente en el revestimiento interno del útero. Esto puede dar lugar a una restricción de crecimiento fetal coexistente donde el feto no alcanza su potencial de crecimiento genéticamente predeterminado. Los fetos con restricción del crecimiento fetal tienen un mayor riesgo de resultados perinatales adversos, incluida la muerte fetal.

La preeclampsia es la preeclampsia común que complica aproximadamente el 5% de todos los embarazos y se estima que causa al menos 42,000 muertes maternas cada año.4,5 En todo el mundo, se estima que más del 90% de las muertes causadas por la preeclampsia ocurren en países de ingresos bajos y medios. A nivel mundial, la preeclampsia afecta desproporcionadamente a las poblaciones minoritarias y a las que viven en países de ingresos bajos y bajos. En Sudáfrica, los trastornos hipertensivos del embarazo son responsables del 14% de todas las muertes maternas.8 La preeclampsia no tiene tratamiento aparte del parto, se otorgan ciertos medicamentos a las mujeres con preeclampsia: medicamentos para reducir la hipertensión o una infusión de sulfato de magnesio para reducir el riesgo de eclampsia. Sin embargo, estos medicamentos solo controlan las consecuencias de la preeclampsia tardía de la preeclampsia. Críticamente, no hay medicamentos que retrasen la progresión subyacente de la enfermedad (como mejorar la salud placentaria o apagar la lesión del vaso sanguíneo).

Debido a que no hay medicamentos para tratar la preeclampsia, el parto es el único tratamiento definitivo. El nacimiento del feto detiene la enfermedad porque se elimina la placenta: la fuente de los factores antiangiogénicos responsables del daño vascular y de órganos finales. Incluso después del parto, una mujer puede tardar semanas en recuperarse de las agudas complicaciones de la preeclampsia.

La preeclampsia tiene implicaciones para toda la vida después de haber tenido una preeclampsia un legado de por vida de un mayor riesgo de enfermedades crónicas para la madre, especialmente el riesgo de salud cardiovascular. Durante el resto de su vida, tiene un mayor riesgo de desarrollar hipertensión crónica, un mayor riesgo de accidente cerebrovascular, insuficiencia cardíaca y renal, y muerte por enfermedad cardiovascular.2,9 Con frecuencia, el bebé nace el crecimiento restringido, prematuro o ambos: estos sinergizan para incurrir en efectos adversos para la salud para el recién nacido.2 1.2 Patogénesis de preeclampsia preeclampsia surge en dos etapas: la primera es la enfermedad placentaria seguida por una lesión vascular materna.

Etapa 1: Enfermedad placentaria en el embarazo temprano normal, la placenta remodela activamente la vasculatura materna dentro del útero. Las columnas de las células placentarias ingresan a las arteriolas espirales en el útero (vasos maternos) y las despojan de sus paredes musculares, lo que las hace incapaces de contraerse. El resultado de la remodelación de la arteriole espiral es un sistema de baja presión y alta capacidad que es ideal para la transferencia de nutrientes y oxígeno al feto en crecimiento.10-13 En la preeclampsia prematura y la restricción del crecimiento fetal, la remodelación vascular uterina sale mal.14,15 Las arteriolas espirales maternas conservan cierta capacidad para contraerse, lo que resulta en un flujo sanguíneo turbulento de alta presión ... 15-17 Esto daña las células placentarias y causa estrés celular de la capa celular superficial de la placenta, el sincitotrofoblasto.

