DM199 raskauskomplikaatioille (PE)

Preeklampsia ja sikiön kasvun rajoitus ovat johtavia syitä äidin ja sikiön sairastuvuudelle. Molemmat johtuvat huonosta istukan toiminnasta. Preeklampsialle on edelleen ominaista tulehdus ja oksidatiivinen stressi, mikä johtaa äidin endoteelin toimintahäiriöihin ja verenpaineeseen. Siksi lääke, joka parantaa äidin verisuonitoimintaa, mukaan lukien verisuonten laatiminen (ja verenpaineen vähentäminen), voi olla hoito molemmille sairauksille. Kudos kallikreiini (KLK1) on endogeeninen entsyymi, joka katkaisee kininogeenin tuottamaan aktiivisia kiniineja, pääasiassa bradykiniiniä. Bradykiniini on voimakas luonnollinen verisuoniaine, jolla on angiogeenisiä ja mahdollisia antioksidantteja ja mahdollisesti anti-inflammatorisia vaikutuksia. Erityisesti bradykiniini sitoutuu ja aktivoi bradykiniini 2 -reseptorin, joka sijaitsee verisuonen endoteelissä. Näiden reseptoreiden aktivointi lisää typpioksidia ja prostasykliiniä tuotantoa, mikä johtaa verisuonten sileän lihaksen rentoutumiseen ja siten verisuonten laatimiseen. Bradykinin 2 -reseptorin aktivoinnilla voi olla myös muita hyödyllisiä vaikutuksia, kuten antioksidanttien puolustuksessa. DM199 on farmaseuttinen formulaatio, joka koostuu rekombinanttikudoksesta Kallikrrein. Se on proteiini, joka on identtinen KLK1: n kanssa, lukuun ottamatta kahta amniohappoa. Kun otetaan huomioon KLK1: n hyödylliset vaikutukset, DM199 voisi olla terapeuttinen preeklampsian hoitamiseksi. Lisäksi sen verisuonia koskevat ominaisuudet saattavat parantaa veren perfuusiota istukkaan. Jos näin on, sillä voi olla ansioita sikiön kasvurajoituksen hoidossa. Prekliiniset tutkimukset, eläintoksikologiset tutkimukset ja kliiniset tutkimukset (ei-raskaana oleva populaatio) ovat osoittaneet, että DM199 on turvallinen ja hyvin siedetty. DM199 on proteiini, joka tarkoittaa, että se ei todennäköisesti ylitä istukkaa ja saavuttaa sikiön. Nämä ominaisuudet tekevät DM199: stä ihanteellisen ehdokkaan arvioitavan preeklampsian ja mahdollisesti sikiön kasvun rajoituksen mahdollisena hoidona. Tämä protokolla kuvaa sokkastutkimusta DM199: n tehokkaan ja turvallisen annoksen määrittämiseksi naisille, joilla on preeklampsia ja/tai sikiön kasvun rajoitus. Se on yksi kahdesta äidin kuoleman johtavasta syistä raskauden aikana. Jokaisesta preeklampsiasta liittyvästä äidin kuolemasta vielä 50–100 naista kärsii vakavista terveysvammoista.3 Ympäri maailmaa arvioidaan olevan noin 1,6 miljoonaa preeklampsiaa, jolla on vakavia piirteitä vuosittain.

Preeklampsia on raskauskohtainen häiriö, jolla on verenpainetta ja monimuotoisia vammoja raskauden toisella puoliskolla. Preeklampsian tunnusmerkki on vakava äidin verisuonen toimintahäiriö, jossa äidin verisuonten vauriot johtavat monien elintärkeiden elinten verenpainetauti ja vaurioihin. Äidillä on riski kouristuskohtausten (eklampsia), aivovaurioiden, kuten infarktien tai kallonsisäisen verenvuotojen, munuaisvaurion tai epäonnistumisen, maksan repeämän ja keuhkojen turvotuksen, riski. Hänellä voi myös kehittää hematologisia komplikaatioita, joihin kuuluvat hemolyysi, kohonneet maksaentsyymit ja alhaisen verihiutale (HELLP) -oireyhtymä ja levitetyt suonensisäiset hyytyminen. Tämä asettaa hänelle suuren verenvuodon riskin. Preeklampsia voi myös aiheuttaa istukan abruption, jossa istukka erottuu ennenaikaisesti kohdun seinämästä verenvuodon vuoksi, mikä johtaa katastrofaalisiin seurauksiin sekä äidille että syntymättömälle lapselle.

Preeklampsia on sekä istukan että äidin sairaus. Varhaisessa raskaudessa istukka ei implantaa asianmukaisesti kohdun sisävuoria. Tämä voi johtaa samanaikaiseen sikiön kasvurajoitukseen, jossa sikiö ei saavuta geneettisesti ennalta määrättyjä kasvupotentiaalia. Sikiöillä, joilla on sikiön kasvun rajoitus, on lisääntynyt riski haitallisista perinataalista tuloksia, mukaan lukien kuolleena syntynyt.

