DM199 para complicações de gravidez (PE)

A pré -eclâmpsia e a restrição do crescimento fetal são as principais causas de morbidade materna e fetal. Ambos resultam da baixa função placentária. A pré -eclâmpsia é ainda caracterizada por inflamação e estresse oxidativo, levando à disfunção endotelial materna e hipertensão. Portanto, um medicamento que melhora a função vascular materna, incluindo vasodilatação (e redução da pressão arterial), pode ser um tratamento para ambas as condições. O Kallikrein de tecido (KLK1) é uma enzima endógena que clica o cininogênio para produzir parentes ativos, principalmente a bradicinina. A bradicinina é um vasodilatador natural potente com efeitos pró-angiogênicos e possíveis anti-oxidantes e potencialmente anti-inflamatórios. Especificamente, a bradicinina se liga e ativa o receptor de bradicinina 2 localizado no endotélio dos vasos sanguíneos. A ativação desses receptores aumenta a produção de óxido nítrico e prostaciclina, resultando em relaxamento do músculo liso dos vasos sanguíneos e consequentemente vasodilatação. A ativação do receptor de bradicinina 2 também pode ter outras ações benéficas, como as defesas antioxidantes da regulação positiva. O DM199 é uma formulação farmacêutica composta por Kallikrein de tecido recombinante. É uma proteína idêntica a KLK1, exceto dois ácidos de amnio. Dadas as ações benéficas do KLK1, o DM199 pode ser uma terapêutica para tratar a pré -eclâmpsia. Além disso, suas propriedades vasodilatórias podem aumentar a perfusão sanguínea na placenta. Nesse caso, poderia ter mérito no tratamento da restrição do crescimento fetal. Estudos pré-clínicos, estudos de toxicologia animal e ensaios clínicos (população não grávida) mostraram que o DM199 é seguro e bem tolerado. DM199 é uma proteína que significa que é improvável que atravesse a placenta e atinja o feto. Essas propriedades fazem do DM199 um candidato ideal para avaliar como um possível tratamento da pré -eclâmpsia e possivelmente restrição de crescimento fetal. Este protocolo descreve um estudo não cego para determinar uma dose eficaz e segura de DM199 para mulheres com pré-eclâmpsia e/ou restrição de crescimento fetal. Preseclâmpsia é uma complicação indesejável que afeta 5-7% de todas as gestações.2 É uma das duas principais causas de morte materna durante a gravidez. Para cada morte materna relacionada à pré -eclâmpsia, outras 50 a 100 mulheres sofrem graves lesões na saúde.3 Em todo o mundo, estima -se que haja cerca de 1,6 milhão de casos de pré -eclâmpsia com características graves todos os anos.

A pré-eclâmpsia é um distúrbio específico da gravidez que apresenta hipertensão e lesão de vários órgãos na segunda metade da gravidez. Uma marca registrada da pré -eclâmpsia é a disfunção vascular materna grave, onde os danos aos vasos sanguíneos da mãe leva à hipertensão e lesão a muitos órgãos vitais. A mãe corre o risco de desenvolver convulsões (eclâmpsia), lesões cerebrais como infartos ou hemorragia intracraniana, lesão renal ou fracasso, ruptura hepática e edema pulmonar. Ela também pode desenvolver complicações hematológicas que incluem hemólise, enzimas hepáticas elevadas e síndrome de plaquetas baixas (HELLP) e coagulação intravascular disseminada. Isso a coloca em alto risco de hemorragia. A pré -eclâmpsia também pode causar um pouco de redução da placenta, onde a placenta se separa prematuramente da parede uterina devido ao sangramento, resultando em consequências catastróficas para a mãe e o nascon.

A pré -eclâmpsia é uma doença placentária e materna. No início da gravidez, a placenta falha em implantar adequadamente no revestimento interno do útero. Isso pode resultar em restrição de crescimento fetal coexistente, onde o feto falha em atingir seu potencial de crescimento geneticamente pré-determinado. Os fetos com restrição de crescimento fetal estão em aumento do risco de resultados perinatais adversos, incluindo natimorto.