A medida que el embarazo continúa hasta el segundo trimestre, la placenta preeclamptic enfermo secreta cantidades elevadas de factores antiangiogénicos en la circulación materna que causan la lesión vascular materna observada en la etapa dos de la preeclampsia. Hay muchos factores candidatos secretados en exceso por la placenta preeclámptica que pueden contribuir a la disfunción de los vasos sanguíneos.18 Un impulsor central probable es una proteína antiangiogénica llamada tirosina quinasa-1 tipo FMS soluble, o SFLT-1.12,18,19 SFLT-1 se une al factor pro-angiogénico VEGF-1 (factor de crecimiento endotelial vascular-1) y lo hace inactivo. La señalización de VEGF en los vasos sanguíneos es necesaria para mantener un estado pro-angiogénico. Neutralizado por SFLT1, VEGF-1 ya no puede unirse a sus receptores específicos tachonados a lo largo de los vasos sanguíneos para mantener la homeostasis saludable de los vasos sanguíneos. 19 Además de SFLT-1 hay muchos otros factores secretados en exceso por la placenta enferma en la circulación materna para exacerbar el daño vascular materno. Estos incluyen citocinas proinflamatorias, exosomas y otras moléculas antiangiogénicas.10,20-22 Etapa 2: disfunción endotelial y enfermedad vascular materna en la segunda etapa de la patogénesis de la preeclampsia, la placenta libera estos factores antiangiogénicos en la circulación materna. Esto da como resultado la vasoconstricción que conduce a hipertensión y daño a los órganos finales maternos.

Hay dos capas principales de vasos sanguíneos arteriales. El revestimiento interno es una sola capa de células endoteliales que están unidas para formar una unión hermética. Debajo de la capa endotelial se encuentran las células del músculo liso vasculares formadas por múltiples capas.

El papel de la capa de músculo liso vascular es contraerse (reducir el diámetro del vaso sanguíneo) y aumentar la presión arterial o relajarse (amplía el diámetro del vaso sanguíneo), reduciendo las presiones sanguíneas que permiten que fluya un mayor volumen de sangre. El contrato de células del músculo liso vascular está dictado por las señales recibidas de las células endoteliales adyacentes.

Las células endoteliales son los reguladores maestros de los vasos sanguíneos y toman el liderazgo en la coordinación de la presión arterial y la salud vascular general. Reciben mensajes de proteínas y moléculas en el torrente sanguíneo y actúan sobre ellas. Pueden enviar mensajes al torrente sanguíneo para transmitir a los vasos sanguíneos distantes. También pueden transmitir información local en la otra dirección, a las células del músculo liso vascular que se encuentran justo debajo.

Específicamente, células endoteliales:

1. Reciba señales de las moléculas presentes en la circulación. Estas moléculas generalmente se bloquean en su receptor específico en la superficie celular de las células endoteliales. Los receptores transmitirán las señales dentro de la celda para luego emitir más comandos.

   El ejemplo de las señales incluyen el factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o el factor de crecimiento placentario (PIGF) (ambas promueven la relajación de los vasos) o la bradiquinina (promueve la relajación vascular y una caída en la presión arterial) (ver Figura 2, señalización de células endoteliales). La angiotensina II se une al receptor de angiotensina para promover la constricción vascular (aumento de la presión arterial).

2. Envíe señales localmente al músculo liso vascular subyacente: las células endoteliales pueden liberar moléculas que instruyen a los músculos lisos vasculares que se dilaten o se restringan. Tres moléculas importantes liberadas por el endotelio son el óxido nítrico (NO), la prostaciclina y el factor de hiperpolarización derivado del endotelio (ver señalización de células endoteliales marcadas con figura). Son los principales jugadores que promueven la relajación vascular local y reducen la presión arterial. La endotelina-1 es otra molécula vasoactiva, un péptido que es uno de los vasoconstrictors más potentes y naturales (que causan hipertensión). Algunas de estas moléculas, como la endotelina-1 y el óxido nítrico, también pueden liberarse al torrente sanguíneo, donde presumiblemente viajan a vasos sanguíneos más distantes para ejercer sus efectos.
3. Envíe señales al torrente sanguíneo: las células endoteliales pueden liberar moléculas específicas en la sangre que viajan distantemente para señalar y apuntar a otras células endoteliales. Los ejemplos son SFLT1 y citocinas que causan un estado proinflamatorio que conduce a la disfunción endotelial.

3. Envíe señales al torrente sanguíneo: las células endoteliales pueden liberar moléculas específicas en la sangre que viajan distantemente para señalar y apuntar a otras células endoteliales. Los ejemplos son SFLT1 y citocinas que causan un estado proinflamatorio que conduce a la disfunción endotelial.