Preeklampsia on yleinen preeklampsia monimutkaistaa noin 5% kaikista raskauksista, ja sen arvioidaan aiheuttavan vähintään 42 000 äidin kuolemaa vuosittain.4,5 Maailmanlaajuisesti arvioidaan, että yli 90% preeklampsian aiheuttamista kuolemista tapahtuu matalan ja keskitulotason maissa. Globaalisti preeklampsia vaikuttaa suhteettomasti vähemmistöväestöön ja matalan ja pienituloisten maiden asuviin. Etelä -Afrikassa raskauden hypertensiiviset häiriöt ovat vastuussa 14% kaikista äitien kuolemista.8 Preeklampsialla ei ole hoitoa toimituksen lisäksi, preeklampsialla oleville naisille annetaan tiettyjä lääkkeitä: lääkkeitä verenpaineen vähentämiseksi tai magnesiumsulfaatin infuusion vähentämiseksi eklampsian riskin vähentämiseksi. Nämä lääkkeet kuitenkin hallitsevat vain preeklampsian myöhäisiä elimiä. Kriittisesti ei ole lääkkeitä, jotka hidastavat taudin taustalla olevaa etenemistä (kuten istuvan terveyttä tai sammuttavat verisuonten vamman).

Koska preeklampsian hoitamiseksi ei ole lääkkeitä, toimitus on ainoa lopullinen hoito. Sikiön syntymä pidättää taudin, koska istukka poistetaan-verisuoni- ja loppurangan vaurioista vastaavien angiogeenisten tekijöiden lähde. Jopa toimituksen jälkeen voi viedä viikkoja, ennen kuin nainen toipuu preeklampsian akuutista loppurangan komplikaatioista.

Preeklampsialla on elinikäisiä vaikutuksia, joilla on ollut preeklampsia, joka jättää elinikäisen perinnön lisääntyneestä kroonisten sairauksien riskistä äidille, etenkin sydän- ja verisuonien terveysriskille. Lopun elämänsä aikana hänellä on lisääntynyt riski kehittää kroonista verenpainetapaa, 2-4-kertainen lisääntynyt aivohalvauksen, sydämen ja munuaisten vajaatoiminnan riski sekä sydän- ja verisuonisairauksien kuolema.2,9 Usein vauva syntyy kasvurajalla, ennenaikaisesti tai molemmat: näillä synergizeissä vastasyntyneen elinikäisten haitallisten terveysvaikutusten aiheuttamiseksi.2 1.2 Preeklampsian preeklampsian patogeneesi syntyy kahdessa vaiheessa: ensimmäinen on istukan sairaus, jota seuraa äidin verisuonivaurio.

Vaihe 1: Istukan sairaus normaalissa varhaisessa raskaudessa istukka uudistaa aktiivisesti äidin verisuonen kohtuun sisällä. Istukan solujen sarakkeet saapuvat spiraalimarterioleihin kohtuun (äidin suonet) ja poistavat ne lihaksikkaasta seinästä, mikä ei pysty supistumaan. Spiraalivaltimon uudelleenmuodostumisen tulos on matalapaineinen, suuren kapasiteetin järjestelmä, joka on ihanteellinen ravinteiden ja hapen siirtämiseen kasvavalle sikiölle.10-13 Preeklampsiassa ja sikiön kasvun rajoituksissa kohdun verisuonten uusinta menee pieleen.14,15 Äidin spiraalimiehet säilyttävät jonkin verran kykyä supistumaan, mikä johtaa korkeaan paineeseen, turbulenttiin verenvirtaukseen..15-17 Tämä loukkaa istukan pintasolukerroksen, synkytiotrofoblastien, synkytiotrofoblastien, solun stressiä.

Kun raskaus jatkuu toisella kolmanneksella, sairas preeklamptinen istukka erittää äidin verenkiertoon kohonneet angiogeenisten tekijöiden määrät, jotka aiheuttavat äidin verisuonivauriota preeklampsian toisessa vaiheessa. Preeklamptisen istukan ylittäessä on monia ehdokastekijöitä, jotka voivat vaikuttaa verisuonten toimintahäiriöihin.18 Todennäköinen keskikuljettaja on anti-angiogeeninen proteiini, jota kutsutaan liukoiseksi FMS: n kaltaiseksi tyrosiinikinaasi-1 tai SFLT-1.12,18,19 SFLT-1 sitoutuu pro-angiogeeniseen tekijä VEGF-1 (verisuonen endoteelin kasvutekijä-1) ja tekee siitä passiivisen. VEGF-signalointi verisuonissa on välttämätöntä angiogeenisen tilan ylläpitämiseksi. SFLT1: n neutraloituna VEGF-1 ei voi enää sitoutua sen spesifisiin reseptoreihin, jotka on kiinnitetty verisuonia pitkin terveellisen verisuonen homeostaasin ylläpitämiseksi.19 SFLT-1: n lisäksi on monia muita tekijöitä, jotka ovat ylittäneet sairauden istukan ylimääräisenä äidin verenkiertoon äidin verisuonivaurioiden pahentamiseksi. Näitä ovat tulehdusta edistävät sytokiinit, eksosomit ja muut angiogeeniset molekyylit.10,20-22 Vaihe 2: Endoteelin toimintahäiriöt ja äidin verisuonisairaus preeklampsian patogeneesin toisessa vaiheessa, istukka vapauttaa nämä angiogeeniset tekijät äidin verenkiertoon.19 Tämä johtaa verisuonten supistumiseen, joka johtaa verenpaineeseen ja äidin päätyön vaurioihin.

