DM199 для осложнений беременности (PE)

Преэклампсия и ограничение роста плода являются основными причинами заболеваемости матери и плода. Оба возникают в результате плохой функции плаценты. Преэклампсия дополнительно характеризуется воспалением и окислительным стрессом, что приводит к материнской эндотелиальной дисфункции и гипертонии. Следовательно, препарат, который улучшает материнскую сосудистую функцию, включая вазодилатацию (и снижение артериального давления), может быть лечением для обоих состояний. Ткани калликреин (KLK1) - это эндогенный фермент, который расщепляет кининоген для продуцирования активных кининов, в основном брадекинина. Брейдикинин является мощным натуральным вазодилататором с проангиогенным и возможным антиоксидантным и потенциально противовоспалительным эффектом. В частности, брадикинин связывает и активирует рецептор Bradykinin 2, расположенный на эндотелии кровеносного сосуда. Активация этих рецепторов увеличивает выработку оксида азота и простациклина, что приводит к расслаблению гладких мышц кровеносных сосудов и, следовательно, вазодилатации. Активация рецептора Bradykinin 2 также может иметь другие полезные действия, такие как активирующие антиоксидантную защиту. DM199 - это фармацевтическая состава, состоящая из рекомбинантной ткани калликреина. Это белок, который идентичен KLK1, за исключением двух амнино -кислот. Учитывая полезные действия KLK1, DM199 может быть терапевтическим для лечения преэклампсии. Кроме того, его вазодиляторные свойства могут усилить перфузию крови до плаценты. Если это так, это может иметь заслуги в лечении ограничения роста плода. Доклинические исследования, исследования токсикологии животных и клинические испытания (небеременная популяция) показали, что DM199 безопасен и хорошо переносится. DM199 - это белок, означающий, что он вряд ли пересечет плаценту и достигнет плода. Эти свойства делают DM199 идеальным кандидатом для оценки в качестве возможного лечения преэклампсии и, возможно, ограничения роста плода. Этот протокол описывает неоспаризне исследование для определения эффективной и безопасной дозы DM199 для женщин с преэклампсией и/или ограничением роста плода. Переклампсия является нежелательным осложнением, влияющим на 5-7% всех беременных. Это одна из двух основных причин материнской смерти во время беременности. За каждую материнскую смерть, связанную с преэклампсией, еще 50-100 женщин получают тяжелые травмы здоровья. Во всем мире, по оценкам, ежегодно составляет около 1,6 миллиона случаев преэклампсии с тяжелыми характеристиками.

Преэклампсия-это расстройство, специфичное для беременности, которое имеет гипертонию и многоорганные повреждения во второй половине беременности. Отличительной чертой преэклампсии является тяжелая материнская дисфункция сосудов, когда повреждение кровеносных сосудов матери приводит к гипертонии и повреждению многих жизненно важных органов. Мать подвергается риску развития судорог (эклампсии), повреждения головного мозга, например, инфаркт или внутричерепное кровоизлияние, повреждение почек или неудача, разрыв в печени и легочный отек. У нее также могут возникнуть гематологические осложнения, которые включают гемолиз, повышенные ферменты печени и синдром низкого тромбоцита (HELDP) и диссеминированную внутрисосудистую коагуляцию. Это ставит ее на высокий риск кровотечения. Преэклампсия также может вызвать смену плаценты, когда плацента преждевременно отделяется от стены матки из -за кровотечения, что приводит к катастрофическим последствиям как для матери, так и для нерожденного ребенка.

Преэклампсия является как плацентарной, так и материнской болезнью. При ранней беременности плацента не может должным образом имплантировать во внутренней облицовочной обличке матки. Это может привести к сосуществованию ограничения роста плода, когда плод не может достичь своего генетически заранее определенного потенциала роста. Плод с ограничением роста плода подвергаются повышенному риску неблагоприятных перинатальных исходов, включая мертворождение.