En preeclampsia, los factores placentarios liberados en la circulación materna (etapa 1) causan disfunción endotelial (etapa 2). Encienden las cascadas moleculares que hacen que las células endoteliales emitan señales para que los vasos sanguíneos se contraen. Esto conduce a la hipertensión. Además, la vasoconstricción reduce el flujo sanguíneo a muchos órganos vitales.

Los niveles elevados de SFLT1 de la placenta reducen la señalización de VEGF. La placenta preeclamptic también secreta menos PIGF (la señalización de VEGF y PIGF es deseable ya que causan vasodilatación) .18 La disfunción endotelial también reduce la producción y liberación de óxido nítrico, y la prostaciclina en el músculo liso vascular, lo que resulta en vasoconstricción.

La disfunción endotelial es impulsada por un estado proinflamatorio (donde las moléculas de citocinas señalan a las células endoteliales, contribuyendo a la disfunción) y el estrés oxidativo en las células. Estos procesos hacen que las células endoteliales se vuelvan disfuncionales, y esto contribuye a la liberación de moléculas de señalización al sistema vascular que resulta en un estado prohipertensivo.

Por lo tanto, la disfunción endotelial causa hipertensión generalizada y lesiones de vasos. Esto reduce el suministro de sangre a los órganos vitales de muchos de las madres y un aumento del paso de líquidos de los vasos sanguíneos. El resultado neto es la hipertensión, el edema, la enfermedad vascular materna y la lesión de los órganos maternos.

La gravedad de la preeclampsia varía mucho. Puede ser leve, donde las pruebas de laboratorio revelan que los órganos maternos están ligeramente heridos y se espera que se recuperen de inmediato después de retirarse la placenta. Sin embargo, la preeclampsia puede ser muy peligrosa, donde la lesión del órgano es tan grave que amenaza la vida de la madre y el bebé no nacido.

1.3 El tratamiento de la preeclampsia Un fármaco que puede retrasar la progresión de la enfermedad para la preeclampsia sería un gran avance. Podría salvar muchas vidas y reducir los costos de atención médica. Desafortunadamente, no existe tal droga.

Sin un tratamiento específico, el enfoque para el manejo clínico cuando se diagnostica preeclampsia es 'observar y esperar' y 'tiempo de nacimiento'. Monitoreamos de cerca el grado de daño de los órganos maternos y, si es evidente una lesión severa, entregamos al bebé.

Una droga que podría calmar la patología subyacente de la preeclampsia podría mejorar la lesión grave a los órganos maternos. Tal medicamento podría resultar útil para todos los tipos de preeclampsia:

1. Preeclampsia prematura temprana: sería particularmente útil en casos de preeclampsia prematuro: si el fármaco puede reducir el impacto de la enfermedad, el embarazo podría continuar de manera segura. En lugar de entregar inmediatamente al bebé prematuro, podría dejarse de forma segura en el útero para desarrollar aún más una edad gestacional más madura. Esto podría reducir los costos inmediatos de atención médica en la forma de evitar el ingreso de cuidados intensivos neonatales y presentar al bebé mejores perspectivas de salud de por vida.
2. Preeclampsia en la gestación prematuro/ término tardío: para la preeclampsia que ocurre en la gestación prematuro tardía (diagnosticado cuando el embarazo ha alcanzado al menos 34 semanas de embarazo), generalmente continuamos con la planificación del nacimiento pronto. Incluso para estos casos, un medicamento seguro que aborda la patología de la enfermedad subyacente sería útil. Esto se debe a que cuando se diagnostica la preeclampsia, a menudo ya hay evidencia de lesión severa de órganos23 (preeclampsia con características severas, utilizando criterios publicados por el Colegio Americano de Obstetras y Ginecólogos) .24 .24 Por lo tanto, el medicamento podría sofocar la enfermedad el tiempo suficiente para comprar el tiempo, alrededor de 24-72 horas, para que los médicos nacen con seguridad al bebé. Podría ofrecer resultados más seguros para la madre.
3. Preeclampsia posparto: el daño causado por la preeclampsia lleva tiempo resolverse. Después del nacimiento, las madres aún pueden sufrir complicaciones severas de la preeclampsia. Estas complicaciones incluyen presiones sanguíneas muy altas, eclampsia, edema pulmonar e insuficiencia cardíaca. Los tratamientos actuales pueden mejorar los síntomas, pero se necesitan mejores tratamientos que mejoren la preeclampsia.
4. Restricción de crecimiento fetal: la preeclampsia a menudo se acompaña de restricción de crecimiento fetal, que es el resultado de la vasoconstricción de la arteria uterina y la disfunción placentaria. Si un tratamiento pudiera revertir la vasoconstricción, puede mejorar el crecimiento y el desarrollo fetal.