A pré -eclâmpsia é a pré -eclâmpsia comum complica cerca de 5% de todas as gestações e estima -se que causa pelo menos 42.000 mortes maternas a cada ano.4,5 Em todo o mundo, estima-se que mais de 90% das mortes causadas pela pré-eclâmpsia ocorram em países de baixa e média renda. Globalmente, a pré-eclâmpsia afeta desproporcionalmente as populações minoritárias e aquelas que vivem em países de baixa e baixa renda. Na África do Sul, os distúrbios hipertensos da gravidez são responsáveis ​​por 14% de todas as mortes maternas.8 A pré -eclâmpsia não tem tratamento além do parto, há certos medicamentos dados a mulheres com pré -eclâmpsia: medicamentos para reduzir a hipertensão ou uma infusão de sulfato de magnésio para reduzir o risco de eclampsia. No entanto, esses medicamentos controlam apenas as consequências tardias dos órgãos finais da pré-eclâmpsia. Criticamente, não há medicamentos que diminuam a progressão da doença subjacente (como melhorar a saúde da placentária ou saciar a lesão dos vasos sanguíneos).

Como não há medicamentos para tratar a pré -eclâmpsia, o parto é o único tratamento definitivo. O nascimento do feto interrompe a doença porque a placenta é removida-a fonte dos fatores antiangiogênicos responsáveis ​​pelos danos vasculares e do órgão final. Mesmo após o parto, pode levar semanas para que uma mulher se recupere das complicações agudas dorgães finais da pré-eclâmpsia.

A pré -eclâmpsia tem implicações ao longo da vida ter tido pré -eclâmpsia deixando um legado ao longo da vida de um risco aumentado de doenças crônicas para a mãe, especialmente o risco de saúde cardiovascular. Durante o restante de sua vida, ela tem um risco aumentado de desenvolver hipertensão crônica, um risco aumentado de 2-4 vezes, coração e insuficiência cardíaca e renal e morte por doenças cardiovasculares.2,9 Freqüentemente, o bebê nasce o crescimento restrito, prematuro ou ambos: estes sinergizam para incorrer em efeitos adversos ao longo da vida para os recém -nascidos.2 1.2 A patogênese da pré -eclâmpsia da pré -eclâmpsia surge em dois estágios: a primeira é a doença placentária que é seguida por lesão vascular materna.

Etapa 1: Doença placentária Na gravidez precoce normal, a placenta remodela ativamente a vasculatura materna dentro do útero. As colunas de células placentárias entram em arteríolas espirais no útero (vasos maternos) e as tiram de suas paredes musculares, tornando -as incapazes de contrair. O resultado da remodelação da arteríola em espiral é um sistema de baixa pressão e alta capacidade, ideal para a transferência de nutrientes e oxigênio para o feto em crescimento.10-13 Na pré -eclâmpsia prematurosa e restrição de crescimento fetal, o remodelamento vascular uterino dá errado.14,15 As arteríolas espirais maternas mantêm alguma capacidade de contrair, resultando em uma alta pressão e fluxo sanguíneo turbulento.

À medida que a gravidez continua no segundo trimestre, a placenta pré-eclâmica doente secreta quantidades elevadas de fatores antiangiogênicos na circulação materna que causam a lesão vascular materna observada no estágio dois da pré-eclâmpsia. Existem muitos fatores candidatos secretados em excesso pela placenta pré -eclampica que podem contribuir para a disfunção dos vasos sanguíneos.18 Um provável driver central é uma proteína antiangiogênica chamada tirosina quinase-1 solúvel de FMS, ou SFLT-1.12,18,19 O SFLT-1 se liga ao fator pró-angiogênico VEGF-1 (fator de crescimento endotelial vascular-1) e o torna inativo. A sinalização do VEGF nos vasos sanguíneos é necessária para manter um estado pró-angiogênico. Neutralizado pelo SFLT1, o VEGF-1 não pode mais se ligar a seus receptores específicos cravejados ao longo dos vasos sanguíneos para manter a homeostase do vaso sanguíneo saudável.19 Além do SFLT-1, muitos outros fatores secretados em excesso pela placenta doente na circulação materna para exacerbar os danos vasculares maternos. Isso inclui citocinas, exossomos pró-inflamatórios e outras moléculas antiangiogênicas.10,20-22 Etapa 2: Disfunção endotelial e doença vascular materna no segundo estágio da patogênese da pré-eclâmpsia, a placenta libera esses fatores antiangiogênicos na circulação materna.19 Isso resulta em vasoconstrição, levando à hipertensão e danos aos órgãos terminais maternos.