Valtimoiden verisuonia on kaksi pääkerrosta. Sisävuori on yksi kerros endoteelisoluja, jotka on kytketty toisiinsa vesitiivisen risteyksen muodostamiseksi. Endoteelikerroksen alapuolella on verisuonten sileät lihassolut, jotka koostuvat useista kerroksista.

Vaskulaarisen sileän lihaskerroksen rooli on supistuminen (verisuonen halkaisijan kaventaminen) ja lisätä verenpainetta tai rentoutua (laajentaa verisuonen halkaisijaa) vähentäen verenpaineita, jolloin veren määrää virtavirtaa suurempi. Se, onko verisuonten sileiden lihassolujen supistuminen viereisistä endoteelisoluista saadut signaalit.

Endoteelisolut ovat verisuonten päähallinnot ja siirtyvät johtoon verenpaineen ja verisuonten yleisen terveyden koordinoinnissa. He vastaanottavat viestejä verenkiertoon proteiineilta ja molekyyleiltä ja vaikuttavat niihin. He voivat lähettää viestejä verenkiertoon välittääkseen kaukaisiin verisuoniin. Ne voivat myös välittää paikallista tietoa toiseen suuntaan, verisuonten sileisiin lihassoluihin, jotka sijaitsevat alla.

Erityisesti endoteelisolut:

1. Vastaanota signaaleja verenkierrossa olevista molekyyleistä. Nämä molekyylit lukittuvat yleensä sen spesifiseen reseptoriin endoteelisolujen solupinnalle. Reseptorit välittävät signaalit solun sisällä antamaan sitten lisäkomentoja.

   Esimerkki signaaleista sisältää verisuonten endoteelikorkeatekijä (VEGF) tai istukan kasvutekijä (PIGF) (molemmat edistävät verisuonen relaksaatiota) tai bradykiniiniä (edistää verisuonten rentoutumista ja verenpaineen laskua) (katso kuva 2, endoteelisolujen signalointi). Angiotensiini II sitoutuu angiotensiinireseptoriin edistämään verisuonen supistumista (kasvava verenpaine).

2. Lähetä signaalit paikallisesti taustalla olevalle verisuonien sileälle lihakselle: endoteelisolut voivat vapauttaa molekyylejä, jotka ohjaavat verisuonten sileitä lihaksia joko laajentamaan tai supistamaan. Kolme tärkeätä endoteelin vapauttamaa molekyyliä ovat typpioksidi (NO), prostasykliinissä ja endoteelissä johdettu hyperpolarisoiva tekijä (katso kuva merkitty endoteelisolujen signalointi). He ovat päätoimijoita, jotka edistävät paikallista verisuonten rentoutumista ja alentavat verenpainetta. Endoteliini-1 on toinen vasoaktiivinen molekyyli, peptidi, joka on yksi tehokkaimmista, luonnossa esiintyvimmistä verisuoniasonstrikkeista (aiheuttaa verenpainetaudin). Jotkut näistä molekyyleistä, kuten endoteliini-1 ja typpioksidi, voivat myös vapautua verenkiertoon, missä ne oletettavasti kulkevat kaukaisempiin verisuoniin vaikutuksensa aikaansaamiseksi.
3. Lähetä signaalit verenkiertoon: Endoteelisolut voivat vapauttaa spesifiset molekyylit vereen, jotka kulkevat kaukaisesti signaaliksi ja kohdistamaan muihin endoteelisoluihin. Esimerkkejä ovat SFLT1 ja sytokiinit, jotka aiheuttavat tulehdusta edistävän tilan, joka johtaa endoteelin toimintahäiriöihin.

3. Lähetä signaalit verenkiertoon: Endoteelisolut voivat vapauttaa spesifiset molekyylit vereen, jotka kulkevat kaukaisesti signaaliksi ja kohdistamaan muihin endoteelisoluihin. Esimerkkejä ovat SFLT1 ja sytokiinit, jotka aiheuttavat tulehdusta edistävän tilan, joka johtaa endoteelin toimintahäiriöihin.