Ensayos clínicos que investigan los tratamientos para la preeclampsia han habido muy pocos ensayos clínicos aleatorios de posibles terapias para tratar la preeclampsia. Casi todos han informado hallazgos negativos, lo que sugiere que el fármaco de investigación no fue efectivo.

El enfoque general de los ensayos aleatorios que prueban a los agentes de investigación para tratar la preeclampsia es administrar el medicamento a las mujeres con preeclampsia prematura. El resultado primario para la mayoría de los ensayos ha sido evaluar cuánto tiempo se requerían las mujeres preeclampísticas antes de que se requiriera el nacimiento, porque la lesión de los órganos maternos se volvió demasiado grave (o la condición fetal se deterioró). Por lo tanto, un período más largo entre la aleatorización y el nacimiento sugeriría que el medicamento pudo calmar el proceso de la enfermedad y permitir que el embarazo progrese de manera segura durante más tiempo (y para que el bebé permanezca más tiempo en el útero para desarrollarse y madurar). En gestaciones prematuras (como la gestación de 24 a 32 semanas), es probable que incluso las ganancias de alrededor de 5-7 días se traduzcan en mejoras de salud significativas para el recién nacido y reduzcan el riesgo de muerte, o enfermedades crónicas permanentes.

Se han investigado varias drogas. Sildenafil: una prueba de sildenafil oral (50 mg, tres veces al día) que se administró a las mujeres con preeclampsia prematuro alargó significativamente el embarazo por 4 días. Desafortunadamente, desde entonces, un gran ensayo que evalúa el sildenafil para tratar la restricción del crecimiento fetal se detuvo abruptamente. Siviaba las preocupaciones de que el sildenafil estaba cruzando la placenta en la circulación fetal, causando lesión pulmonar fetal (hipertensión pulmonar neonatal) y pérdida neonatal. Por lo tanto, el sildenafil no puede considerarse más.

METFORMIN: Publicamos un ensayo aleatorizado en British Medical Journal que muestra la metformina oral puede prolongar la gestación por una semana en mujeres admitidas para la gestión expectante.27 La metformina es un medicamento utilizado para tratar la diabetes, incluida la diabetes en el embarazo. Nos embarcamos en este ensayo a la luz de nuestros experimentos de laboratorio anteriores, lo que demostró que la metformina puede tener acciones que mejoren la función endotelial y dilaten los vasos sanguíneos.17 Ahora estamos realizando ensayos de validación aleatorios en el Hospital Tygerberg, Ciudad del Cabo y un estudio de validación aleatoria multicéntrica en Suecia.

Otros agentes que no funcionaron en ensayos aleatorios: ensayos aleatorios de agentes de investigación que han informado un resultado negativo incluyen antitrombina III intravenosa (destinada a amortiguar el sistema inmune, pero un ensayo de múltiples centros de EE. UU. No logró encontrar beneficios, 28 Un ensayo japonés no publicado tampoco encontró beneficio [Nombre del medicamento KW-3357]) 29; Pravastatin30 (un medicamento para reducir el colesterol postulado para tener acciones que contrarrestan preeclampsia31,32), y un ensayo aleatorio que hicimos que probó 40 mg de Esomeprazol33 oral (fármaco utilizado para tratar el reflujo gástrico, también postulados para tener acciones moleculares que podrían contrarrestar preeclampsia34).