Existem duas camadas principais de vasos sanguíneos arteriais. O revestimento interno é uma única camada de células endoteliais que estão ligadas para formar uma junção estanque. Abaixo da camada endotelial estão as células do músculo liso vascular compostas por múltiplas camadas.

O papel da camada do músculo liso vascular é contrair (estreitando o diâmetro do vaso sanguíneo) e aumentar a pressão arterial ou relaxar (amplia o diâmetro do vaso sanguíneo), reduzindo as pressões sanguíneas que permitem que um maior volume de sangue flua. Se as células do músculo liso vascular contratadas são ditadas por sinais recebidos das células endoteliais adjacentes.

As células endoteliais são os principais reguladores dos vasos sanguíneos e assumem a liderança na coordenação da pressão arterial e da saúde vascular geral. Eles recebem mensagens de proteínas e moléculas na corrente sanguínea e agem sobre elas. Eles podem enviar mensagens para a corrente sanguínea para serem transmitidos a vasos sanguíneos distantes. Eles também podem transmitir informações locais na outra direção, para as células musculares lisas vasculares que estão logo abaixo.

Especificamente, células endoteliais:

1. Receba sinais de moléculas presentes na circulação. Essas moléculas geralmente travam seu receptor específico na superfície celular das células endoteliais. Os receptores retransmitem os sinais dentro da célula para emitir comandos adicionais.

   Exemplo de sinais incluem fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) ou fator de crescimento placentário (PIGF) (ambos promovem relaxamento dos vasos) ou bradicinina (promove o relaxamento vascular e uma queda na pressão arterial) (veja a Figura 2, sinalização celular endotelial). A angiotensina II se liga ao receptor da angiotensina para promover a constrição vascular (aumentando a pressão arterial).

2. Envie sinais localmente para o músculo liso vascular subjacente: as células endoteliais podem liberar moléculas que instruem os músculos lisos vasculares a dilatar ou restringir. Três moléculas importantes liberadas pelo endotélio são óxido nítrico (NO), fator hiperpolarizante derivado da prostaciclina e endotélio (veja a sinalização celular endotelial marcada pela Figura). Eles são os principais jogadores que promovem relaxamento vascular local e reduzindo a pressão arterial. A endotelina-1 é outra molécula vasoativa, um peptídeo que é um dos vasoconstritores mais potentes e naturalmente que ocorrem (causando hipertensão). Algumas dessas moléculas, como endotelina-1 e óxido nítrico, também podem ser liberadas na corrente sanguínea, onde presumivelmente viajam para vasos sanguíneos mais distantes para exercer seus efeitos.
3. Envie sinais para a corrente sanguínea: As células endoteliais podem liberar moléculas específicas no sangue que viajam distante para sinalizar e atingir outras células endoteliais. Exemplos são SFLT1 e citocinas que causam um estado pró-inflamatório, levando à disfunção endotelial.

3. Envie sinais para a corrente sanguínea: As células endoteliais podem liberar moléculas específicas no sangue que viajam distante para sinalizar e atingir outras células endoteliais. Exemplos são SFLT1 e citocinas que causam um estado pró-inflamatório, levando à disfunção endotelial.

Na pré -eclâmpsia, os fatores placentários liberados na circulação materna (estágio 1) causam disfunção endotelial (estágio 2). Eles ligam as cascatas moleculares, fazendo com que as células endoteliais emitam sinais para que os vasos sanguíneos se contraam. Isso leva à hipertensão. Além disso, a vasoconstrição reduz o fluxo sanguíneo para muitos órgãos vitais.