Преэклампсия является обычной преэклампсией усложняет около 5% всех беременностей и, по оценкам, вызывает не менее 42 000 материнских смертей каждый год. 4,5 По оценкам во всем мире, более 90% смертей, вызванных преэклампсией, встречаются в странах с низким и средним уровнем дохода. Во всем мире преэклампсия непропорционально влияет на популяции меньшинств и тех, кто живет в странах с низким и низким уровнем дохода. В Южной Африке гипертонические расстройства беременности ответственны за 14% всех материнских смерти. Преэклампсия не имеет лечения, помимо родов, существуют определенные лекарства для женщин с преэклампсией: лекарства для снижения гипертонии или инфузии сульфата магния для снижения риска эклампсии. Тем не менее, эти лекарства контролируют лишь последствия препаратампсии в конце конечного органа. Критически, нет никаких препаратов, которые замедляют основное прогрессирование заболевания (например, улучшение здоровья плаценты или утоление повреждения кровеносного сосуда).

Поскольку нет лекарств для лечения преэклампсии, доставка является единственным окончательным лечением. Рождение ареста плода болезнь, потому что плацента удаляется-источник антиангиогенных факторов, ответственных за сосудистое и конечно-органовое повреждение. Даже после родов женщине могут потребоваться недели, чтобы оправиться от острых конечных осложнений преэклампсии.

Преэклампсия имеет последствия на протяжении всей жизни, имея преэклампсию оставляет наследие на протяжении всей жизни повышенного риска хронических заболеваний для матери, особенно риск для здоровья сердечно -сосудистых заболеваний. В течение оставшейся части своей жизни она имеет повышенный риск развития хронической гипертонии, в 2-4 раза повышенный риск инсульта, сердца и почечной недостаточности и смерть от сердечно-сосудистых заболеваний.2,9 Часто ребенок рожден, рожден ограничен, преждевременно или оба: они синергируют, чтобы повлечь за собой неблагоприятные последствия для здоровья на всю жизнь для новорожденного. 2.2.2.2.2. 1.2 Патогенез преэклампсии преэклампсии возникает в двух этапах: первым является заболевание плаценты, за которым следует повреждение материнского сосудов.

Стадия 1: Заболевание плаценты При нормальной ранней беременности плацента активно ремонтирует материнскую сосудистую сеть внутри матки. Колонны плацентарных клеток попадают в спиральные артериолы в матке (материнские сосуды) и лишают их мышечных стен, что делает их неспособными сжиматься. Результатом ремоделирования спиральной артериолы является система с высокой пропускной способностью низкого давления, которая идеально подходит для переноса питательных веществ и кислорода к растущему плоду.10-13 При ограничении преждевременных преуклампсии и роста плода ремоделирование сосудов сосудов идет неверно. 14,15 Материнские спиральные артериолы сохраняют некоторую способность сжиматься, что приводит к высокому давлению, турбулентному кровотоку. 15-17 Это повреждает плацентарные клетки и вызывает клеточный стресс поверхностного клеточного слоя плаценты, синцитиотрофобласта.

По мере того, как беременность продолжается во втором триместре, больная преэкламптическая плацента выделяет повышенное количество антиангиогенных факторов в материнскую циркуляцию, которые вызывают материнское сосудистое повреждение, наблюдаемое на второй стадии преэклампсии. Есть много факторов кандидатов, секретируемых избыточным со стороны преэкламптической плаценты, которые могут способствовать дисфункции кровеносных сосудов.18 Вероятным центральным драйвером является антиангиогенный белок, называемый растворимым FMS-подобным тирозинкиназой-1 или SFLT-1,12,18,19 SFLT-1 связывается с проангиогенным фактором VEGF-1 (сосудистый эндотелиальный фактор-1) и делает его неактивным. Передача сигналов VEGF на кровеносных сосудах необходима для поддержания проангиогенного состояния. Нейтрализованная с помощью SFLT1, VEGF-1 больше не может связываться с его специфическими рецепторами, усеянными вдоль кровеносных сосудов для поддержания здорового гомеостаза кровеносных сосудов.19. В дополнение к SFLT-1 являются множеством других факторов, выделяемых избытком больной плацентой в материнскую циркуляцию, чтобы усугубить повреждение материнского сосудов. К ним относятся провоспалительные цитокины, экзосомы и другие антиангиогенные молекулы.10,20-22 Стадия 2: Эндотелиальная дисфункция и материнские сосудистые заболевания Во второй стадии патогенеза преэклампсии плацента высвобождает эти антиангиогенные факторы в материнское кровообращение. 19 Это приводит к вазоконстрикции, что приводит к гипертонии и повреждению конечных органов матери.

