DM199 per complicazioni della gravidanza (PE)

La limitazione della preeclampsia e della crescita fetale sono le principali cause di morbilità materna e fetale. Entrambi derivano da una scarsa funzione placentare. La preeclampsia è ulteriormente caratterizzata da infiammazione e stress ossidativo, portando a disfunzione endoteliale materna e ipertensione. Pertanto, un farmaco che migliora la funzione vascolare materna, compresa la vasodilatazione (e la riduzione della pressione sanguigna) può essere un trattamento per entrambe le condizioni. Il kallikrein tissutale (KLK1) è un enzima endogeno che scinde il kininogeno per produrre chinine attive, principalmente bradickinina. La bradickinina è un potente vasodilatatore naturale con effetti angiogenici e possibili antiossidanti e potenzialmente antinfiammatori. In particolare, la bradichinina si lega e attiva il recettore della bradichinina 2 situato sull'endotelio dei vasi sanguigni. L'attivazione di questi recettori aumenta la produzione di ossido nitrico e prostaciclina, con conseguente rilassamento della muscolatura liscia dei vasi sanguigni e di conseguenza vasodilatazione. L'attivazione del recettore della bradykinina 2 può anche avere altre azioni benefiche come la sovraregolazione delle difese antiossidanti. DM199 è una formulazione farmaceutica composta da kallikrein tissutale ricombinante. È una proteina identica a KLK1, ad eccezione di due acidi amnio. Date le azioni benefiche di KLK1, DM199 potrebbe essere un terapeutico per il trattamento della preeclampsia. Inoltre, le sue proprietà vasodilatorie potrebbero migliorare la perfusione del sangue alla placenta. In tal caso, potrebbe meritare nel trattamento della restrizione della crescita fetale. Studi preclinici, studi sulla tossicologia animale e studi clinici (popolazione non in gravidanza) hanno dimostrato che DM199 è sicuro e ben tollerato. DM199 è una proteina che significa che è improbabile che attraversa la placenta e raggiunga il feto. Queste proprietà rendono DM199 un candidato ideale per valutare come possibile trattamento della preeclampsia e possibilmente restrizioni di crescita fetale. Questo protocollo descrive uno studio non bloccato per determinare una dose efficace e sicura di DM199 per le donne con preeclampsia e/o restrizione di crescita fetale. La preeclampsia è una complicanza sgradita che colpisce il 5-7% di tutte le gravidanze.2 È una delle due principali cause di morte materna durante la gravidanza. Per ogni morte materna legata alla preeclampsia, altre 50-10 donne subiscono gravi lesioni alla salute.3 In tutto il mondo, si stima che ci siano circa 1,6 milioni di casi di preeclampsia con caratteristiche gravi ogni anno.

La preeclampsia è un disturbo specifico della gravidanza che presenta ipertensione e lesione multi-organica nella seconda metà della gravidanza. Un segno distintivo della preeclampsia è una grave disfunzione vascolare materna, in cui il danno ai vasi sanguigni della madre porta all'ipertensione e alle lesioni a molti organi vitali. La madre è a rischio di sviluppare convulsioni (eclampsia), lesioni cerebrali come infarzioni o emorragia intracranica, lesione renale o fallimento, rottura epatica ed edema polmonare. Può anche sviluppare complicanze ematologiche che includono emolisi, elevati enzimi epatici e sindrome piastrinica bassa (HELLP) e coagulazione intravascolare diffusa. Questo la mette ad alto rischio di emorragia. La preeclampsia può anche causare un abruzione placentare, in cui la placenta si separa prematuramente dalla parete uterina a causa del sanguinamento con conseguenze catastrofiche sia per la madre che per il bambino non ancora nato.

La preeclampsia è sia una malattia placentare che materna. All'inizio della gravidanza la placenta non riesce a impiantare adeguatamente nel rivestimento interno dell'utero. Ciò può comportare una restrizione coesistente alla crescita fetale in cui il feto non riesce a raggiungere il suo potenziale di crescita geneticamente predeterminato. I feti con restrizione di crescita fetale sono ad aumentato rischio di esiti perinatali avversi, incluso il parto morto.