Os níveis elevados de SFLT1 da placenta reduz a sinalização do VEGF. A placenta pré -eclampica também secreta menos PIGF (a sinalização VEGF e PIGF é desejável à medida que causam vasodilatação) .18 A disfunção endotelial também reduz a produção e a liberação de óxido nítrico e a prostaciclina no músculo liso vascular, resultando em vasoconstrição.

A disfunção endotelial é acionada por um estado pró-inflamatório (onde as moléculas de citocina sinalizam para as células endoteliais, contribuindo para a disfunção) e estresse oxidativo nas células. Esses processos fazem com que as células endoteliais se tornem disfuncionais, e isso contribui para a liberação de moléculas de sinalização para o sistema vascular, resultando em um estado pró-hipertensivo.

Assim, a disfunção endotelial causa hipertensão generalizada e lesão do vaso. Isso reduz o suprimento sanguíneo a muitos dos órgãos vitais das mães e aumentou a passagem de fluido dos vasos sanguíneos. O resultado líquido é hipertensão, edema, doença vascular materna e lesão de órgãos maternos.

A gravidade da pré -eclâmpsia varia muito. Pode ser leve, onde os testes de laboratório revelam que os órgãos maternos são levemente feridos e espera -se que se recuperem imediatamente após a remoção da placenta. No entanto, a pré -eclâmpsia pode ser muito perigosa - onde a lesão do órgão é tão grave que ameaça a vida da mãe e do bebê ainda não nascido.

1.3 Tratamento da pré -eclâmpsia Um medicamento que pode retardar a progressão da doença para a pré -eclâmpsia seria um grande avanço. Isso poderia salvar muitas vidas e reduzir os custos de saúde. Infelizmente, esse medicamento não existe.

Sem um tratamento específico, a abordagem do manejo clínico quando a pré -eclâmpsia é diagnosticada é 'assistir e esperar' e 'nascer do tempo'. Monitoramos de perto o grau de dano de órgão materno e, se lesões graves forem aparentes, entregamos o bebê.

Um medicamento que poderia saciar a patologia subjacente da pré -eclâmpsia poderia melhorar a lesão grave aos órgãos maternos. Esse medicamento pode ser útil para todos os tipos de pré -eclâmpsia:

1. Pré -eclâmpsia prematuro precoce: seria particularmente útil em casos de pré -eclâmpsia prematuros: se o medicamento puder reduzir o impacto da doença, a gravidez poderá continuar com segurança. Em vez de entregar imediatamente o bebê prematuro, ele pode ser deixado com segurança no útero para desenvolver ainda mais e alcançar uma idade gestacional mais madura. Isso pode reduzir os custos imediatos de assistência médica no caminho de evitar a admissão de terapia intensiva neonatal e apresentar ao bebê melhores perspectivas de saúde ao longo da vida.
2. Pré -eclâmpsia em gestação prematuro/ termo tardio: Para pré -eclâmpsia, ocorrendo com gestação prematura tardia (diagnosticado quando a gravidez atinge pelo menos 34 semanas de gravidez), geralmente prosseguiríamos com o planejamento do nascimento em breve. Mesmo para esses casos, um medicamento seguro que aborda a patologia da doença subjacente seria útil. Isso ocorre porque, quando a pré -eclâmpsia é diagnosticada, muitas vezes já há evidências de lesão grave de órgãos23 (pré -eclâmpsia com características graves, usando critérios publicados pelo American College of Obstetricians and Ginecologists) .24 Portanto, a droga pode reprimir a doença por tempo suficiente para ganhar tempo - cerca de 24 a 72 horas - para os médicos nascer com segurança o bebê. Pode oferecer resultados mais seguros para a mãe.
3. Pré -eclâmpsia pós -parto: os danos causados ​​pela pré -eclâmpsia leva tempo para resolver. Após o nascimento, as mães ainda podem sofrer complicações graves da pré -eclâmpsia. Essas complicações incluem pressões sanguíneas muito altas, eclâmpsia, edema pulmonar e insuficiência cardíaca. Os tratamentos atuais podem melhorar os sintomas, mas são necessários melhores tratamentos que melhorem a pré -eclâmpsia.
4. Restrição do crescimento fetal: A pré -eclâmpsia é frequentemente acompanhada pela restrição do crescimento fetal, que é resultado da vasoconstrição da artéria uterina e da disfunção placentária. Se um tratamento puder reverter a vasoconstrição, pode melhorar o crescimento e o desenvolvimento fetal.