Есть два основных слоя артериальных кровеносных сосудов. Внутренняя подкладка представляет собой единый слой эндотелиальных клеток, которые связаны вместе, образуя водонепроницаемое соединение. Под эндотелиальным слоем находятся клетки гладких мышц сосудов, состоящие из нескольких слоев.

Роль слоя гладких мышц сосудов заключается в сокращении (сужение диаметра кровеносного сосуда) и увеличить кровяное давление или расслаблять (расширяет диаметр кровеносного сосуда), снижая давление крови, позволяя большему объему крови протекать. Сосудится ли сосудистые клетки гладких мышц, продиктованы сигналами, полученными от соседних эндотелиальных клеток.

Эндотелиальные клетки являются основными регуляторами кровеносных сосудов и берут свинец в координационном артериальном давлении и общем здоровье сосудов. Они получают сообщения от белков и молекул в кровотоке и действуют на них. Они могут отправлять сообщения в кровоток для передачи в отдаленные кровеносные сосуды. Они также могут передавать локальную информацию в другом направлении, в клетки гладких мышц сосудов, лежащие прямо под ним.

В частности, эндотелиальные клетки:

1. Получают сигналы от молекул, присутствующих в циркуляции. Эти молекулы обычно блокируют свой специфический рецептор на клеточной поверхности эндотелиальных клеток. Рецепторы будут передавать сигналы внутри ячейки, чтобы затем выпустить дальнейшие команды.

   Пример сигналов включает фактор роста эндотелиального эндотелиального эндотелия (VEGF) или фактор роста плаценты (PIGF) (оба способствуют релаксации сосуда) или брадикинину (способствует релаксации сосудов и падение артериального давления) (см. Рисунок 2, сигнализация эндотелиальных клеток). Ангиотензин II связывается с рецептором ангиотензина, чтобы стимулировать сужение сосудов (увеличение артериального давления).

2. Отправляйте сигналы локально в базовую гладкую мышцу сосудов: эндотелиальные клетки могут выделять молекулы, которые инструктируют гладкие мышцы сосудов либо расширять, либо сужать. Три важные молекулы, выделяемые эндотелием, - это оксид азота (NO), простациклин и гиперполяризационный фактор эндотелий (см. Рисунок с надписью передачи сигналов эндотелиальных клеток). Они являются основными игроками, продвигающими местную сосудистую релаксацию и снижение кровяного давления. Эндотелин-1-еще одна вазоактивная молекула, пептид, который является одним из самых мощных, естественных вазоконстрикторов (вызывая гипертонию). Некоторые из этих молекул, такие как эндотелин-1 и оксид азота, также могут быть выпущены в кровоток, где они, по-видимому, перемещаются в более отдаленные кровеносные сосуды, чтобы оказывать свое воздействие.
3. Отправить сигналы в кровоток: эндотелиальные клетки могут выделять специфические молекулы в кровь, которые движутся отдаленно, чтобы сигнализировать и нацелены на другие эндотелиальные клетки. Примерами являются SFLT1 и цитокины, которые вызывают провоспалительное состояние, приводящее к эндотелиальной дисфункции.

3. Отправить сигналы в кровоток: эндотелиальные клетки могут высвобождать специфические молекулы в кровь, которые движутся отдаленно для сигнала и нацеливаются на другие эндотелиальные клетки. Примерами являются SFLT1 и цитокины, которые вызывают провоспалительное состояние, приводящее к эндотелиальной дисфункции.