Comanche BioPharma es una compañía estadounidense que está examinando una terapia molecular (comanchebiopharma.com). Según los estudios preclínicos, 35 están probando si la administración de un medicamento hecho de ARN interferente corto) (siRNA) - puede ingresar a la placenta y reducir la producción y liberación de SFLT1, uno de los principales impulsores que causan la disfunción endotelial. Este concepto es una etapa temprana: hasta la fecha, no han publicado resultados de ensayos de fase temprana.

1.4 Potencial de DM199 para tratar la preeclampsia El medicamento ideal para tratar la preeclampsia puede ser uno que 1) es altamente eficaz para reducir la presión arterial, 2) aumenta el flujo sanguíneo a la placenta para reducir la enfermedad placentaria, 3) reduce la lesión endotelial, 4) no se transfiere a la placenta y 5) ya se ha sido seguro cuando se administra a los humanos en los humanos.

DM 199: un tratamiento candidato prometedor para la preeclampsia DM 199 es una versión fabricada de Kallikrein-1 (o KLK1) pero con pequeñas modificaciones que aumentan su estabilidad. Tiene potentes efectos de disminución de la presión arterial y lo hace al cambiar la maquinaria molecular natural existente dentro de las células. Se puede administrar como una dosis intravenosa (actuación corta), o como una inyección subcutánea (actuación más larga).

DM 199 es la versión de fármaco proteico de una enzima natural calikrein-1: un jugador clave en la reducción de la presión arterial.

Kallikrein-1 se fabrica y secreta continuamente a partir de células endoteliales, pero también probablemente liberada de otros tejidos, como los riñones, el páncreas y los pulmones. DM199 es una forma recombinante (sintética) de calikrein-1. El papel principal de Kallikrein-1 es escindir kininógenos inactivos para hacer bradiquinina o lys-bradykinina activa. La bradiquinina o Lys-Bradykinin son moléculas de señalización celular que reducen poderosamente la presión arterial (ver Figura 3, señalización de calikrein 1 y DM 199).

Lys-Bradykinin es un péptido corto de 10 aminoácidos que se une y activa los receptores de bradiquinina 2 que están tachonados en la superficie de las células endoteliales. Una vez activado, el receptor de bradiquinina 2 desencadena los circuitos moleculares dentro de las células endoteliales que regulan la producción y liberación de dos moléculas potentes que relajan los vasos sanguíneos y reducen la presión arterial: óxido nítrico y prostaciclina.

El óxido nítrico y la prostaciclina se difunden en el músculo liso vascular subyacente y hace que se relajen. Esta contracción vascular reducida dilata el vaso sanguíneo.36 El óxido nítrico y la prostaciclina se liberan de las células endoteliales y se cree que trabajan en sinergia. Además, hay evidencia de que la activación del receptor de bradiquinina 2 también promueve la liberación de una tercera molécula vasodilatoria, factor hiperpolarizante derivado del endotelio. 37 Esto también señala el músculo liso subyacente y hace que se relaje, dilatando aún más los vasos sanguíneos.

DM 199 puede mitigar la enfermedad placentaria: en estadio uno de preeclampsia Es plausible que DM 199 no solo actúe para proteger los vasos sanguíneos maternos, sino que también pueda reducir la disfunción placentaria, el origen de los factores antiangiogénicos que causan daño vascular generalizado.

Las arterias uterinas son los dos vasos sanguíneos principales que suministran sangre materna al útero, proporcionando oxígeno y nutrientes a la placenta y al bebé. Las arterias uterinas se estrechan cuando hay preeclampsia (este estrechamiento se detecta fácilmente usando ultrasonido donde aumenta la resistencia al flujo sanguíneo, medido en ultrasonido Doppler como un aumento en el 'índice de pulsatilidad'). Esto probablemente ocurre debido a la remodelación vascular uterina inadecuada (arteriolo espiral) durante el embarazo temprano (discutido anteriormente), aumentando la resistencia al flujo sanguíneo.

El óxido nítrico en las arterias uterinas que resulta de la administración de DM 199 podría dar lugar a la dilatación de la arteria uterina. Por lo tanto, si DM199 puede dilatar las arterias uterinas (y también abrir vasos restringidos inmediatamente aguas abajo, como las arterias arcuadas y las arteriolas espirales en el útero), podría aumentar la oxigenación a la placenta y el feto, reduciendo la disfunción placentaria. Esto podría reducir la lesión placentaria y reducir la liberación de factores antiangiogénicos de la placenta, abriendo un segundo frente para combatir la preeclampsia y la restricción del crecimiento fetal.