Ensaios clínicos Investigando tratamentos para pré -eclâmpsia Houve muito poucos ensaios clínicos randomizados de terapias em potencial para tratar a pré -eclâmpsia. Quase todos relataram achados negativos, sugerindo que o medicamento investigacional não foi eficaz.

A abordagem geral de ensaios randomizados que testam os agentes de investigação para tratar a pré -eclâmpsia é administrar o medicamento a mulheres com pré -eclâmpsia prematuro. O desfecho primário para a maioria dos ensaios tem sido avaliar quanto tempo as mulheres pré -eclâmicas foram capazes de permanecer grávidas antes que o nascimento fosse necessário, porque a lesão de órgãos maternos se tornou muito grave (ou a condição fetal se deteriorou). Portanto, um período mais longo entre randomização e nascimento sugere que a droga foi capaz de saciar o processo da doença e permitir que a gravidez progredisse com segurança por mais tempo (e para que o bebê fique mais tempo no útero se desenvolve e amadurece). Em gestações prematuras (como 24-32 semanas de gestação), mesmo ganhos de cerca de 5 a 7 dias provavelmente se traduzem em melhorias significativas na saúde do recém-nascido e reduzirão o risco de morte ou doenças crônicas permanentes.

Vários medicamentos foram investigados. Sildenafil: Um julgamento de sildenafil oral (50mg, três vezes ao dia) dado a mulheres com pré -eclâmpsia prematuro prolongou significativamente a gravidez em 4 dias. Infelizmente, desde então, um grande estudo que avalia o sildenafil para tratar a restrição de crescimento fetal foi interrompido abruptamente. Ele levantou preocupações de que sildenafil estivesse cruzando a placenta para a circulação fetal, causando lesão pulmonar fetal (hipertensão pulmonar neonatal) e perda neonatal.25,26 Portanto, o sildenafil não pode ser considerado ainda mais.

Metformina: Publicamos um estudo randomizado no British Medical Journal, mostrando a metformina oral pode prolongar a gestação por uma semana em mulheres admitidas para gerenciamento expectante.27 A metformina é um medicamento usado para tratar o diabetes, incluindo diabetes na gravidez. Nós embarcamos neste estudo à luz de nossos experimentos de laboratório anteriores que demonstraram que a metformina pode ter ações que melhoram a função endotelial e dilatam os vasos sanguíneos.17 Agora estamos realizando ensaios de validação randomizados no Hospital Tygerberg, Cidade do Cabo e um estudo de validação randomizado multicêntrico na Suécia.

Outros agentes que não funcionaram em ensaios randomizados: ensaios randomizados de agentes de investigação que relataram um resultado negativo incluem antitrombina intravenosa III (destinada a atenuar o sistema imunológico, mas um estudo multi-centro nos EUA não conseguiu encontrar benefícios, 28 um estudo japonês não publicado também não encontrou benefícios [nome do medicamento KW-3357]) 29; Pravastatin30 (um medicamento de abaixamento de colesterol postulado para ter ações que combatem pré -eclâmpsia31,32), e um estudo randomizado que fizemos que testou 40 mg de esomeprazolol oral 33 (medicamento usado para tratar o refluxo gástrico, também postulado para ter ações moleculares que poderiam combater pré -eclampia34).

A Comanche Biopharma é uma empresa americana que está examinando uma terapia molecular (Comanchebiopharma.com). Com base em estudos pré -clínicos, 35 eles estão testando se a administração de um medicamento feito de RNA interferente curto) - (siRNAs) - pode entrar na placenta e reduzir a produção e liberação de SFLT1, um dos principais fatores que causam a disfunção endotelial. Esse conceito é estágio inicial: até o momento, eles não publicaram resultados de ensaios de fase inicial.