В преэклампсии плацентарные факторы, выпущенные в материнскую циркуляцию (стадия 1), вызывают эндотелиальную дисфункцию (стадия 2). Они включают молекулярные каскады, заставляющие эндотелиальные клетки выпускать сигналы для сокращения кровеносных сосудов. Это приводит к гипертонии. Кроме того, вазоконстрикция уменьшает кровоток ко многим жизненно важным органам.

Повышенные уровни SFLT1 из плаценты снижают передачу сигналов VEGF. Предварительная плацента также выделяет меньше свиньи (передача сигналов VEGF и Pigf является желательной, поскольку они вызывают вазодилатацию) .18 Эндотелиальная дисфункция также уменьшает выработку и высвобождение оксида азота и простациклин в гладкую мышцу сосудов, что приводит к вазоконстрикции.

Эндотелиальная дисфункция обусловлена ​​провоспалительным состоянием (где молекулы цитокинов сигнализируют на эндотелиальные клетки, способствуя дисфункции) и окислительным стрессом в клетках. Эти процессы заставляют эндотелиальные клетки стать дисфункциональными, и это способствует высвобождению сигнальных молекул в сосудистую систему, что приводит к прогипертензивному состоянию.

Таким образом, эндотелиальная дисфункция вызывает широкую гипертонию и травму сосудов. Это уменьшает кровоснабжение многих жизненно важных органов матерей и увеличивает прохождение жидкости из кровеносных сосудов. Чистым результатом являются гипертония, отек, материнское сосудистые заболевания и повреждение материнских органов.

Серьезность преэклампсии сильно варьируется. Это может быть мягким, где лабораторные испытания показывают, что материнские органы будут легко ранены и, как ожидается, быстро восстанавливаются после удаления плаценты. Тем не менее, преэклампсия может быть очень опасной - где травма органа настолько сильная, что угрожает жизни матери и нерожденного ребенка.

1.3 Лечение преэклампсии препарат, который может замедлить прогрессирование заболевания при преэклампсии, было бы серьезным прорывом. Это может сэкономить много жизней и снизить расходы на здравоохранение. К сожалению, такого препарата не существует.

Без конкретного лечения подход к клиническому лечению при диагностике преэклампсии - «наблюдать и ждать» и «время рождения». Мы внимательно следим за степенью повреждения материнского органа, и если очевидны тяжелые травмы, мы доставляем ребенка.

Препарат, который может утолить основную патологию преэклампсии, может улучшить тяжелую травму материнских органов. Такой препарат может оказаться полезным для всех типов преэклампсии:

1. Ранняя преждевременная преэклампсия: это было бы особенно полезно в случаях преждевременной преэклампсии: если препарат может уменьшить воздействие на заболевание, беременность может быть допущена безопасно продолжить. Вместо того, чтобы немедленно доставлять ребенка недоношенными, его можно безопасно оставить в матке, чтобы дальше развиваться и достичь более зрелого гестационного возраста. Это может сократить немедленные расходы на здравоохранение в пути избежания приема интенсивной терапии новорожденных и представить ребенку лучшие перспективы здоровья на протяжении всей жизни.
2. Преэклампсия в поздней преждевременной/ терминной беременности: для преэклампсии, возникающей в поздней преждевременной беременности (диагностирована, когда беременность достигла не менее 34 недель беременности), мы обычно продолжали бы в ближайшее время планировать рождение. Даже для этих случаев безопасное лекарство, которое касается базовой патологии заболевания, было бы полезно. Это связано с тем, что к тому времени, когда диагностируется преэклампсия, часто уже есть свидетельство тяжелой травмы органов23 (преэклампсия с тяжелыми чертами, используя критерии, опубликованные Американским колледжем акушеров и гинекологов) .24 Следовательно, препарат может подавить болезнь достаточно долго, чтобы купить время - около 24-72 часов - для клиницистов, чтобы безопасно родить ребенка. Это может предложить более безопасные результаты для матери.
3. Послеродовая преэклампсия: ущерб, нанесенный преэклампсией, требует времени для решения. После рождения матери могут по -прежнему страдать от тяжелых осложнений преэклампсии. Эти осложнения включают очень высокое кровяное давление, эклампсию, отек легких и сердечную недостаточность. Текущие методы лечения могут улучшить симптомы, но необходимы лучшие методы лечения, чтобы улучшить преэклампсию.
4. Ограничение роста плода: преэклампсия часто сопровождается ограничением роста плода, которое является результатом вазоконстрикции артерии маточной артерии и дисфункции плаценты. Если лечение может обратить вспять вазоконстрикцию, оно может улучшить рост и развитие плода.

