DM199 für Schwangerschaftskomplikationen (PE)

Präeklampsie und fetale Wachstumsbeschränkungen sind die Hauptursachen für die Morbidität von Müttern und Fötus. Beide resultieren aus einer schlechten Plazenta -Funktion. Präeklampsie ist weiter durch Entzündung und oxidativen Stress gekennzeichnet, was zu einer endothelialen Dysfunktion und Bluthochdruckmütterlichkeit führt. Daher kann ein Arzneimittel, das die Gefäßfunktion der Mutter einschließlich Vasodilatation (und Blutdruckreduktion) verbessert, eine Behandlung für beide Erkrankungen sein. Tissue Kallikrein (KLK1) ist ein endogenes Enzym, das Kininogen spaltet, um aktive Kinine zu produzieren, hauptsächlich Bradykinin. Bradykinin ist ein starker natürlicher Vasodilatator mit pro-angiogenen und möglichen antioxidativen und potenziell entzündungshemmenden Wirkungen. Insbesondere bindet Bradykinin den Bradykinin -2 -Rezeptor auf dem Blutgefäßendothel. Die Aktivierung dieser Rezeptoren erhöht die Produktion von Stickoxid und Prostacyclin, was zu einer Entspannung des glatten Muskels von Blutgefäßen und folglich Vasodilatation führt. Die Aktivierung von Bradykinin 2 -Rezeptor kann auch andere vorteilhafte Wirkungen aufweisen, wie z. B. hochregulierende antioxidative Abwehrkräfte. DM199 ist eine pharmazeutische Formulierung, die aus rekombinantem Gewebe Kallikrein besteht. Es ist ein Protein, das mit KLK1 identisch ist, mit Ausnahme von zwei Amnio -Säuren. Angesichts der vorteilhaften Wirkungen von KLK1 könnte DM199 eine Therapie zur Behandlung von Präeklampsie sein. Darüber hinaus könnten seine vasodilatatorischen Eigenschaften die Blutperfusion zur Plazenta verbessern. In diesem Fall könnte es sich bei der Behandlung der fetalen Wachstumsbeschränkung verdienen lassen. Präklinische Studien, Tiertoxikologiestudien und klinische Studien (nicht schwangere Population) haben gezeigt, dass DM199 sicher und gut vertragen. DM199 ist ein Protein, was bedeutet, dass es unwahrscheinlich ist, dass die Plazenta überquert und den Fötus erreicht ist. Diese Eigenschaften machen DM199 zu einem idealen Kandidaten, um als mögliche Behandlung von Präeklampsie und möglicherweise fetaler Wachstumsbeschränkung zu bewerten. Dieses Protokoll beschreibt eine nicht blinde Studie, um eine wirksame und sichere Dosis von DM199 für Frauen mit Präeklampsie und/oder fetaler Wachstumsbeschränkung zu bestimmen. Es ist eine der beiden Hauptursachen für den Tod von Müttern während der Schwangerschaft. Für jeden mütterlichen Tod im Zusammenhang mit Präeklampsie erleiden weitere 50 bis 100 Frauen schwere Gesundheitsverletzungen.3 Auf der ganzen Welt wird es schätzungsweise 1,6 Millionen Fälle von Präeklampsie mit schwerwiegenden Merkmalen jedes Jahr geben.

Präeklampsie ist eine schwangerschaftsspezifische Störung, die in der zweiten Schwangerschaftshälfte Bluthochdruck und Multi-Organ-Verletzungen aufweist. Ein Kennzeichen der Präeklampsie ist eine schwerwiegende Dysfunktion mütterlicher Gefäße, bei der die Blutgefäße der Mutter zu Bluthochdruck und Verletzungen vieler lebenswichtiger Organe führen. Die Mutter besteht darin, Anfälle (Eclampsie), Gehirnverletzungen wie Infarkte oder intrakranielle Blutungen, Nierenverletzungen oder -versagen, Leberbruch und Lungenödeme zu entwickeln. Sie kann auch hämatologische Komplikationen entwickeln, zu denen Hämolyse, erhöhte Leberenzyme und HELLP -Syndrom (niedriger Thrombozyten) und eine disseminierte intravaskuläre Gerinnung gehören. Dies besteht ein hohes Risiko einer Blutung. Präeklampsie kann auch zu einer Plazentaabbruch führen, bei der sich die Plazenta aufgrund von Blutungen vorzeitig von der Uteruswand trennt, was zu katastrophalen Folgen sowohl für die Mutter als auch für das ungeborene Kind führt.

Präeklampsie ist sowohl eine Plazenta- als auch eine Müttererkrankung. In der frühen Schwangerschaft implantiert die Plazenta nicht richtig in die innere Auskleidung der Gebärmutter. Dies kann zu einer gemeinsamen Wachstumsrestriktion des fetalen Wachstums führen, bei der der Fötus sein genetisch vorgegebenes Wachstumspotential nicht erreicht. Feten mit fetalen Wachstumsbeschränkungen haben ein erhöhtes Risiko für nachteilige perinatale Ergebnisse, einschließlich der Totgeburt.