La preeclampsia è comune preeclampsia complica circa il 5% di tutte le gravidanze e si stima che causino almeno 42.000 decessi materni ogni anno.4,5 In tutto il mondo, si stima che oltre il 90% dei decessi causati dalla preeclampsia si verifichi nei paesi a basso e medio reddito. A livello globale, la preeclampsia colpisce in modo sproporzionato le popolazioni di minoranze e quelle che vivono in paesi a basso e basso reddito. In Sudafrica, i disturbi ipertensivi della gravidanza sono responsabili del 14% di tutte le morti materiali. La preeclampsia non ha alcun trattamento oltre alla consegna, ci sono alcuni farmaci somministrati alle donne con preeclampsia: farmaci per ridurre l'ipertensione o un'infusione di solfato di magnesio per ridurre il rischio di eclampsia. Tuttavia, questi farmaci controllano solo le conseguenze in ritardo degli organi della preeclampsia. Criticamente, non ci sono farmaci che rallentano la progressione della malattia sottostante (come migliorare la salute della placenta o placare la lesione dei vasi sanguigni).

Poiché non ci sono farmaci per il trattamento della preeclampsia, il parto è l'unico trattamento definitivo. La nascita del feto arresta la malattia perché la placenta viene rimossa-la fonte dei fattori anti-angiogenici responsabili del danno vascolare e dell'organo finale. Anche dopo il parto, potrebbero essere necessarie settimane per una donna per riprendersi dalle acute complicanze degli organi finali della preeclampsia.

La preeclampsia ha implicazioni per tutta la vita che avevano avuto preeclampsia lascia un'eredità permanente di un aumentato rischio di malattie croniche per la madre, in particolare il rischio di salute cardiovascolare. Per il resto della sua vita ha un aumentato rischio di sviluppare ipertensione cronica, un aumento del rischio di 2-4 volte di ictus, insufficienza cardiaca e renale e morte per malattie cardiovascolari.2,9 Spesso il bambino nasce in crescita limitata, prematura o entrambi: questi si sinergizzano per sostenere effetti avversi per tutta la vita per il neonato.2 1.2 La patogenesi della preeclampsia preeclampsia sorge in due fasi: la prima è la malattia placentare che è seguita da lesioni vascolari materne.

Fase 1: malattia placentare nella normale gravidanza precoce, la placenta rimodella attivamente la vascolarizzazione materna all'interno dell'utero. Le colonne delle cellule della placenta entrano nelle arteriole a spirale nell'utero (vasi materni) e le spogliano delle loro pareti muscolari, rendendole incapaci di contrarre. Il risultato del rimodellamento dell'arteriole a spirale è un sistema ad alta capacità a bassa pressione, ideale per il trasferimento di nutrienti e ossigeno al feto in crescita.10-13 Nella premeclampsia pretermine e restrizione di crescita fetale, il rimodellamento vascolare uterino va storto.14,15 Le arteriole a spirale materna mantengono una certa capacità di contrarre, causando un flusso sanguigno turbolento ad alta pressione..15-17 questo ferita le cellule placentali e provoca lo stress cellulare dello strato cellulare superficiale della placenta, il sincitiotrofoblasto.

Mentre la gravidanza continua nel secondo trimestre, la placenta preeclamptica malata secerne elevate quantità di fattori anti-angiogenici nella circolazione materna che causano la lesione vascolare materna osservata nella seconda fase della preeclampsia. Ci sono molti fattori candidati secreti in eccesso dalla placenta preeclamptica che possono contribuire alla disfunzione dei vasi sanguigni.18 Un probabile driver centrale è una proteina anti-angiogenica chiamata tirosina chinasi-1 a forma di FMS solubile o SFLT-1,12,18,19 SFLT-1 si lega al fattore pro-angiogenico VEGF-1 (fattore di crescita endoteliale vascolare) e lo rende inattivo. La segnalazione VEGF sui vasi sanguigni è necessaria per mantenere uno stato pro-angiogenico. Neutralizzato da SFLT1, VEGF-1 non può più legarsi ai suoi recettori specifici con vasi sanguigni per mantenere l'omeostasi dei vasi sanguigni sani.19 Oltre a SFLT-1 ci sono molti altri fattori secreti in eccesso dalla placenta malata nella circolazione materna per esacerbare il danno vascolare materno. Questi includono citochine pro-infiammatorie, esosomi e altre molecole anti-angiogeniche.10,20-22 Fase 2: disfunzione endoteliale e malattia vascolare materna nella seconda fase della patogenesi della preeclampsia, la placenta rilascia questi fattori anti-angiogenici nella circolazione materna.19 Ciò si traduce in vasocostrizione che porta all'ipertensione e al danno agli End-Organi materni.