1.4 Potencial do DM199 Para tratar a pré-eclâmpsia, o medicamento ideal para tratar a pré-eclâmpsia pode ser aquele que 1) é altamente eficaz na redução da pressão arterial, 2) aumenta o fluxo sanguíneo para a placenta para reduzir a doença placentária, 3) reduz a lesão endotelial, 4) não se passa por um raciento e não foi demonstrado que não foi demonstrado que não foi demonstrado.

DM 199: Um tratamento candidato promissor para a pré-eclâmpsia DM 199 é uma versão fabricada de Kallikrein-1 (ou KLK1), mas com pequenas modificações que aumentam sua estabilidade. Ele tem efeitos potentes de abaixamento da pressão arterial e faz isso alternando as máquinas moleculares naturais existentes nas células. Pode ser dado como uma dose intravenosa (ação curta) ou como uma injeção subcutânea (ação mais longa).

DM 199 é a versão de drogas proteicas de uma enzima natural calliqueína-1: um jogador-chave na redução da pressão arterial.

O calicreína-1 é continuamente feito e secretado a partir de células endoteliais, mas também provavelmente liberado de outros tecidos, como os rins, pâncreas e pulmões. O DM199 é uma forma recombinante (sintética) de calicreína-1. O principal papel da calicreína-1 é clivar os quininógenos inativos para tornar a bradicinina ou lys-bradicinina ativa. Bradicinina ou lys-bradicinina são moléculas de sinalização celular que reduzem poderosamente a pressão arterial (veja a Figura 3, Kallikrein 1 e DM 199 sinalização).

A lys-bradicinina é um curto peptídeo de 10 aminoácidos que se liga e ativa os receptores de bradicinina 2 que são cravejados na superfície das células endoteliais. Uma vez ativado, o receptor de bradicinina 2 desencadeia circuitos moleculares dentro das células endoteliais que regula positivamente a produção e a liberação de duas moléculas potentes que relaxam os vasos sanguíneos e reduzem a pressão arterial: óxido nítrico e prostaciclina.

O óxido nítrico e a prostaciclina difundem -se no músculo liso vascular subjacente e faz com que eles relaxem. Esta contração vascular reduzida dilata o vaso sanguíneo.36 O óxido nítrico e a prostaciclina são co-divulgados das células endoteliais e que se acredita trabalhar na sinergia. Além disso, há evidências de que a ativação do receptor de bradicinina 2 também promove a liberação de uma terceira molécula vasodilatadora, o fator hiperpolarizante derivado do endotélio.37 Isso também sinaliza para o músculo liso subjacente e faz com que ele relaxe, dilatando ainda mais os vasos sanguíneos.

DM 199 pode mitigar a doença placentária - estágio um da pré -eclâmpsia É plausível que o DM 199 possa não apenas agir para proteger os vasos sanguíneos maternos, mas também pode reduzir a disfunção placentária - a origem dos fatores anti -angiogênicos que causam danos vasculares generalizados.

As artérias uterinas são os dois principais vasos sanguíneos que fornecem sangue materno ao útero, fornecendo oxigênio e nutrientes para a placenta e o bebê. As artérias uterinas estreitam quando há pré -eclâmpsia (esse estreitamento é facilmente detectado usando o ultrassom, onde a resistência ao fluxo sanguíneo aumenta, medida no ultrassom Doppler como um aumento no 'índice de pulsatilidade'). Isso provavelmente ocorre devido ao remodelamento inadequado da vascular uterina (arteríolo espiral) durante o início da gravidez (discutido acima) - aumentando a resistência ao fluxo sanguíneo.

O óxido nítrico nas artérias uterinas resultante da administração do DM 199 pode resultar em dilatação da artéria uterina. Portanto, se o DM199 puder dilatar as artérias uterinas (e também abrir os vasos restritos imediatamente a jusante, como as artérias arqueadas e as arteríolas espirais no útero), isso pode aumentar a oxigenação para a placenta e o feto, reduzindo a disfunção placentária. Isso pode reduzir a lesão placentária e reduzir a liberação de fatores antiangiogênicos da placenta, abrindo uma segunda frente para combater a pré-eclâmpsia e a restrição do crescimento fetal.