Präeklampsie ist häufiger Präeklampsie kompliziert etwa 5% aller Schwangerschaften und schätzt, dass jedes Jahr mindestens 42.000 Todesfälle bei Müttern verursacht werden.4,5 Weltweit wird geschätzt, dass über 90% der durch Präeklampsien verursachten Todesfälle in Ländern mit niedrigem und mittlerem Einkommen auftreten. Weltweit wirkt sich Präeklampsie überproportional über die Minderheitenpopulationen und diejenigen aus, die in Ländern mit niedrigem und niedrigem und niedrigem Einkommen leben. In Südafrika sind hypertensive Schwangerschaftsstörungen für 14% aller Todesfälle bei Müttern verantwortlich.8 Präeklampsie wird nicht von der Entbindung behandelt. Frauen mit Präeklampsie werden bestimmte Medikamente gegeben: Medikamente zur Reduzierung der Bluthochdruck oder einer Infusion von Magnesiumsulfat, um das Risiko einer Eklampsie zu verringern. Diese Medikamente kontrollieren jedoch nur die späten Endorganis-Folgen von Präeklampsie. Kritisch gibt es keine Medikamente, die das Fortschreiten der Erkrankung verlangsamen (z. B. Verbesserung der plazentalen Gesundheit oder die Löschung der Blutgefäßverletzung).

Da es keine Medikamente zur Behandlung von Präeklampsie gibt, ist die Entbindung die einzige endgültige Behandlung. Die Geburt des Fötus stellt die Krankheit fest, da die Plazenta entfernt wird-die Quelle der anti-angiogenen Faktoren, die für die Schädigung des Gefäß- und Endorgans verantwortlich sind. Auch nach der Entbindung kann es Wochen dauern, bis sich eine Frau von den akuten Endorgan-Komplikationen der Präeklampsie erholt.

Präeklampsie hat lebenslange Auswirkungen, nachdem Präeklampsie ein lebenslanges Vermächtnis eines erhöhten Risikos chronischer Krankheiten für die Mutter, insbesondere das kardiovaskuläre Gesundheitsrisiko, verlässt. Im weiteren Verlauf ihres Lebens hat sie ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer chronischen Hypertonie, ein 2-4-fach erhöhtes Risiko für Schlaganfall, Herz und Nierenversagen und den Tod durch Herz-Kreislauf-Erkrankungen Häufig wird das Baby geboren wuchs eingeschränkt, vorzeitig oder beides: Diese synergieren, um lebenslange nachteilige gesundheitliche Auswirkungen auf das Neugeborene zu entstehen.2 1.2 Pathogenese der Präeklampsie -Präeklampsie entsteht in zwei Stadien: Die erste ist Plazenta -Erkrankung, gefolgt von einer Gefäßverletzung mütterlicherseits.

Stadium 1: Plazenta -Erkrankung in der normalen frühen Schwangerschaft umgestaltet die Plazenta aktiv das mütterliche Gefäßsystem im Gebärmutter. Säulen von Plazenta -Zellen treten in die Gebärmutter (mütterliche Gefäße) in Spiralarteriolen ein und streifen sie von ihren Muskelwänden aus, wodurch sie nicht in der Lage sind, sich zu verziehen. Das Ergebnis der Umgestaltung des Spiralarteriols ist ein System mit niedriger Druck mit hoher Kapazität, das ideal für die Übertragung von Nährstoffen und Sauerstoff in den wachsenden Fötus ist.10-13 Bei der vorzeitigen Präeklampsie- und fetalen Wachstumsbeschränkung wird die Umbau des Uterusgefäße schief.14,15 Die mütterlichen Spiralarteriolen haben eine gewisse Vertragsfähigkeit, was zu einem hohen Druck, einem turbulenten Blutfluss führt. 15-17 Dies verletzt die Plazentazellen und verursacht zelluläre Spannung der Oberflächenzellschicht der Plazenta, der Syncytiotrophoblast.