Esistono due strati principali di vasi sanguigni arteriosi. Il rivestimento interno è un singolo strato di cellule endoteliali che sono collegate insieme per formare una giunzione a tenuta stagna. Sotto lo strato endoteliale si trovano cellule muscolari lisce vascolari costituite da più strati.

Il ruolo dello strato muscolare liscio vascolare è quello di contrarre (restringere il diametro del vaso sanguigno) e aumentare la pressione sanguigna o rilassarsi (allarga il diametro del vaso sanguigno), riducendo le pressioni del sangue per consentire il flusso di un maggiore volume di sangue. Se il contratto delle cellule muscolari lisce vascolari sia dettata dai segnali ricevuti dalle cellule endoteliali adiacenti.

Le cellule endoteliali sono i principali regolatori dei vasi sanguigni e prendono il comando nel coordinamento della pressione sanguigna e nella salute vascolare generale. Ricevono messaggi da proteine ​​e molecole nel flusso sanguigno e agiscono su di essi. Possono inviare messaggi nel flusso sanguigno da trasmettere a vasi sanguigni lontani. Possono anche trasmettere informazioni locali nell'altra direzione, alle cellule muscolari lisce vascolari che si trovano proprio sotto.

In particolare, cellule endoteliali:

1. Ricevi segnali dalle molecole presenti nella circolazione. Queste molecole di solito si bloccano sul suo recettore specifico sulla superficie cellulare delle cellule endoteliali. I recettori relè i segnali all'interno della cella per emettere ulteriori comandi.

   Esempio di segnali includono il fattore di crescita endoteliale vascolare (VEGF) o il fattore di crescita della placenta (PIGF) (entrambi promuovono il rilassamento dei vasi) o la bradickinina (promuove il rilassamento vascolare e una caduta della pressione sanguigna) (vedi Figura 2, segnalazione delle cellule endoteliali). L'angiotensina II si lega al recettore dell'angiotensina per promuovere la costrizione vascolare (aumento della pressione sanguigna).

2. Invia segnali localmente alla muscolatura liscia vascolare sottostante: le cellule endoteliali possono rilasciare molecole che istruiscono i muscoli lisci vascolari a dilatare o restringere. Tre importanti molecole rilasciate dall'endotelio sono l'ossido nitrico (NO), la prostaciclina e il fattore iperpolarizzante derivato dall'endotelio (vedere la segnalazione delle cellule endoteliali etichettate con figura). Sono i principali giocatori che promuovono il rilassamento vascolare locale e riducono la pressione sanguigna. L'endotelina-1 è un'altra molecola vasoattiva, un peptide che è uno dei vasocostrittori più potenti e naturali (causando ipertensione). Alcune di queste molecole, come l'endotelina-1 e l'ossido nitrico, possono anche essere rilasciate nel flusso sanguigno dove presumibilmente viaggiano in vasi sanguigni più distanti per esercitare i loro effetti.
3. Invia segnali nel flusso sanguigno: le cellule endoteliali possono rilasciare molecole specifiche nel sangue che viaggiano a distanza per segnalare e colpire altre cellule endoteliali. Esempi sono SFLT1 e citochine che causano uno stato pro-infiammatorio che porta alla disfunzione endoteliale.

3. Invia segnali nel flusso sanguigno: le cellule endoteliali possono rilasciare molecole specifiche nel sangue che viaggiano a distanza per segnalare e colpire altre cellule endoteliali. Esempi sono SFLT1 e citochine che causano uno stato pro-infiammatorio che porta alla disfunzione endoteliale.

Nella preeclampsia, i fattori placentare rilasciati nella circolazione materna (stadio 1) causano disfunzione endoteliale (stadio 2). Accendono le cascate molecolari che causano contrarre le cellule endoteliali per il contratto dei vasi sanguigni. Questo porta all'ipertensione. Inoltre, la vasocostrizione riduce il flusso sanguigno a molti organi vitali.