Клинические испытания, исследующие лечение преэклампсии. Было очень мало рандомизированных клинических испытаний потенциальных методов лечения для лечения преэклампсии. Почти все сообщили о негативных результатах, предполагая, что исследовательское препарат не был эффективным.

Общий подход к рандомизированным исследованиям, проведенному исследуемыми агентами для лечения преэклампсии, заключается в том, чтобы вводить препарат для женщин с преждевременной преэклампсией. Основным результатом для большинства исследований было оценить, как долго преобламптические женщины смогли оставаться беременными до того, как потребовалось рождения, потому что повреждение материнских органов стало слишком тяжелым (или ухудшение состояния плода). Следовательно, более длительный период между рандомизацией и рождением предполагает, что препарат смог утолить процесс заболевания и позволить беременности безопасно прогрессировать дольше (и чтобы ребенок оставался дольше в матке для развития и созревания). На преждевременных беременности (таких как 24-32 недель беременности), даже прибыль около 5-7 дней, вероятно, приведет к значительному улучшению здоровья для новорожденного и снижению риска смерти или постоянных хронических заболеваний.

Ряд лекарств был исследован. Силденафил: испытание перорального силденафила (50 мг, три раза в день), данное женщинам с преждевременной преэклампсией, значительно удлиняло беременность на 4 дня. К сожалению, с тех пор большое исследование, оценивающее силденафил для лечения ограничения роста плода, было резко остановлено. Это вызвало обеспокоенность тем, что силденафил пересекал плаценту в циркуляцию плода, вызывая повреждение легких плода (неонатальная легочная гипертензия) и убыток новорожденных. 25,26 Следовательно, силденафил не может быть рассмотрен дальше.

Метформин: Мы опубликовали рандомизированное исследование в британском медицинском журнале, показывающее пероральное метформин, может продлить беременность на неделю у женщин, поступивших для будущего управления.27 Метформин - это препарат, используемый для лечения диабета, включая диабет при беременности. Мы приступили к этому исследованию в свете наших предыдущих лабораторных экспериментов, которые продемонстрировали, что метформин может иметь действия, которые улучшают функцию эндотелия и расширяют кровеносные сосуды.17 В настоящее время мы проводим рандомизированные проверки валидации в больнице Тигерберг, в Кейптауне и многоцентровом рандомизированном валидационном исследовании в Швеции.

Другие агенты, которые не работали в рандомизированных исследованиях: рандомизированные исследования исследуемых агентов, которые сообщили о отрицательном исходе, включают внутривенное антитробин III (предназначенное для ослабления иммунной системы, но многоцентровое исследование в США не получило выгоды, 28 Неопубликованное японское исследование также не нашло выгоды [имя лекарственного средства KW-3357]) 29; Pravastatin30 (препарат, снижающий холестерин, поступил, что имеет действия, которые противодействуют преэклампсии31,32), и рандомизированное исследование, которое мы провели, которое проверило 40 мг перорального эзомепразола33 (препарат, используемый для лечения желудочного рефлюкса, также постулированный на молекулярные действия, которые могли бы противостоять preeclampsia34).