Während die Schwangerschaft im zweiten Trimester fortgesetzt wird, sehnt die erkrampfte präeklamptische Plazenta erhöhte Mengen an angiogener Faktoren in die mütterliche Kreislauf, die die im zweite Stadium der Präeklampsie beobachtete mütterliche Gefäßverletzung verursachen. Es gibt viele Kandidatenfaktoren, die von der präeklamptischen Plazenta überschüssig sind, die zur Dysfunktion von Blutgefäßen beitragen können.18 Ein wahrscheinlicher zentraler Treiber ist ein anti angiogenes Protein, das als löslicher FMS-ähnlicher Tyrosinkinase-1 oder SFLT-1.12,18,19 bezeichnet wird SFLT-1 bindet an den pro-angiogenen Faktor VEGF-1 (vaskuläres Endothelwachstumsfaktor-1) und macht es inaktiv. Die VEGF-Signalübertragung auf Blutgefäßen ist erforderlich, um einen pro-angiogenen Zustand aufrechtzuerhalten. Durch SFLT1 neutralisiert, kann VEGF-1 nicht mehr an seine spezifischen Rezeptoren binden Zusätzlich zu SFLT-1 gibt es viele andere Faktoren, die von der erkrankten Plazenta in die mütterliche Zirkulation überschaltet werden, um den mütterlichen Gefäßschäden zu verschlimmern. Dazu gehören proinflammatorische Zytokine, Exosomen und andere anti-angiogene Moleküle.10,20-22 Stadium 2: Endotheliale Dysfunktion und mütterliche Gefäßerkrankung im zweiten Stadium der Pathogenese der Präeklampsie füllt die Plazenta diese anti-angiogenen Faktoren in die mütterliche Zirkulation.19 Dies führt zu einer Vasokonstriktion, die zu Bluthochdruck und Schäden an Endorganen der Mutter führt.

Es gibt zwei Hauptschichten von arteriellen Blutgefäßen. Die innere Auskleidung ist eine einzelne Schicht von Endothelzellen, die mit einer wasserdichten Verbindung miteinander verbunden sind. Unterhalb der Endothelschicht befinden sich die glatten Gefäßmuskelzellen aus mehreren Schichten.

Die Rolle der Schicht der glatten Gefäßmuskulatur besteht darin, sich zusammenzuschließen (den Durchmesser des Blutgefäßes zu verengen) und den Blutdruck zu erhöhen oder sich zu entspannen (erweitert den Durchmesser des Blutgefäßes), wodurch die Blutdrücke reduziert werden, wodurch ein größeres Blutvolumen durchfließen kann. Ob sich der Vertrag über glatte vaskuläre glatte Muskelzellen verziehen, wird durch Signale diktiert, die von den benachbarten Endothelzellen erhalten wurden.

Endothelzellen sind die Hauptregulatoren von Blutgefäßen und übernehmen die Blei bei der Koordinierung des Blutdrucks und der allgemeinen Gefäßgesundheit. Sie erhalten Nachrichten von Proteinen und Molekülen im Blutkreislauf und wirken auf sie. Sie können Nachrichten in den Blutkreislauf senden, um an entfernte Blutgefäße weitergeleitet zu werden. Sie können auch lokale Informationen in die andere Richtung weiterleiten, an die glatten Gefäßmuskelzellen, die genau unten liegen.

Insbesondere Endothelzellen:

1. Empfangen von Signalen von Molekülen, die im Kreislauf vorhanden sind. Diese Moleküle sperren normalerweise auf seinen spezifischen Rezeptor auf der Zelloberfläche von Endothelzellen. Die Rezeptoren werden Signale in der Zelle weitergeben, um dann weitere Befehle auszugeben.

   Das Beispiel für Signale umfasst den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) oder den Plazenta -Wachstumsfaktor (PIGF) (beide fördern Gefäßrelaxation) oder Bradykinin (fördert die Gefäßrelaxation und einen Blutdruckabfall) (siehe Abbildung 2, Endothelzellsignal). Angiotensin II bindet an den Angiotensin -Rezeptor, um die Gefäßverengung (zunehmender Blutdruck) zu fördern.

2. Senden Sie Signale lokal an den zugrunde liegenden Gefäß glatten Muskel: Endothelzellen können Moleküle freisetzen, die die glatte Gefäßmuskeln entweder erweitern oder verengen. Drei wichtige Moleküle, die vom Endothel freigesetzt werden, sind Stickoxid (NO), Prostacyclin und Endothel -abgeleitete hyperpolarisierende Faktor (siehe Abbildung markiertes Endothelzellsignalübertragung). Sie sind die Hauptakteure, die die lokale Gefäßentspannung fördern und den Blutdruck senken. Endothelin-1 ist ein weiteres vasoaktives Molekül, ein Peptid, das eines der stärksten, natürlich vorkommenden Vasokonstriktoren ist (was Bluthochdruck verursacht). Einige dieser Moleküle, wie Endothelin-1 und Stickoxid, können ebenfalls in den Blutkreislauf freigesetzt werden, wo sie vermutlich zu weiteren Blutgefäßen reisen, um ihre Auswirkungen auszuüben.
3. Senden Sie Signale in den Blutkreislauf: Endothelzellen können spezifische Moleküle in das Blut freisetzen, die sich in der Nähe befassen, um andere Endothelzellen zu signalisieren und abzielen. Beispiele sind SFLT1 und Zytokine, die einen entzündungshemmenden Zustand verursachen, der zu einer endothelialen Dysfunktion führt.

3. Senden Signalen in den Blutkreislauf: Endothelzellen können spezifische Moleküle in das Blut freisetzen, die sich weit verbreiten, um andere Endothelzellen zu signalisieren und abzielen. Beispiele sind SFLT1 und Zytokine, die einen entzündungshemmenden Zustand verursachen, der zu einer endothelialen Dysfunktion führt.