DM 199 puede tener potencial para tratar la restricción del crecimiento fetal si se produce un rescate placentario mediante la dilatación de las arterias uterinas, puede haber beneficios fetales directos. La enfermedad placentaria y la baja oxigenación restringen el crecimiento fetal (causando restricción del crecimiento fetal). De hecho, debido a sus orígenes compartidos como enfermedades placentarias, restricción de crecimiento fetal y preeclampsia a menudo coexisten.

Si mostramos en nuestros ensayos de preeclampsia planificados que el uso de DM 199 promueve la dilatación de la arteria uterina en el ultrasonido, puede significar un rescate placentario y fetal puede estar ocurriendo. Si es así, DM 199 puede tener mérito como tratamiento para la restricción del crecimiento fetal, en ausencia de preeclampsia. Este es un avance potencialmente importante porque la restricción del crecimiento fetal es la principal causa de muerte fetal (en todo el mundo, 3 millones de bebés se pierden por el mando de la muerte fetal).

DM 199 puede reducir la disfunción de las células endoteliales

Se observó anteriormente que con la preeclampsia, las células endoteliales (controladores maestros de los vasos sanguíneos) están estresados ​​(hay disfunción endotelial). La activación del receptor de bradiquinina 2 causado por DM199 puede tener acciones beneficiosas que mitigan la disfunción endotelial y apagan lesiones vasculares más allá del control de la presión arterial. Por ejemplo:

1. La activación del receptor de bradiquinina 2 facilita la señalización de la molécula VEGF. VEGF es la importante molécula pro-angiogénica que contribuye a la salud de los vasos sanguíneos y a la creación de nuevos vasos sanguíneos. La activación del receptor de bradiquinina 2 facilita la señalización de VEGF de dos maneras. Primero, transmite una señal para aumentar la activación del receptor VEGF 2 que se encuentra en la membrana celular.38 En segundo lugar, las señales se transmiten en el núcleo para producir más proteínas VEGF, así como su receptor principal (receptor VEGF 2) .39 Hay un gran cuerpo de literatura que muestra la calikreína de tejido (la versión natural de DM199) está involucrada centralmente en la angiogénesis donde es probable que VEGF juegue un papel importante en esta nueva creación de vasos.39,40
2. Las moléculas intracelulares aguas abajo encendidas por el receptor de bradiquinina 2 pueden reducir el estrés oxidativo. 41,42 La reducción del estrés oxidativo sería ventajoso ya que la preeclampsia se asocia con un aumento del estrés oxidativo placentario y sistémico.
3. Las moléculas intracelulares aguas abajo encendidas por el receptor de bradiquinina 2 pueden reducir la inflamación. Por ejemplo, el óxido nítrico no solo dilata los vasos sanguíneos, sino que también tiene acciones de amortiguación inflamatoria.43
4. La estimulación del receptor de bradiquinina 2 también aumenta la sensibilidad a la insulina, la absorción de glucosa44 y la síntesis de glucógeno, reduciendo los niveles de glucosa en el torrente sanguíneo. La glucosa en sangre alta puede dañar las células endoteliales. La reducción de los niveles de glucosa en sangre puede reducir aún más la disfunción endotelial (el riesgo de preeclampsia es mayor entre las mujeres con diabetes durante el embarazo).

Todas estas acciones para reducir la disfunción endotelial, un sello distintivo de la preeclampsia, pueden ayudar a reducir la gravedad de la enfermedad (más allá de la presión arterial).

Se ha demostrado que DM 199 es seguro en humanos y disminuye la presión arterial. La fase temprana primero en los ensayos en humanos de DM 199 ha demostrado que es seguro (ver Sección 5). DM199 tiene y está siendo probado para detectar enfermedades y accidentes cerebrovasculares crónicos (ver la sección a continuación sobre DM199). Además, que DM199 causa caídas consistentes en la presión arterial en los humanos es tranquilizador. Estos son datos importantes de 'prueba de principio' de que DM199 es activo en humanos y es probable que enciendan los circuitos moleculares naturales, como se hipotetizan. Parece extremadamente probable que pueda dejar caer la presión arterial para las mujeres con preeclampsia.