O DM 199 pode ter potencial para tratar a restrição de crescimento fetal se o resgate placentário ocorrer através da dilatação das artérias uterinas, pode haver benefícios fetais diretos. Doença placentária e baixa oxigenação restringem o crescimento fetal (causando restrição de crescimento fetal). De fato, devido às suas origens compartilhadas como doenças placentárias, a restrição de crescimento fetal e a pré-eclâmpsia frequentemente coexistem.

Se mostrarmos em nossos ensaios de pré -eclâmpsia planejados que o uso do DM 199 promove a dilatação da artéria uterina no ultrassom, isso pode significar que o resgate placentário e fetal pode estar ocorrendo. Nesse caso, o DM 199 pode ter mérito como tratamento para restrição de crescimento fetal, na ausência de pré -eclâmpsia. Isso é um avanço potencialmente importante, porque a restrição do crescimento fetal é a principal causa de natimorto (em todo o mundo, 3 milhões de bebês são perdidos para o natimorto).

DM 199 pode reduzir a disfunção celular endotelial

Observou -se anteriormente que, com a pré -eclâmpsia, as células endoteliais - controladores mestre dos vasos sanguíneos - são estressados ​​(há disfunção endotelial). A ativação do receptor de bradicinina 2 causada pelo DM199 pode ter ações benéficas que mitigam a disfunção endotelial e a lesão vascular endotelial além do controle da pressão arterial. Por exemplo:

1. A ativação do receptor de bradicinina 2 facilita a sinalização da molécula de VEGF. O VEGF é a importante molécula pró-angiogênica que contribui para a saúde dos vasos sanguíneos e a criação de novos vasos sanguíneos. A ativação do receptor de bradicinina 2 facilita a sinalização do VEGF de duas maneiras. Primeiro, ele transmite um sinal para aumentar a ativação do próprio receptor VEGF 2 que fica na membrana celular.38 Em segundo lugar, os sinais são transmitidos no núcleo para produzir mais proteína VEGF, bem como seu principal receptor (receptor VEGF 2) .39 Há um grande corpo de literatura mostrando o tecidos Kallikrein (a versão natural do DM199) está centralmente envolvida na angiogênese, onde o VEGF provavelmente desempenhará um papel importante nessa nova criação de embarcações.39,40
2. As moléculas intracelulares a jusante ligadas pelo receptor 2 de bradicinina 2 podem reduzir o estresse oxidativo.41,42 Reduzir o estresse oxidativo seria vantajoso, pois a pré -eclâmpsia está associada ao aumento do estresse oxidativo placentário e sistêmico.
3. As moléculas intracelulares a jusante ligadas pelo receptor 2 da bradicinina podem reduzir a inflamação. Por exemplo, o óxido nítrico não apenas dilata os vasos sanguíneos, mas também possui ações inflamatórias de amortecimento.43
4. A estimulação do receptor de bradicinina 2 também aumenta a sensibilidade à insulina, a captação de glicose44 e a síntese de glicogênio, reduzindo os níveis de glicose na corrente sanguínea. A glicose no sangue pode prejudicar as células endoteliais. A redução dos níveis de glicose no sangue pode reduzir ainda mais a disfunção endotelial (o risco de pré -eclâmpsia é maior entre mulheres com diabetes durante a gravidez).

Todas essas ações para reduzir a disfunção endotelial, uma marca registrada da pré -eclâmpsia, podem ajudar a reduzir a gravidade da doença (além de simplesmente diminuir a pressão arterial).