Bei der Präeklampsie verursachen die in die mütterlichen Zirkulation (Stufe 1) freigesetzten Plazenta -Faktoren eine endotheliale Dysfunktion (Stufe 2). Sie wechseln molekulare Kaskaden ein, was dazu führt, dass Endothelzellen Signale für Blutgefäße ausstellen, um sich zusammenzuziehen. Dies führt zu Bluthochdruck. Darüber hinaus reduziert Vasokonstriktion den Blutfluss auf viele lebenswichtige Organe.

Die erhöhten SFLT1 -Spiegel aus der Plazenta reduzieren die VEGF -Signalübertragung. Die präeklamptische Plazenta sezerniert auch weniger PIGF (VEGF- und PIGF -Signalübertragung ist wünschenswert, wenn sie Vasodilatation verursachen) .18 Die endotheliale Dysfunktion reduziert auch die Produktion und Freisetzung von Stickoxid und Prostacyclin in den glatten Gefäßmuskel, was zu Vasokonstriktion führt.

Die endotheliale Dysfunktion wird von einem proinflammatorischen Zustand (in dem Zytokinmoleküle auf die Endothelzellen signalisiert, die zur Funktionsstörung beitragen) und oxidativen Stress in den Zellen. Diese Prozesse führen dazu, dass die Endothelzellen dysfunktional werden, und dies trägt zur Freisetzung von Signalmolekülen am Gefäßsystem bei, was zu einem pro-hypertensiven Zustand führt.

Daher verursacht endotheliale Dysfunktion eine weit verbreitete Hypertonie und Gefäßverletzungen. Dies reduziert die Blutversorgung vieler der lebenswichtigen Organe der Mütter und einer erhöhten Flüssigkeitsübergabe aus Blutgefäßen. Das Nettoergebnis ist Bluthochdruck, Ödeme, mütterliche Gefäßerkrankungen und Mütterorganverletzungen.

Die Schwere der Präeklampsie variiert stark. Es kann mild sein, wenn Labortests auftreten, dass Organe der Mutter leicht verletzt werden und erwartet werden, dass sie sich nach Entfernung der Plazenta sofort erholen. Präeklampsie kann jedoch sehr gefährlich sein - wo die Organverletzung so schwerwiegend ist, dass sie das Leben der Mutter und des ungeborenen Babys bedroht.

1.3 Behandlung von Präeklampsie Ein Medikament, das das Fortschreiten der Krankheit bei Präeklampsie verlangsamen kann, wäre ein großer Durchbruch. Es könnte viele Leben retten und die Gesundheitskosten senken. Leider gibt es keine solche Droge.

Ohne eine spezifische Behandlung wird der Ansatz zum klinischen Management bei der Diagnose von Präeklampsie darin bestehen, "zu warten und zu warten" und "Zeitgeburt" zu beobachten. Wir überwachen genau den Grad der Mütterorganschäden, und wenn sich schwerer Verletzungen ergeben, liefern wir das Baby.

Ein Medikament, das die zugrunde liegende Pathologie der Präeklampsie löschen könnte, könnte die schwere Verletzung der Mütterorgane verbessern. Ein solches Medikament könnte sich für alle Arten von Präeklampsie als nützlich erweisen:

1. Frühe Frühgeborene -Präeklampsie: Es wäre besonders nützlich bei Frühgeborenen -Präeklampsie: Wenn das Medikament den Einfluss der Krankheit verringern kann, könnte die Schwangerschaft sicher fortgesetzt werden. Anstatt das Baby -Frühgeborene sofort zu liefern, könnte es sicher im Gebärmutter gelassen werden, um sich weiter zu entwickeln und ein reiferes Schwangerschaftsalter zu erreichen. Dies könnte die sofortigen Kosten für die Gesundheitsversorgung verringern, um die Intensivstation für die Intensivstation für Neugeborene zu vermeiden und dem Baby bessere Aussichten auf eine lebenslange Gesundheit zu präsentieren.
2. Präeklampsie bei späten Frühgeborenen/ Begriff Schwangerschaft: Bei Präeklampsie, die bei der späten Frühgeborenen -Schwangerschaft auftreten (diagnostiziert, wenn die Schwangerschaft mindestens 34 Wochen Schwangerschaft erreicht hat) würden wir normalerweise bald mit der Planung der Planung fortfahren. Selbst für diese Fälle wäre ein sicheres Medikament, das die zugrunde liegende Krankheitspathologie angeht, nützlich. Dies liegt daran, dass zur Zeit der Präeklampsie diagnostiziert wird, es gibt häufig bereits Hinweise auf schwere Organverletzungen23 (Präeklampsie mit schwerwiegenden Merkmalen unter Verwendung von Kriterien, die vom American College of Obstetricians and Gynecologists veröffentlicht wurden) .24 .24 .24 Daher könnte das Medikament die Krankheit lange genug unterdrücken, um Zeit zu kaufen - etwa 24-72 Stunden -, damit Kliniker das Baby sicher zur Welt bringen können. Es könnte sicherere Ergebnisse für die Mutter bieten.
3. Postpartale Präeklampsie: Der durch Präeklampsie verursachte Schaden braucht Zeit, um zu lösen. Nach der Geburt können Mütter immer noch schwere Komplikationen bei Präeklampsie erleiden. Diese Komplikationen umfassen sehr hohe Blutdruck, Eklampsie, Lungenödeme und Herzinsuffizienz. Aktuelle Behandlungen können die Symptome verbessern, aber es sind bessere Behandlungen erforderlich, die die Präeklampsie verbessern.
4. Fetale Wachstumsbeschränkung: Präeklampsie wird häufig von der fetalen Wachstumsbeschränkung begleitet, die auf die Vasokonstriktion der Uterusarterie und die Plazenta -Dysfunktion zurückzuführen ist. Wenn eine Behandlung die Vasokonstriktion umkehren könnte, kann sie das Wachstum und die Entwicklung des Fötus verbessern.