Preeklampsiassa äidin verenkiertoon vapautuvat istukan tekijät (vaihe 1) aiheuttavat endoteelin toimintahäiriöitä (vaihe 2). He kytkevät molekyylikaskadien päälle, mikä aiheuttaa endoteelisolut antamaan signaaleja verisuonten supistumiseen. Tämä johtaa verenpaineeseen. Lisäksi verisuonten supistuminen vähentää verenvirtausta moniin elintärkeisiin elimiin.

SFLT1: n kohonneet tasot istukasta vähentää VEGF -signalointia. Preeklamptinen istukka erittää myös vähemmän PigF: tä (VEGF- ja PigF -signalointi on toivottavaa, koska ne aiheuttavat verisuonten laajenemista) .18 Endoteelin toimintahäiriö vähentää myös typpioksidin tuotantoa ja vapautumista ja prostasykliiniä verisuonien sileäksi lihakseen, mikä johtaa verisuonten supistumiseen.

Endoteelin toimintahäiriöitä ohjaa tulehdusta edistävä tila (jossa sytokiinimolekyylit signaloivat endoteelisoluihin, jotka edistävät toimintahäiriöitä) ja solujen oksidatiivista stressiä. Nämä prosessit aiheuttavat endoteelisolujen toimintahäiriöitä, ja tämä myötävaikuttaa signalointimolekyylien vapautumiseen verisuonijärjestelmään, mikä johtaa hypertensiiviseen tilaan.

Siten endoteeliset toimintahäiriöt aiheuttavat laajalle levinneitä verenpainetauti- ja alusvaurioita. Tämä vähentää monien äitien elintärkeiden elinten verenkiertoa ja lisääntynyttä nesteen kulkua verisuonista. Nettotulos on verenpaine, turvotus, äidin verisuonisairaus ja äidin elinten vamma.

Preeklampsian vakavuus vaihtelee suuresti. Se voi olla lievää, missä laboratoriokokeet paljastavat äidin elimet olevan lievästi loukkaantuneita ja niiden odotetaan palautuvan viipymättä istukan poistamisen jälkeen. Preeklampsia voi kuitenkin olla erittäin vaarallinen - missä elinvamma on niin vakava, että se uhkaa äidin ja syntymättömän vauvan elämää.

1.3 Preeklampsian hoito Lääke, joka voi hidastaa preeklampsian sairauden etenemistä, olisi merkittävä läpimurto. Se voisi säästää monia ihmishenkiä ja vähentää terveydenhuollon kustannuksia. Valitettavasti tällaista huumetta ei ole.

Ilman erityistä hoitoa lähestymistapa kliiniseen hoitoon, kun preeklampsiaa diagnosoidaan, on 'tarkkailla ja odottaa' ja 'ajan syntymää'. Seuraamme tiiviisti äidin elinten vaurioiden astetta ja jos vakava vamma on ilmeistä, toimitamme vauvan.

Lääke, joka voisi sammuttaa preeklampsian taustalla olevan patologian, voisi parantaa äidin elinten vakavaa vauriota. Tällainen lääke voi osoittautua hyödylliseksi kaikentyyppisille preeklampsialle:

1. Varhainen ennenaikainen preeklampsia: Se olisi erityisen hyödyllistä ennenaikaisten preeklampsian tapauksissa: Jos lääke voi vähentää sairauden vaikutuksia, raskauden voitaisiin antaa turvallisesti jatkaa. Sen sijaan, että ne toimittaisivat heti ennenaikaisia, se voidaan turvallisesti jättää kohtuun kehittää edelleen ja saavuttaa kypsämpi raskausaja. Tämä voisi vähentää välittömiä terveydenhuollon kustannuksia välttämään vastasyntyneen tehohoidon pääsyä ja esitellä vauvalle parempia näkymiä elinikäiseen terveyteen.
2. Preeklampsia myöhään ennenaikaisessa/ termin raskaudessa: Preeklampsialle, joka esiintyy myöhään ennenaikaisessa raskaudessa (diagnosoitu, kun raskaus on saavuttanut vähintään 34 raskausviikkoa), jatkamme yleensä syntymän suunnittelua pian. Jopa näissä tapauksissa turvallinen lääke, joka käsittelee taustalla olevaa sairauspatologiaa, olisi hyödyllinen. Tämä johtuu siitä, että siihen mennessä, kun preeklampsia diagnosoidaan, on usein jo todisteita vakavasta elinvammasta23 (preeklampsia, jolla on vakavia piirteitä, käyttämällä kriteerejä, jotka amerikkalaisen synnytyslääkäreiden ja gynekologien korkeakoulu on julkaissut) .24 Siksi lääke voisi tukahduttaa taudin riittävän kauan ostamaan aikaa - noin 24-72 tuntia -, jotta lääkärit voivat turvallisesti synnyttää vauvan. Se voisi tarjota äidille turvallisempia tuloksia.
3. Synnytyksen jälkeinen preeklampsia: Preeklampsian aiheuttamat vahingot vievät aikaa ratkaisemiseen. Syntymän jälkeen äidit voivat silti kärsiä preeklampsian vakavista komplikaatioista. Näihin komplikaatioihin kuuluvat erittäin korkeat verenpaineet, eklampsia, keuhkoödeema ja sydämen vajaatoiminta. Nykyiset hoidot voivat parantaa oireita, mutta tarvitaan parempia hoitoja, jotka parantavat preeklampsiaa.
4. Sikiön kasvun rajoitus: Preeklampsiaan liittyy usein sikiön kasvun rajoitus, joka johtuu kohdun valtimoiden verisuonten supistumisesta ja istukan toimintahäiriöistä. Jos hoito voisi kääntää verisuonten supistumisen, se voi parantaa sikiön kasvua ja kehitystä.