Comanche Biopharma - американская компания, которая изучает молекулярную терапию (comanchebiopharma.com). Основываясь на доклинических исследованиях, 35 они проверяют, может ли введение лекарственного средства, изготовленного из короткой мешающей РНК) - (SIRNAS), - может войти в плаценту и уменьшить производство и высвобождение SFLT1, одного из основных факторов, вызывающих дисфункцию эндотелия. Эта концепция является ранней стадией: на сегодняшний день они не опубликовали результаты ранних этапов испытаний.

1.4 Потенциал DM199 для лечения преэклампсии Идеальный препарат для лечения преэклампсии может быть тем, что 1) является высокоэффективным при снижении артериального давления, 2) увеличивает кровоток к плаценте, чтобы уменьшить заболевание плаценты, 3) снижает повреждение эндотелиальных, 4) не пересекается в плаценту, а 5) уже показано, что в применено, чтобы вводить в самообладание в носит в носинке.

DM 199: Многообещающее лечение кандидата в Preeclampsia DM 199-это изготовленная версия Kallikrein-1 (или KLK1), но с небольшими модификациями, которые повышают ее стабильность. Он обладает сильным эффектом понижения артериального давления и делает это путем включения существующего естественного молекулярного механизма в клетках. Это может быть назначено в виде внутривенной дозы (короткая актерская игра) или как подкожная инъекция (более длительное действие).

DM 199-это белковое лекарственное препарат натурального фермента Kallikrein-1: ключевой игрок в снижении артериального давления.

Kallikrein-1 постоянно производится и секретируется из эндотелиальных клеток, но также, вероятно, высвобождается из других тканей, таких как почки, поджелудочная железа и легкие. DM199 является рекомбинантной (синтетической) формой Kallikrein-1. Основная роль Kallikrein-1 состоит в том, чтобы расщеплять неактивные кининогены, чтобы сделать активные брадикинину или лиса-брадикинина. Брэйдикинин или лиса-брадикинин являются клеточными сигнальными молекулами, которые мощно снижают кровяное давление (см. Рисунок 3, передачу сигналов Kallikrein 1 и DM 199).

Лис-брадикинин представляет собой короткий 10 аминокислотный пептид, который связывает и активирует рецепторы брадикинина 2, которые усеяны на поверхности эндотелиальных клеток. После активации рецептор Bradykinin 2 запускает молекулярную схему в эндотелиальных клетках, которые активизируют продукцию и высвобождение двух сильных молекул, которые ослабляют кровеносные сосуды и снижают кровяное давление: оксид азота и простациклин.

Оксид азота и простациклин диффундируют в основную гладкую мышцу сосудов и заставляют их расслабиться. Это уменьшенное сосудистое сокращение расширяет кровеносное сосуд.36 Оксид азота и простациклин выпущены из эндотелиальных клеток и, как полагают, работают в синергии. Кроме того, есть доказательства того, что активация рецептора брадикинина 2 также способствует высвобождению третьей вазодилатирующей молекулы, гиперполяризационного фактора, полученного эндотелия.37.37. Это также сигнализирует о основной гладкой мышце и заставляет ее расслабиться, еще больше расширяя кровеносные сосуды.

DM 199 Может смягчить заболевание плаценты - первая стадия преэклампсии. Вполне вероятно, что DM 199 может действовать не только для защиты материнских кровеносных сосудов, но также может уменьшить плацентарную дисфункцию - происхождение антиангиогенных факторов, вызывающих широко распространенное повреждение сосудов.

Материновые артерии - это два основных кровеносных сосуда, поставляющих материнскую кровь в матку, обеспечивая кислород и питательные вещества плаценте и ребенку. Артерии матки узкие, когда существует преэклампсия (это сужение легко обнаруживается с использованием ультразвука, где возрастает устойчивость к кровотоку, измеряется на ультразвуковом доплеровке в качестве увеличения «индекса пульсировки»). Это, вероятно, происходит из -за неадекватного ремоделирования матки сосудистой (спиральной артериолы) во время ранней беременности (обсуждается выше) - повышение устойчивости кровотока.