Klinische Studien zur Untersuchung von Behandlungen für Präeklampsie Es gab nur sehr wenige randomisierte klinische Studien mit potenziellen Therapien zur Behandlung von Präeklampsie. Fast alle haben negative Befunde berichtet, was darauf hindeutet, dass das Untersuchungsmittel nicht wirksam war.

Der allgemeine Ansatz für randomisierte Studien, die Untersuchungsmittel zur Behandlung von Präeklampsie testen, besteht darin, Frauen mit vorzeitiger Präeklampsie das Medikament zu verabreichen. Das primäre Ergebnis für die meisten Studien bestand darin, zu beurteilen, wie lange präeklamptische Frauen vor der Geburt schwanger bleiben konnten, da die Verletzungen von Müttern zu schwerwiegend wurden (oder der fetale Zustand verschlechterte sich). Daher würde ein längerer Zeitraum zwischen Randomisierung und Geburt darauf hindeuten, dass das Medikament den Krankheitsprozess löschen und die Schwangerschaft länger sicher fortschreiten kann (und dass das Baby länger im Gebärmutter weiterentwickelt und reif ist). Bei Frühgeborenen (z. B. 24-32 Wochen Schwangerschaftsschwangerschaftsschwangerosen) werden sogar Gewinne von rund 5 bis 7 Tagen zu erheblichen Gesundheitsverbesserungen für das Neugeborene führen und das Risiko des Todes oder die dauerhaften chronischen Krankheiten verringern.

Eine Reihe von Medikamenten wurde untersucht. Sildenafil: Ein Versuch mit oralem Sildenafil (50 mg, dreimal täglich), die Frauen mit Frühgeborenen -Präeklampsie vergeben wurden, verlängerte die Schwangerschaft signifikant um 4 Tage. Seitdem wurde seitdem eine große Studie zur Behandlung von Sildenafil zur Behandlung des fetalen Wachstumsabbruchs abrupt gestoppt. Es brachte Bedenken, dass Sildenafil die Plazenta in den fetalen Kreislauf überquerte, was zu einer fetalen Lungenverletzung (neonatale pulmonale Hypertonie) und Neugeborenenverlust führte.25,26 Daher kann Sildenafil nicht weiter betrachtet werden.

Metformin: Wir haben eine randomisierte Studie im British Medical Journal veröffentlicht, in denen orale Metformin die Schwangerschaft um eine Woche bei Frauen für das erwartungsvolle Management verlängern kann.27 Metformin ist ein Medikament zur Behandlung von Diabetes, einschließlich Diabetes in der Schwangerschaft. Wir haben diesen Versuch angesichts unserer früheren Laborexperimente begangen, die zeigten, dass Metformin Wirkungen haben kann, die die Endothelfunktion verbessern und Blutgefäße erweitern.17 Wir führen jetzt randomisierte Validierungsversuche im Tygerberg Hospital, Kapstadt, und eine multizentrische randomisierte Validierungsstudie in Schweden durch.

Andere Wirkstoffe, die in randomisierten Studien nicht arbeiteten: Randomisierte Studien mit Untersuchungsmitteln, die ein negatives Ergebnis berichteten, umfassen intravenöser Antithrombin III (soll das Immunsystem dämpfen, aber eine US-Multi-Centre-Studie fand keinen Nutzen, 28 eine unveröffentlichte japanische Studie fand auch keinen Nutzen [Arzneimittelname KW-3357] 29; Pravastatin30 (ein Cholesterinsenkungsmedikament postuliert zu Aktionen, die Präeklampsia31,32 entgegenwirken), und eine randomisierte Studie, die 40 mg orales Esomprazol33 getestet wurden (Medikament zur Behandlung von Magenreflux, die ebenfalls molekulare Wirkungen postuliert wurden, die vorpreeklampsia34 entgegenwirken konnten).