Preeklampsian hoitoja tutkittavissa kliinisissä tutkimuksissa on tehty hyvin vähän satunnaistettuja kliinisiä tutkimuksia mahdollisista hoidoista preeklampsian hoitamiseksi. Lähes kaikki ovat ilmoittaneet negatiivisista havainnoista, mikä viittaa siihen, että tutkimuslääke ei ollut tehokas.

Yleinen lähestymistapa satunnaistettuihin tutkimuksiin, jotka testataan tutkittavaa tutkijoita preeklampsian hoitamiseksi, on lääkkeen antaminen naisille, joilla on ennenaikainen preeklampsia. Useimpien tutkimusten ensisijainen tulos on ollut arvioida, kuinka pitkät preeklamptiset naiset pystyivät pysymään raskaana ennen syntymää, koska äidin elinvaurio muuttui liian vakavaksi (tai sikiön tila heikentyi). Siksi satunnaistamisen ja syntymän välinen pidempi aika viittaa siihen, että lääke pystyi sammuttamaan sairausprosessin ja sallimaan raskauden etenemisen turvallisesti pidempään (ja vauvan pysyvän pidempään kohdussa kehittyä ja kypsyä). Ennenaikaisissa raskauksissa (kuten 24-32 viikkoa raskaus) jopa noin 5–7 päivän hyödyt todennäköisesti johtavat vastasyntyneiden merkittäviin terveysparannuksiin ja vähentävät kuoleman riskiä tai pysyviä kroonisia sairauksia.

Useita lääkkeitä on tutkittu. Sildenafiili: Oraalisen sildenafiilin (50 mg, kolme kertaa päivässä) koe naisille, joilla on ennenaikainen preeklampsia, pidensi raskautta merkittävästi 4 päivällä. Valitettavasti siitä lähtien suuri tutkimus, jossa arvioi sildenafiilia sikiön kasvurajoituksen hoitamiseksi, lopetettiin äkillisesti. Se herätti huolta siitä, että sildenafiili ylitti istukan sikiön kiertoon aiheuttaen sikiön keuhkovaurioita (vastasyntyneen keuhkoverenpaine) ja vastasyntyneen menetyksen.25,26 Siksi sildenafiilia ei voida harkita entisestään.

Metformin: Julkaisimme satunnaistetun tutkimuksen British Medical Journal -lehdessä, joka osoittaa, että oraalinen metformiini voi pidentää raskautta viikossa odotettavissa olevaan hallintaan hyväksytyt naiset.27 Metformiini on lääke, jota käytetään diabeteksen hoitoon, mukaan lukien diabetes raskauden aikana. Aloitimme tämän tutkimuksen aikaisempien laboratoriokokeidemme valossa, jotka osoittivat metformiinia, voi olla vaikutuksia, jotka parantavat endoteelitoimintaa ja laajentavat verisuonia.17 Suoritamme nyt satunnaistettuja validointitutkimuksia Tygerbergin sairaalassa, Kapkaupungissa ja monikeskuksessa satunnaistetussa validointitutkimuksessa Ruotsissa.

Muita aineita, jotka eivät toimineet satunnaistetuissa tutkimuksissa: satunnaistettuja tutkimuksia, jotka ovat ilmoittaneet negatiivisesta lopputuloksesta, ovat laskimonsisäinen antitrombiini III (tarkoitettu immuunijärjestelmän vaimentamiseksi, mutta Yhdysvaltain monikeskustutkimus ei löytänyt hyötyä, 28. Julkaisematon japanilainen tutkimus ei myöskään löytänyt hyötyä [lääkkeen nimi KW-3357]) 29; Pravastatin30 (kolesterolia alentavalla lääkkeellä, jonka oletetaan olevan vaikutuksia, jotka torjuvat preeklampsiaa31,32), ja satunnaistetun tutkimuksen, jonka testattiin 40 mg oraalista esompratsolia33 (lääkkeen, jota käytettiin mahalaukun refluksien hoitamiseen, postuloitiin myös molekyylitoimenpiteitä, jotka voisivat estää preeklampsiaa34).