Оксид азота в маточных артериях, возникающих в результате введения DM 199, может привести к расширению маточной артерии. Следовательно, если DM199 может расширить артерии матки (а также открытые суда с напряженными судами вниз по течению, такие как дугообразные артерии и спиральные артериолы в матке), это может увеличить оксигенацию до плаценты и плода, уменьшая дисфункцию плаценты. Это может уменьшить повреждение плаценты и уменьшить высвобождение антиангиогенных факторов из плаценты, открывая второй фронт для борьбы с преэклампсией и ограничением роста плода.

DM 199 может иметь потенциал для лечения ограничения роста плода, если спасение плаценты произойдет путем расширения артерий матки, могут быть прямые преимущества плода. Болезнь плаценты и низкая оксигенация ограничивают рост плода (вызывая ограничение роста плода). Действительно, из-за их общего происхождения в качестве плацентарных заболеваний, ограничение роста плода и преэклампсия часто сосуществует.

Если мы покажем в наших запланированных испытаниях преэклампсии, что использование DM 199 способствует расширению матки артерии на ультразвуковом исследовании, это может означать, что может произойти спасение плаценты и плода. Если это так, DM 199 может иметь заслуги в качестве лечения ограничения роста плода, в отсутствие преэклампсии. Это потенциально важный прорыв, потому что ограничение роста плода является основной причиной мертворождения (во всем мире, 3 миллиона детей теряются из -за мертворождения).

DM 199 может уменьшить дисфункцию эндотелиальных клеток

Ранее было отмечено, что при преэклампсии эндотелиальные клетки - главные контроллеры кровеносных сосудов - находятся подчеркнуты (есть эндотелиальная дисфункция). Активация рецептора Bradykinin 2, вызванной DM199, может иметь полезные действия, которые смягчают эндотелиальную дисфункцию и утоляют сосудистые повреждения за пределами только контроля артериального давления. Например:

1. Активация рецептора Bradykinin 2 облегчает передачу сигналов молекулы VEGF. VEGF является важной проангиогенной молекулой, способствующей здоровью кровеносных сосудов и созданию новых кровеносных сосудов. Активация рецептора Bradykinin 2 облегчает передачу сигналов VEGF. Во -первых, он передает сигнал для увеличения активации самого рецептора VEGF 2, который находится на клеточной мембране.38 Во -вторых, сигналы передаются в ядро ​​для получения большего количества белка VEGF, а также его основного рецептора (рецептор VEGF 2) .39 Существует большая литература, показывающая ткани калликреин (естественная версия DM199), центрально участвует в ангиогенезе, где VEGF, вероятно, сыграет важную роль в этом новом создании сосуда.39,40
2. Внутренние внутриклеточные молекулы, включенные рецептором 2 брадикинина 2, могут уменьшить окислительный стресс.41,42 Снижение окислительного стресса было бы выгодным, поскольку преэклампсия связана с повышенным плацентарным и системным окислительным стрессом.
3. Внутриклеточные молекулы вниз по течению, включаемые рецептором 2 брадикинина 2, могут уменьшить воспаление. Например, оксид азота не только расширяет кровеносные сосуды, но и имеет воспалительные затухающие действия. 43
4. Стимуляция рецептора Bradykinin 2 также повышает чувствительность к инсулину, синтез глюкозы44 и гликоген, снижая уровни глюкозы в кровотоке. Высокая глюкоза в крови может повредить эндотелиальные клетки. Снижение уровня глюкозы в крови может еще больше снизить эндотелиальную дисфункцию (риск преэклампсии выше среди женщин с диабетом во время беременности).

Все эти действия по снижению эндотелиальной дисфункции, отличительной чертой преэклампсии, могут помочь снизить тяжесть заболевания (сверх и выше, просто снижая артериальное давление).