Comanche Biopharma ist ein US -Unternehmen, das eine molekulare Therapie untersucht (Comanchebiopharma.com). Basierend auf präklinischen Studien testen sie, ob die Verabreichung eines Arzneimittels aus kurzen störenden RNA) - (siRNAs) - in die Plazenta eintreten und die Produktion und Freisetzung von SFLT1 verringern kann, einem der Haupttreiber, der die endotheliale Dysfunktion verursacht. Dieses Konzept ist eine frühzeitige Phase: Bisher haben sie keine Ergebnisse der frühen Phasenversuche veröffentlicht.

1.4 Potential von DM199 zur Behandlung von Präeklampsie Das ideale Medikament zur Behandlung von Präeklampsie kann eine sein, die 1) bei der Reduzierung des Blutdrucks hoch wirksam ist, erhöht den Blutfluss zur Plazenta, um die Plazenta-Erkrankung zu verringern.

DM 199: Eine vielversprechende Kandidatenbehandlung für Präeklampsie DM 199 ist eine hergestellte Version von Kallikrein-1 (oder KLK1), aber mit kleinen Modifikationen, die seine Stabilität erhöhen. Es hat eine starke Blutdruckabsenkung und tut dies durch Einschalten vorhandener natürlicher molekularer Maschinen in Zellen. Es kann als intravenöse Dosis (kurzes Handeln) oder als subkutane Injektion (längeres Handeln) verabreicht werden.

DM 199 ist die Proteinmedikamentenversion eines natürlichen Enzyms Kallikrein-1: ein wichtiger Spieler in der Blutdruckreduktion.

Kallikrein-1 wird ständig hergestellt und aus Endothelzellen ausgeschieden, aber wahrscheinlich auch aus anderen Geweben wie Nieren, Bauchspeicheldrüse und Lungen freigesetzt. DM199 ist eine rekombinante (synthetische) Form von Kallikrein-1. Die Hauptaufgabe von Kallikrein-1 besteht darin, inaktive Kininogene zu spalten, um aktive Bradykinin oder Lys-Bradykinin zu machen. Bradykinin oder Lys-Bradykinin sind Zellsignalmoleküle, die den Blutdruck stark reduzieren (siehe Abbildung 3, Kallikrein 1 und DM 199 Signalübertragung).

Lys-Bradykinin ist ein kurzes 10 Aminosäuresäurepeptid, das Bradykinin-2-Rezeptoren bindet und aktiviert, die auf der Oberfläche von Endothelzellen besetzt sind. Sobald der Rezeptor von Bradykinin 2 in den Endothelzellen molekulare Schaltkreise auslöst, reguliert die Produktion und Freisetzung von zwei wirksamen Molekülen, die Blutgefäße entspannen und den Blutdruck verringern: Stickoxid und Prostacyclin.

Stickoxid und Prostacyclin diffundieren in den zugrunde liegenden glatten Gefäßmuskel und entspannen sich. Diese reduzierte Gefäßkontraktion erweitert das Blutgefäß.36 Stickoxid und Prostacyclin werden aus Endothelzellen gemeinsam veröffentlicht und werden angenommen, dass sie in Synergie funktionieren. Darüber hinaus gibt es Hinweise darauf, dass die Aktivierung des Bradykinin -2 -Rezeptors auch die Freisetzung eines dritten vasodilatierenden Moleküls, Endothel -abgeleiteten Hyperpolarisierungsfaktor, fördert.37 Dies signalisiert auch den zugrunde liegenden glatten Muskeln und führt dazu, dass sie sich entspannt und die Blutgefäße weiter erweitert.

DM 199 kann die Plazenta -Erkrankung abschwächen - Stadium der ersten Präeklampsie Es ist plausibel, dass DM 199 möglicherweise nicht nur zum Schutz der mütterlichen Blutgefäße wirkt, sondern auch die Plazenta -Dysfunktion reduzieren kann - den Ursprung der anti angiogenen Faktoren, die breite Gefäßschäden verursachen.

Die Gebärmutterarterien sind die beiden Hauptblutgefäße, die dem Gebärmutter Blut mütterlicherseits machen und Sauerstoff und Nährstoffen für die Plazenta und das Baby verleihen. Die Uterusarterien eng, wenn es Präeklampsie vorliegt (diese Verengung wird leicht unter Verwendung von Ultraschall nachgewiesen, wenn der Widerstand gegen den Blutfluss zunimmt, gemessen am Doppler -Ultraschall als Erhöhung des 'Pulsatilitätsindex'). Dies tritt wahrscheinlich auf das unzureichende Uterusgefäßgebiet (Spiralarteriol) während der frühen Schwangerschaft (oben diskutiert) auf - zunehmende Blutflussresistenz.