I livelli elevati di SFLT1 dalla placenta riducono la segnalazione VEGF. La placenta preeclamptica secerne anche meno PIGF (la segnalazione VEGF e PIGF è desiderabile in quanto causano vasodilatazione) .18 La disfunzione endoteliale riduce anche la produzione e il rilascio di ossido nitrico e la prostaciclina nella muscolatura liscia vascolare, con conseguente vasocostrizione.

La disfunzione endoteliale è guidata da uno stato pro-infiammatorio (in cui le molecole di citochine segnalano alle cellule endoteliali, contribuendo alla disfunzione) e allo stress ossidativo nelle cellule. Questi processi causano disfunzionali le cellule endoteliali e questo contribuisce al rilascio di molecole di segnalazione al sistema vascolare con conseguente stato pro-ipertensivo.

Pertanto, la disfunzione endoteliale provoca ipertensione diffusa e lesione dei vasi. Ciò riduce l'afflusso di sangue a molti organi vitali delle madri e un aumento del passaggio del fluido dai vasi sanguigni. Il risultato netto è l'ipertensione, l'edema, la malattia vascolare materna e la lesione materna degli organi.

La gravità della preeclampsia varia notevolmente. Può essere lieve, in cui i test di laboratorio rivelano che gli organi materni siano lievemente feriti e si prevede che si riprendano prontamente dopo che la placenta è stata rimossa. Tuttavia, la preeclampsia può essere molto pericolosa - dove la lesione dell'organo è così grave da minacciare la vita della madre e del bambino non ancora nato.

1.3 Trattamento della preeclampsia Un farmaco che può rallentare la progressione della malattia per la preeclampsia sarebbe una svolta importante. Potrebbe salvare molte vite e ridurre i costi sanitari. Sfortunatamente, non esiste tale droga.

Senza un trattamento specifico, l'approccio alla gestione clinica quando viene diagnosticata la preeclampsia è "guardare e aspettare" e "parto". Monitoriamo attentamente il grado di danno agli organi materni e se è evidente grave lesioni, consegniamo il bambino.

Un farmaco che potrebbe estinguere la patologia sottostante della preeclampsia potrebbe migliorare la grave lesione agli organi materni. Tale farmaco potrebbe rivelarsi utile per tutti i tipi di preeclampsia:

1. Prececlampsia pre -pretermine: sarebbe particolarmente utile nei casi di preeclampsia pretermine: se il farmaco può ridurre l'impatto della malattia, la gravidanza potrebbe essere lasciata continuare in modo sicuro. Invece di consegnare immediatamente il bambino pretermine, potrebbe essere lasciato in sicurezza nell'utero per svilupparsi e raggiungere ulteriormente un'età gestazionale più matura. Ciò potrebbe ridurre i costi di assistenza sanitaria immediata in termini di evitare l'ammissione di terapia intensiva neonatale e presentare al bambino migliori prospettive di salute permanente.
2. Preeclampsia alla gestazione in ritardo pretermine/ termine: per la preeclampsia che si verifica alla gestazione del tardo pretermine (diagnosticata quando la gravidanza ha raggiunto almeno 34 settimane di gravidanza), di solito procedevamo presto alla pianificazione del parto. Anche per questi casi, un farmaco sicuro che affronta la patologia della malattia sottostante sarebbe utile. Questo perché quando viene diagnosticata la preeclampsia, spesso vi sono già prove di gravi lesioni agli organi23 (preeclampsia con caratteristiche gravi, usando i criteri pubblicati dall'American College of Obstetricians and Gynecologists) .24 Quindi, il farmaco potrebbe reprimere la malattia abbastanza a lungo da comprare tempo - circa 24-72 ore - per far nascere il bambino in sicurezza. Potrebbe offrire risultati più sicuri per la madre.
3. Preeclampsia postpartum: il danno causato dalla preeclampsia richiede tempo per risolvere. Dopo la nascita, le madri possono ancora subire gravi complicanze della preeclampsia. Queste complicanze includono pressioni sanguigne molto elevate, eclampsia, edema polmonare e insufficienza cardiaca. I trattamenti attuali possono migliorare i sintomi, ma sono necessari migliori trattamenti per migliorare la preeclampsia.
4. Limitazione della crescita fetale: la preeclampsia è spesso accompagnata dalla restrizione di crescita fetale che è il risultato della vasocostrizione dell'arteria uterina e della disfunzione della placenta. Se un trattamento potesse invertire la vasocostrizione, potrebbe migliorare la crescita e lo sviluppo fetale.