Comanche Biopharma on yhdysvaltalainen yritys, joka tutkii molekyyliterapiaa (comanchebiopharma.com). Prekliinisten tutkimusten perusteella 35 he testaavat, voivatko lyhyen häiritsevän RNA: n lääkkeen antaminen (siRNA) - päästävän istukkaan ja vähentää SFLT1: n, joka on yksi pääohjaimista, tuotantoa ja vapautumista, joka aiheuttaa endoteelin toimintahäiriöitä. Tämä käsite on varhainen vaihe: Tähän mennessä he eivät ole julkaissut varhaisen vaiheen kokeiden tuloksia.

1.4 DM199: n potentiaali preeklampsian hoitoon. Ihanteellinen lääke preeklampsian hoitamiseksi voi olla yksi, joka 1) on erittäin tehokas verenpaineen vähentämisessä, 2) kasvattaa istukan verenvirtausta vähentämään istukansairauksia, 3) vähentää endoteelisia vammoja, 4), kun se ei ole ylitetty, kun hallinnoija ei ole turvallinen.

DM 199: Preclampsia DM 199: n lupaava ehdokashoito on valmistettu versio Kallikrein-1: stä (tai KLK1), mutta pienillä muutoksilla, jotka lisäävät sen vakautta. Sillä on voimakkaita verenpainetta alentavia vaikutuksia ja tekee tämän kytkemällä olemassa olevat luonnolliset molekyylikoneet soluihin. Se voidaan antaa laskimonsisäisenä annoksena (lyhyt toimiva) tai ihonalaisena injektiona (pidempi toimenpide).

DM 199 on proteiinilääkeversio luonnollisesta entsyymistä Kallikrein-1: avainpelaaja verenpaineen vähentämisessä.

Kallikrein-1 tehdään jatkuvasti endoteelisoluista, mutta todennäköisesti vapautuu myös muista kudoksista, kuten munuaisista, haimasta ja keuhkoista. DM199 on Kallikrein-1: n rekombinantti (synteettinen) muoto. Kallikrein-1: n päärooli on pilata inaktiiviset kininogeenit aktiivisen bradykiniinin tai Lys-bradykiniinin valmistamiseksi. Bradykiniini tai lys-bradykiniini ovat solun signalointimolekyylejä, jotka vähentävät voimakkaasti verenpainetta (katso kuva 3, Kallikrein 1 ja DM 199 signalointi).

Lys-bradykiniini on lyhyt 10 aminohappopeptidiä, joka sitoutuu ja aktivoi bradykiniini 2 -reseptoreita, jotka on nastattu endoteelisolujen pinnalle. Kun aktivoitu bradykiniini 2 -reseptori laukaisee molekyylipiiri endoteelisoluissa, jotka lisäävät kahden voimakkaan molekyylin tuotantoa ja vapautumista, jotka rentouttavat verisuonia ja vähentävät verenpainetta: typpioksidi ja eturauhasenkliin.

Typpioksidi ja eturauhasykliini diffundoivat taustalla olevaan verisuonen sileälihakseen ja saavat ne rentoutumaan. Tämä vähentynyt verisuonen supistuminen laajentaa verisuonia.36 Typpioksidi ja prostasykliinit julkaistaan ​​endoteelisoluista ja uskotaan toimivan synergiassa. Lisäksi on näyttöä siitä, että Bradykinin 2 -reseptorin aktivointi edistää myös kolmannen verisuonten molekyylin, endoteelijohdettujen hyperpolarisoivan tekijän, vapautumista.37 Tämä merkitsee myös taustalla olevaa sileälihaa ja aiheuttaa sen rentoutumisen, laajentaen edelleen verisuonia.

DM 199 voi lieventää istukansautia - preeklampsian ensimmäistä vaihetta On todennäköistä, että DM 199 ei vain suojaa äidin verisuonia, vaan se voi myös vähentää istukan toimintahäiriöitä - angiogeenisten tekijöiden alkuperää aiheuttaen laajalle levinneitä verisuonivaurioita.

Kohdunvaltimot ovat kaksi pääverisuonia, jotka toimittavat äidin veren kohtuun, tarjoamalla happea ja ravintoaineita istukkalle ja vauvalle. Kohdunvaltimot ovat kapeat, kun preeklampsiaa on preeklampsia (tämä kapeneminen havaitaan helposti ultraäänellä, jossa verenvirtausvastus kasvaa, mitattuna Doppler -ultraäänellä ”pulsatiliteettiindeksin” lisääntymisenä). Tämä todennäköisesti tapahtuu riittämättömän kohdun verisuonen (spiraalivaltimoiden) uusimisen vuoksi varhaisen raskauden aikana (jota käsitellään edellä) - lisäämällä verenvirtausresistenssiä.