La mayoría de los medicamentos utilizados actualmente para tratar las afecciones del embarazo también son versiones de drogas de las moléculas naturales.

Si bien DM 199 es un enfoque muy novedoso para tratar la preeclampsia, es notable que la mayoría de los medicamentos utilizados para tratar las condiciones obstétricas son las versiones de drogas de las moléculas naturales: estos medicamentos obtienen la maquinaria molecular natural del cuerpo para ejercer efectos beneficiosos. Por ejemplo, la progesterona natural se administra en un pesario vaginal para reducir el riesgo de parto prematuro, se administra 45 tipos de prostaglandinas (no prostaciclina) para preparar el cuello uterino en preparación para la labor46 y la oxitocina sintética (un péptido corto breve liberado de la glándula pituitaria) se da para cambiar la mano de obra activa.

Por lo tanto, el concepto de dar un medicamento que es un análogo de un compuesto que ocurre naturalmente no es radical.

Los niveles circulantes de calikrein-1, la forma natural de DM199, pueden reducirse en la preeclampsia.

Un grupo de investigación chino informó que los niveles sanguíneos de calikrein-1 en 51 mujeres con preeclampsia eran alrededor de la mitad de los niveles observados en 45 mujeres embarazadas sin preeclampsia. La reducción fue aún más aguda en mujeres con preeclampsia severa.47 Además, un estudio más antiguo que estudió 198 mujeres informaron niveles de Calikrein-1 en orina entre mujeres con preeclampsia se observaron a medias en las personas libres de enfermedad.48 Es probable que DM 199 sea seguro en el embarazo, ya que es demasiado grande para cruzar la placenta, la mayoría de las drogas actuales cruzan la placenta. La mayoría de los medicamentos son fármacos de molécula pequeña y se difunden fácilmente a través de la membrana celular de la placenta para ingresar a la circulación fetal. Si bien la mayoría no causará daño al feto (el feto tiene un hígado y riñones capaces de metabolizar las drogas para protegerse), algunos podrían.

Los medicamentos que son proteínas grandes no cruzan la placenta, ya que son demasiado grandes para difundirse a través de la superficie celular. Un mecanismo de transporte activo. Esto hace que los fármacos proteicos sean ideales para tratar las afecciones maternas. Actualmente, hay muy pocos fármacos de proteínas en el mercado.

DM 199 es un fármaco proteico. Por lo tanto, el uso de DM199 para tratar la preeclampsia es atractiva porque, como una proteína de alrededor de 268 aminoácidos (del tamaño de la calikrein-1), es demasiado grande para difundirse pasivamente a través de la placenta en la circulación fetal. Esto significa que es menos probable que cause efectos adversos en el feto.

Resumen DM199 es un nuevo tratamiento prometedor para la preeclampsia por las siguientes razones

1. Reduce la presión arterial, un sello distintivo de preeclampsia
2. Puede reducir la disfunción endotelial y la lesión de los vasos sanguíneos maternos
3. Puede rescatar la enfermedad placentaria
4. Seguro en estudios animales y en humanos
5. DM199 es demasiado grande para cruzar la placenta
6. Estudios de toxicidades de reproducción de animales en animales embarazadas que sugieren que no hay daño en la descendencia (ver Sección 2).
7. En una población embarazada, los pacientes con preeclampsia pueden obtener el mayor beneficio de DM199, justificar la cautelosa encontración de la dosis de DM199 DM199 también puede ser un tratamiento para la restricción del crecimiento fetal
8. El rescate placentario (si las arterias uterinas se dilatan) puede significar que DM199 puede aumentar la perfusión placentaria, lo que aumentará el oxígeno y los delicatessen de nutrientes

Por estas razones, propondremos emprender el ensayo clínico de fase I/II descrito en este protocolo.