Stickoxid in den Uterusarterien, die aus der Verabreichung von DM 199 zu einer Dilatation der Uterusarterie führen können. Wenn DM199 die Uterusarterien ausdehnen kann (und auch verengte Gefäße unmittelbar stromabwärts wie die bogenförmigen Arterien und die Spiralarteriolen im Gebärmutter), könnte dies die Sauerstoffversorgung auf Plazenta und Fetus erhöhen und die Plazenta -Dysfunktion verringern. Dies könnte die Plazentaverletzung verringern und die Freisetzung von anti-angiogenen Faktoren aus der Plazenta verringern und eine zweite Front öffnen, um die Beschränkung der Präeklampsie und des fetalen Wachstums zu bekämpfen.

DM 199 kann das Potenzial zur Behandlung von fetalen Wachstumsbeschränkungen haben, wenn die Rettung der Plazenta durch die Dilatation der Uterusarterien auftritt. Plazenta -Erkrankung und niedrige Sauerstoffversorgung einschränken das fetale Wachstum (was zu einer Beschränkung des fetalen Wachstums führt). In der Tat gibt es aufgrund ihrer gemeinsamen Ursprünge als Plazenta-Erkrankungen, der fetalen Wachstumsbeschränkung und der Präeklampsie häufig nebeneinander.

Wenn wir in unseren geplanten Preeclampsie -Studien zeigen, dass die Verwendung von DM 199 die Dilatation der Uterusarterie bei Ultraschall fördert, kann dies dazu führen, dass Plazenta und fetale Rettung auftreten. In diesem Fall kann DM 199 in Abwesenheit von Präeklampsie als Behandlung für die fetale Wachstumsbeschränkung verdient sein. Dies ist ein potenziell wichtiger Durchbruch, da die fetale Wachstumsbeschränkung die häufigste Ursache für Totgeburt ist (weltweit sind 3 Millionen Babys durch Totgeburt verloren).

DM 199 kann die Dysfunktion der Endothelzellen reduzieren

Es wurde zuvor angemerkt, dass bei Präeklampsie die Endothelzellen - Master -Controller von Blutgefäßen - gestresst sind (es gibt Endothelstörungen). Die Aktivierung des durch DM199 verursachten Bradykinin -2 -Rezeptors kann vorteilhafte Wirkungen haben, die die endotheliale Dysfunktion und die Löschung der Gefäßverletzung über nur die Blutdruckkontrolle abschwächen. Zum Beispiel:

1. Die Aktivierung des Bradykinin -2 -Rezeptors erleichtert das Signal von VEGF -Molekül. VEGF ist das wichtige pro-angiogene Molekül, das zur Gesundheit des Blutgefäßes und zur Schaffung neuer Blutgefäße beiträgt. Die Aktivierung des Bradykinin -2 -Rezeptors erleichtert die VEGF -Signalisierung auf zwei Arten. Erstens leitet es ein Signal weiter, um die Aktivierung des VEGF 2 -Rezeptors selbst zu erhöhen, der sich auf der Zellmembran befindet.38 Zweitens werden Signale in den Kern geleitet, um mehr VEGF -Protein sowie seinen Hauptrezeptor zu produzieren (VEGF -Rezeptor 2) .39 Es gibt eine große Literatur, die das Gewebe Kallikrein (die natürliche Version von DM199) zeigt
2. Die nachgeschalteten intrazellulären Moleküle, die vom Bradykinin -Rezeptor 2 eingeschaltet sind, kann die oxidative Spannung verringern.41,42 Die Reduzierung des oxidativen Stresses wäre vorteilhaft, da die Präeklampsie mit einem erhöhten plazentalen und systemischen oxidativen Stress verbunden ist.
3. Die nachgeschalteten intrazellulären Moleküle, die vom Bradykininrezeptor 2 eingeschaltet sind, kann die Entzündung verringern. Zum Beispiel erweitert Stickoxid nicht nur Blutgefäße, sondern hat auch entzündliche Dämpfungswirkungen.43
4. Die Stimulation des Bradykinin -2 -Rezeptors erhöht auch die Insulinempfindlichkeit, die Glukoseaufnahme44 und die Glykogensynthese, wodurch die Glukosespiegel im Blutkreislauf verringert werden. Hoch -Blutzucker kann Endothelzellen verletzen. Die Reduzierung des Blutzuckerspiegels kann die endotheliale Dysfunktion weiter verringern (das Präeklampsie -Risiko ist bei Frauen mit Diabetes während der Schwangerschaft höher).

All diese Maßnahmen zur Reduzierung der endothelialen Dysfunktion, ein Kennzeichen der Präeklampsie, können dazu beitragen, die Schwere der Erkrankung zu verringern (über und über einfach den Blutdruck einfach).