Typpioksidi kohdun valtimoissa, jotka johtuvat DM 199: stä, voi johtaa kohdun valtimoiden laajentumiseen. Siksi, jos DM199 voi laajentaa kohdun valtimoita (ja myös avoimia supistuneita aluksia heti alavirtaan, kuten kaarevat valtimot ja kohdun kierrevaltimot), se voi lisätä hapettumista istukkaan ja sikiöön, vähentää istukan toimintahäiriöitä. Tämä saattaa vähentää istukanvaurioita ja vähentää angiogeenisten tekijöiden vapautumista istukasta, avaamalla toisen rintaman preeklampsian ja sikiön kasvun rajoittamisen torjumiseksi.

DM 199: llä voi olla potentiaalia hoitaa sikiön kasvurajoituksia, jos istukan pelastus tapahtuu kohdun valtimoiden laajentumisen kautta, sikiön etuja voi olla. Istukan sairaus ja alhainen hapetus rajoittavat sikiön kasvua (aiheuttaen sikiön kasvun rajoituksia). Itse asiassa niiden yhteisen alkuperän vuoksi istukan sairauksien, sikiön kasvun rajoitukset ja preeklampsia ovat usein rinnakkain.

Jos osoitamme suunnitelluissa preeklampsiakokeissamme, että DM 199: n käyttäminen edistää kohdun valtimoiden dilataatiota ultraäänellä, se voi tarkoittaa istukan ja sikiön pelastusta. Jos näin on, DM 199: llä voi olla ansioita sikiön kasvun rajoittamisen hoitoon preeklampsian puuttuessa. Tämä potentiaalisesti tärkeä läpimurto, koska sikiön kasvurajoitus on johtava kuolleena syntymisen syy (maailmanlaajuisesti 3 miljoonaa vauvaa menetetään kuolleena syntymiseen).

DM 199 voi vähentää endoteelisolujen toimintahäiriöitä

Aikaisemmin havaittiin, että preeklampsialla korostetaan endoteelisoluja - verisuonten pääohjaimia (on endoteelin toimintahäiriöitä). DM199: n aiheuttaman bradykiniini 2 -reseptorin aktivoinnilla voi olla hyödyllisiä vaikutuksia, jotka lieventävät endoteelihäiriöitä ja sammuttaa verisuonivaurioita pelkästään verenpaineen hallinnan lisäksi. Esimerkiksi:

1. Bradykiniini 2 -reseptorin aktivointi helpottaa VEGF -molekyylin signalointia. VEGF on tärkeä angiogeeninen molekyyli, joka edistää verisuonten terveyttä ja uusien verisuonten luomista. Bradykiniini 2 -reseptorin aktivointi helpottaa VEGF: n signalointia kahdella tavalla. Ensinnäkin se välittää signaalin itse VEGF2 -reseptorin aktivoitumisen lisäämiseksi, joka istuu solukalvolla.38 Toiseksi signaalit välitetään ytimeen tuottamaan enemmän VEGF -proteiineja sekä sen pääreseptoria (VEGF -reseptori 2) .39 Kudoksen kallikreinin (DM199: n luonnollinen versio) on suuri kirjallisuusjoukko, on keskitetysti mukana angiogeneesissä, jossa VEGF: llä on todennäköisesti tärkeä rooli tässä uudessa aluksen luomisessa.39,40
2. Bradykiniinireseptorin 2 kytkemät solunsisäiset molekyylit voivat vähentää oksidatiivista stressiä.41,42 Oksidatiivisen stressin vähentäminen olisi edullista, koska preeklampsiaan liittyy lisääntynyt istukan ja systeeminen oksidatiivinen stressi.
3. Bradykiniinireseptorin 2 kytkemät alavirran solunsisäiset molekyylit voivat vähentää tulehduksia. Esimerkiksi typpioksidi ei vain laajentaa verisuonia, vaan sillä on myös tulehduksellinen vaimennusvaikutus.43
4. Bradykiniini 2 -reseptorin stimulaatio lisää myös insuliiniherkkyyttä, glukoosin imeytymistä44 ja glykogeenisynteesiä vähentäen glukoositasoja verenkiertoon. Korkea verensokeri voi vahingoittaa endoteelisoluja. Verensokeritasojen vähentäminen voi edelleen vähentää endoteelin toimintahäiriöitä (preeklampsiariski on korkeampi diabeteksen naisilla raskauden aikana).

Kaikki nämä toimet, jotka vähentävät endoteelihäiriöitä, preeklampsian tunnusmerkki, voivat auttaa vähentämään tautien vakavuutta (yli ja yli vain verenpaineen alentaminen).