Было показано, что DM 199 безопасен у людей и снижает кровяное давление. Ранняя фаза первая в испытаниях DM 199 человека показала, что это безопасно (см. Раздел 5). DM199 проверяется и проходит тестирование на хроническое почечное заболевание и инсульт (см. Раздел ниже на DM199). Кроме того, этот DM199 вызывает последовательное падение в артериальном давлении у людей, обнадеживает. Это важно «доказательство принципа», что DM199 действительно активен у людей и, вероятно, будет включать естественную молекулярную схему, как предполагалось. Похоже, что он может снизить кровяное давление для женщин с преэклампсией.

Большинство препаратов, используемых в настоящее время для лечения состояний беременности, также являются лекарственными средствами природных молекул.

В то время как DM 199 является очень новым подходом к лечению преэклампсии, примечательно, что большинство лекарств, используемых для лечения акушерских состояний, являются лекарственными версиями природных молекул: эти препараты командуют естественным молекулярным механизмом организма для оказывающих полезных эффектов. Например, естественный прогестерон дается во влагалищном пессаре, чтобы снизить риск преждевременных родов, приводятся 45 различных типов простагландинов (не простациклина) для воспитания шейки матки при подготовке к Labour46 и синтетический окситоцин (короткий пептид, высвобождаемый из гипофиза), дается для переключения активного труда.

Следовательно, концепция предоставления препарата, которое является аналогом соединения, которое происходит в природе, не является радикальной.

Циркулирующие уровни калликреина-1, естественная форма DM199, могут быть снижены при преэклампсии.

Китайская исследовательская группа сообщила, что уровень калликреина-1 в крови у 51 женщины с преэклампсией составлял около половины уровней, наблюдаемых у 45 беременных женщин без преэклампсии. Снижение было еще более острым у женщин с тяжелой преэклампсией.47 Кроме того, более старое исследование, в котором изучались 198 женщин, сообщили о уровнях Калликреина-1 у мочи среди женщин с преэклампсией, были половины уровня, наблюдаемые у тех, кто свободен от заболевания.48 DM 199, вероятно, будет безопасным во время беременности, так как он слишком велик, чтобы пересечь плаценту, большинство нынешних лекарств пересекают плаценту. Большинство лекарств представляют собой небольшие молекулярные лекарства и легко диффундируют по клеточной мембране плаценты, чтобы войти в циркуляцию плода. В то время как большинство не причинит вреда плоду (у плода есть печень и почки, способные к метаболизированию лекарств, чтобы защитить себя), некоторые могут.

Препараты, которые являются большими белками, не пересекают плаценту, поскольку они слишком велики, чтобы диффундировать через клеточную поверхность. Активный транспортный механизм. Это делает белковые препараты идеальным для лечения материнских состояний. В настоящее время на рынке очень мало белковых препаратов.

DM 199 - белковый препарат. Таким образом, использование DM199 для лечения преэклампсии является привлекательным, потому что, как белок около 268 аминокислот (размер Kallikrein-1), он слишком велик, чтобы пассивно диффундировать через плаценту в циркуляцию плода. Это означает, что это может быть менее вероятно, что может вызвать неблагоприятные эффекты на плод.

Резюме DM199 - новое многообещающее лечение для преэклампсии по следующим причинам

1. Снижает артериальное давление, отличительная черта преэклампсии
2. Может уменьшить эндотелиальную дисфункцию и травму кровеносных сосудов матери
3. Может спасти болезнь плаценты
4. Безопасно в исследованиях животных и людей
5. DM199 слишком велик, чтобы пересечь плаценту
6. Исследования токсичности репродукции животных у беременных животных предполагают, что у потомства нет никакого вреда (см. Раздел 2).
7. В беременной популяции пациенты с преэклампсией могут получить наибольшую пользу от DM199, что оправдание осторожного установления дозы DM199 DM199 также может быть лечением ограничения роста плода.
8. Спасение плаценты (если артерии матки расширяются) может означать, что DM199 может увеличить перфузию плаценты, которая увеличит деликатесы с кислородом и питательными веществами.

По этим причинам мы предложим провести клиническое исследование фазы I/II, изложенное в этом протоколе.