Es wurde gezeigt, dass DM 199 beim Menschen sicher ist und den Blutdruck verringert. Die frühe Phase zuerst in menschlichen Versuchen mit DM 199 hat gezeigt, dass sie sicher ist (siehe Abschnitt 5). DM199 hat und wird auf chronische Nierenerkrankungen und Schlaganfälle getestet (siehe Abschnitt unten zu DM199). Darüber hinaus ist, dass DM199 bei Menschen konstant stürze, wie der Blutdruck steckt. Dies ist ein wichtiger „Beweis für den Prinzip“, dass DM199 tatsächlich beim Menschen aktiv ist und wahrscheinlich die natürliche molekulare Schaltung einschalten, wie es hypothetisch ist. Es scheint äußerst wahrscheinlich, dass es den Blutdruck für Frauen mit Präeklampsie sinken kann.

Die meisten Medikamente, die derzeit zur Behandlung von Schwangerschaftsbedingungen eingesetzt werden, sind auch Arzneimittelversionen von natürlichen Molekülen.

Während DM 199 ein sehr neuer Ansatz zur Behandlung von Präeklampsie ist, sind die meisten Medikamente, die zur Behandlung von geburtshilflichen Erkrankungen eingesetzt werden, Arzneimittelversionen von natürlichen Molekülen: Diese Medikamente befehlen die natürlichen molekularen Maschinerie des Körpers, um vorteilhafte Wirkungen auszuüben. Zum Beispiel wird natürliches Progesteron in einem Vaginalpessar verabreicht, um das Risiko einer Frühgeburt zu verringern. 45 verschiedene Arten von Prostaglandinen (nicht Prostacyclin) werden den Gebärmutterhals vorbereitet, um Labour46 und synthetische Oxytocin (ein kurzes Peptide, das aus der Hypophysen -Drüse freigesetzt wird), um aktive Wehen zu wechseln.

Daher ist das Konzept, ein Medikament zu geben, das ein Analogon einer Verbindung ist, die natürlich auftritt, nicht radikal.

Die zirkulierenden Spiegel von Kallikrein-1, der natürlichen Form von DM199, können bei Präeklampsie verringert werden.

Eine chinesische Forschungsgruppe berichtete, dass die Blutspiegel von Kallikrein-1 bei 51 Frauen mit Präeklampsie bei 45 schwangeren Frauen ohne Präeklampsie etwa die Hälfte des Spiegels betrafen. Die Reduktion war bei Frauen mit schwerer Präeklampsie noch akuter.47 Darüber hinaus waren eine ältere Studie, die 198 Frauen untersuchte DM 199 dürfte in der Schwangerschaft sicher sind, da es zu groß ist, um die Plazenta zu überschreiten. Die Mehrheit der gegenwärtigen Medikamente überquert die Plazenta. Die meisten Medikamente sind kleine Moleküle -Arzneimittel und diffundieren leicht über die Zellmembran der Plazenta, um in die fetale Kreislauf zu gelangen. Während die meisten dem Fötus keinen Schaden zufügen (der Fötus hat eine Leber und Nieren, die in der Lage sind, Medikamente zu metabolisieren, um sich selbst zu schützen), könnte manche möglicherweise.

Medikamente, die große Proteine ​​sind, überqueren die Plazenta nicht, da sie zu groß sind, um durch die Zelloberfläche zu diffundieren. Ein aktiver Transportmechanismus. Dies macht Proteinmedikamente ideal für die Behandlung von mütterlichen Erkrankungen. Derzeit sind nur sehr wenige Proteinmedikamente auf dem Markt.

DM 199 ist ein Proteinmedikament. Daher ist die Verwendung von DM199 zur Behandlung von Präeklampsie attraktiv, da es als Protein von etwa 268 Aminosäuren (die Größe von Kallikrein-1) zu groß ist, um über die Plazenta in die fetale Kreislauf hinweg passiv zu diffundieren. Dies bedeutet, dass es weniger wahrscheinlich ist, dass es ungünstige Auswirkungen auf den Fötus hat.

Zusammenfassung DM199 ist aus folgenden Gründen eine vielversprechende neue Behandlung für Präeklampsie

1. Reduziert den Blutdruck, ein Kennzeichen der Präeklampsie
2. Kann endotheliale Dysfunktion und Blutgefäßverletzung mütterlicherseits verringern
3. Kann die Plazenta -Krankheit retten
4. Sicher in tierischen und menschlichen Studien
5. DM199 ist zu groß, um die Plazenta zu überqueren
6. Toxizitäten der Tierreproduktion untersucht schwangere Tiere, was darauf hindeutet, dass die Nachkommen keinen Schaden zufügen (siehe Abschnitt 2).
7. In einer schwangeren Bevölkerung können Patienten mit Präeklampsie am meisten von DM199 profitieren, was die vorsichtige Dosisfindung von DM199 DM199 zu rechtfertigen kann
8. Die Plazenta -Rettung (wenn sich die Gebärmutterarterien erweitern können) kann bedeuten, dass DM199 die Plazenta -Perfusion erhöhen kann

Aus diesen Gründen werden wir vorschlagen, die in diesem Protokoll beschriebene klinische Phase -I/II -Studie durchzuführen.