O DM 199 demonstrou ser seguro em humanos e diminui a pressão arterial. A fase inicial primeiro em ensaios humanos do DM 199 mostrou que é seguro (consulte a Seção 5). O DM199 tem e está sendo testado para doença renal crônica e derrame (veja a seção abaixo no DM199). Além disso, esse DM199 causa quedas consistentes na pressão arterial em humanos é tranquilizador. Isso é importante "prova de princípio" de que o DM199 é realmente ativo em seres humanos e provavelmente está alternando o circuito molecular natural, como hipótese. Parece extremamente provável que ele possa diminuir a pressão arterial para mulheres com pré -eclâmpsia.

A maioria dos medicamentos usados ​​atualmente para tratar as condições de gravidez também são versões de medicamentos de moléculas naturais.

Embora o DM 199 seja uma abordagem muito nova para tratar a pré -eclâmpsia, é notável que a maioria dos medicamentos usados ​​para tratar condições obstétricas são versões de medicamentos de moléculas naturais: esses medicamentos comandam as máquinas moleculares naturais do corpo para exercer efeitos benéficos. Por exemplo, a progesterona natural é dada em um pessário vaginal para reduzir o risco de parto prematuro, 45 vários tipos de prostaglandinas (não prostaciclina) são dados para preparar o colo do útero em preparação para o trabalho46 e a oxitocina sintética (um peptídeo curto liberado da glândula hipoteca) é dada para alternar em mão de obra ativa.

Portanto, o conceito de dar um medicamento que é um análogo de um composto que ocorre naturalmente não é radical.

Os níveis circulantes de calicreína-1, a forma natural de DM199, podem ser reduzidos na pré-eclâmpsia.

Um grupo de pesquisa chinês relatou que os níveis sanguíneos de calicreína-1 em 51 mulheres com pré-eclâmpsia eram cerca de metade dos níveis observados em 45 mulheres grávidas sem pré-eclâmpsia. A redução foi ainda mais aguda em mulheres com pré -eclâmpsia grave.47 Além disso, um estudo mais antigo que estudou 198 mulheres relataram níveis de calicreína-1 na urina entre mulheres com pré-eclâmpsia, foram metade dos níveis observados naqueles livres da doença.48 O DM 199 provavelmente será seguro na gravidez, pois é grande demais para atravessar a placenta, a maioria dos medicamentos atuais atravessa a placenta. A maioria dos medicamentos são drogas pequenas de moléculas e se difunde prontamente através da membrana celular da placenta para entrar na circulação fetal. Embora a maioria não cause danos ao feto (o feto tem um fígado e rins capazes de metabolizar drogas para se proteger), alguns podem.

Os medicamentos que são grandes proteínas não atravessam a placenta, pois são grandes demais para se difundir através da superfície celular. Um mecanismo de transporte ativo. Isso torna os medicamentos proteicos ideais para o tratamento de condições maternas. Atualmente, existem muito poucos medicamentos proteicos no mercado.

DM 199 é um medicamento proteico. Assim, usando o DM199 para tratar a pré-eclâmpsia, é atraente porque, como uma proteína de cerca de 268 aminoácidos (o tamanho da calicreína-1), é grande demais para se difundir passivamente através da placenta na circulação fetal. Isso significa que pode ser menos provável que cause efeitos desagradáveis ​​no feto.

Resumo DM199 é um novo tratamento promissor para a pré -eclâmpsia pelos seguintes motivos

1. Reduz a pressão arterial, uma marca registrada da pré -eclâmpsia
2. Pode reduzir a disfunção endotelial e lesão no vaso sanguíneo materno
3. Pode resgatar a doença placentária
4. Seguro em estudos animais e humanos
5. DM199 é grande demais para atravessar a placenta
6. Estudos de toxicidades de reprodução de animais em animais grávidas sugerindo que não há danos à prole (consulte a Seção 2).
7. Em uma população grávida, os pacientes com pré-eclâmpsia podem derivar mais se beneficiar do DM199, justificando a cautelosa concordância da dose do DM199 DM199 também pode ser um tratamento para restrição de crescimento fetal
8. O resgate placentário (se as artérias uterinas dilatam) pode significar que o DM199 pode aumentar a perfusão placentária, o que aumentará o oxigênio e o deli de nutrientes

Por esses motivos, proporemos a realização do ensaio clínico da Fase I/II descrito neste protocolo.