DM 199: n on osoitettu olevan turvallinen ihmisillä ja alenee verenpainetta. Varhainen vaihe ensin DM 199: n ihmiskokeissa ovat osoittaneet sen olevan turvallinen (katso kohta 5). DM199: llä on ja testataan kroonista munuaissairautta ja aivohalvausta (katso alla oleva kohta DM199: llä). Lisäksi tämä DM199 aiheuttaa jatkuvasti verenpaineen laskua ihmisissä. Tämä on tärkeä "periaatteen todiste", että DM199 on todella aktiivinen ihmisillä ja todennäköisesti kytkeytyy luonnollisen molekyylipiiri päälle, kuten oletetaan. Vaikuttaa erittäin todennäköiseltä, että se voi pudottaa verenpainetta naisille, joilla on preeklampsia.

Suurin osa raskausolosuhteiden hoitoon käytettävistä lääkkeistä on myös luonnollisten molekyylien lääkeversioita.

Vaikka DM 199 on erittäin uusi lähestymistapa preeklampsian hoitoon, on huomattavaa, että suurin osa synnytysolosuhteiden hoitoon käytettävistä lääkkeistä on luonnollisten molekyylien lääkeaineversioita: nämä lääkkeet komentavat kehon luonnollisia molekyylikoneita hyödyllisten vaikutusten aiheuttamiseksi. Esimerkiksi luonnollinen progesteroni annetaan emättimen pessarissa ennenaikaisen syntymän riskin vähentämiseksi, annetaan 45 erityyppistä prostaglandiinia (ei prostasykliiniä) alustaa kohdunkaulan valmistelua labour46: lle ja synteettiseen oksitosiiniin (aivolisäaineen aiheuttamasta rauhanen aiheuttamasta lyhyt peptidi).

Siksi käsite antaa lääkkeen, joka on luonnollisesti esiintyvän yhdisteen analogi, ei ole radikaali.

Kallikrein-1: n, DM199: n luonnollinen muoto, voi vähentyä preeklampsiassa.

Kiinalainen tutkimusryhmä kertoi, että kallikrein-1: n veritasot 51 preeklampsialla kärsivällä naisella oli noin puolet tasoista 45 raskaana olevalla naisella, joilla ei ollut preeklampsiaa. Vähennys oli vielä akuutti naisilla, joilla oli vaikea preeklampsia.47 Lisäksi vanhempi tutkimus, jossa tutkittiin 198 naista, ilmoitti, että preeklampsiapotilaiden virtsan kallikrein-1-tasot olivat puoliksi havaittuja taudista vapaita.48 DM 199 on todennäköisesti turvassa raskauden aikana, koska se on liian suuri ylittää istukka, suurin osa nykyisistä lääkkeistä ylittää istukan. Useimmat lääkkeet ovat pienimolekyylisiä lääkkeitä ja diffundoivat helposti istukan solukalvon läpi sikiön verenkiertoon. Vaikka useimmat eivät aiheuta sikiölle haittaa (sikiöllä on maksa ja munuaiset, jotka kykenevät metaboloimaan lääkkeitä suojaamaan itseään), jotkut saattavat.

Lääkkeet, jotka ovat suuria proteiineja Aktiivinen kuljetusmekanismi. Tämä tekee proteiinilääkkeistä ihanteellisen äidin olosuhteiden hoitamiseen. Tällä hetkellä markkinoilla on hyvin vähän proteiinilääkkeitä.

DM 199 on proteiinilääke. Siten DM199: n käyttäminen preeklampsian hoitamiseen on houkutteleva, koska noin 268 aminohapon proteiinina (Kallikrein-1: n koko) on liian suuri diffundoituna passiivisesti istukan yli sikiön verenkiertoon. Tämä tarkoittaa, että se voi olla vähemmän todennäköisesti aiheuttaa epätoivottuja vaikutuksia sikiöön.

Yhteenveto DM199 on lupaava uusi preeklampsian hoito seuraavista syistä

1. Vähentää verenpainetta, preeklampsian tunnusmerkki
2. Voi vähentää endoteelin toimintahäiriöitä ja äidin verisuonia
3. Voi pelastaa istukan sairaudet
4. Turvallinen eläin- ja ihmistutkimuksissa
5. DM199 on liian iso istukan ylittämiseksi
6. Eläinten lisääntymismyrkyllisyystutkimukset raskaana olevissa eläimissä, jotka viittaavat jälkeläisille haittoja (ks. Kohta 2).
7. Raskaana olevassa populaatiossa preeklampsiapotilaat voivat saada eniten hyötyä DM199: stä, perustelemalla DM199 DM199: n varovaisen annoksen löytämisen voi olla myös sikiön kasvun rajoitushoito
8. Istukan pelastus (jos kohdun valtimot laajentuvat) voi tarkoittaa, että DM199 voi lisätä istukan perfuusiota, joka lisää happea ja ravintoainetta deli

Näistä syistä ehdotamme tässä protokollassa hahmotetun vaiheen I/II kliinisen tutkimuksen tekemistä.