Studi clinici che studiano i trattamenti per la preeclampsia Ci sono stati pochissimi studi clinici randomizzati di potenziali terapie per il trattamento della preeclampsia. Quasi tutti hanno riportato risultati negativi, suggerendo che il farmaco investigativo non era efficace.

L'approccio generale agli studi randomizzati che test di agenti investigativi per trattare la preeclampsia è somministrare il farmaco alle donne con preeclampsia pretermine. L'outcome primario per la maggior parte degli studi è stato quello di valutare da quanto tempo le donne preeclamptiche sono state in grado di rimanere incinte prima che fosse necessaria la nascita, poiché la lesione degli organi materni divenne troppo grave (o le condizioni fetali si sono deteriorate). Pertanto, un periodo più lungo tra randomizzazione e nascita suggerisce che il farmaco è stato in grado di estinguere il processo della malattia e consentire alla gravidanza di progredire in modo sicuro per più a lungo (e per il bambino di rimanere più a lungo nell'utero e maturare). Ai gestazioni pretermine (come la gestazione di 24-32 settimane), è probabile che guadagni di circa 5-7 giorni traduci in significativi miglioramenti della salute per il neonato e riducono il rischio di morte o malattie croniche permanenti.

Sono stati studiati un certo numero di farmaci. Sildenafil: una prova del sildenafil orale (50 mg, tre volte al giorno) somministrato alle donne con preeclampsia pretermine ha notevolmente allungato la gravidanza di 4 giorni. Sfortunatamente, da allora, un grande studio che ha valutato il sildenafil per il trattamento della restrizione della crescita fetale è stato bruscamente interrotto. Ha sollevato preoccupazioni che il sildenafil stesse attraversando la placenta nella circolazione fetale, causando lesioni polmonari fetali (ipertensione polmonare neonatale) e perdita neonatale.25,26 Quindi, il sildenafil non può essere considerato ulteriormente.

Metformina: abbiamo pubblicato uno studio randomizzato sulla British Medical Journal che mostra la metformina orale può prolungare la gestazione di una settimana in donne ammesse per la gestione in attesa.27 La metformina è un farmaco usato per trattare il diabete, incluso il diabete in gravidanza. Abbiamo intrapreso questo studio alla luce dei nostri precedenti esperimenti di laboratorio che hanno dimostrato che la metformina può avere azioni che migliorano la funzione endoteliale e dilatano i vasi sanguigni.17 Ora stiamo intraprendendo studi di validazione randomizzati presso l'ospedale di Tygerberg, Città del Capo e uno studio di validazione randomizzato multicentrico in Svezia.

Altri agenti che non hanno funzionato in studi randomizzati: studi randomizzati di agenti investigativi che hanno riportato un risultato negativo includono antitrombina endovenosa III (destinato a smorzare il sistema immunitario, ma uno studio multi-centesimo statunitense non ha trovato benefici, 28 uno studio giapponese non pubblicato non ha trovato benefici [nome di droga KW-3357] 29; Pravastatin30 (un farmaco che abbassa il colesterolo ha postulato di avere azioni che contrastano preeclampsia31,32) e uno studio randomizzato che abbiamo fatto che ha testato 40 mg di esomeprazole33 orale (farmaco usato per trattare il reflusso gastrico, anche postulato di avere azioni molecolari che potrebbero contrastare preeclampsia34).

Comanche Biopharma è una società americana che sta esaminando una terapia molecolare (Comanchebiopharma.com). Sulla base di studi preclinici, 35 stanno testando se la somministrazione di un farmaco fatto di RNA interferente a breve) - (siRNA) - può entrare nella placenta e ridurre la produzione e il rilascio di SFLT1, uno dei principali driver che causano la disfunzione endoteliale. Questo concetto è la fase iniziale: ad oggi, non hanno pubblicato risultati di prove in fase iniziale.

1.4 Il potenziale di DM199 di trattare la preeclampsia Il farmaco ideale per trattare la preeclampsia può essere uno che 1) è altamente efficace nel ridurre la pressione sanguigna, aumenta il flusso sanguigno alla placenta per ridurre la malattia della placenta, riduce le lesioni endoteliali, 4) non attraversa la placenta e 5) è già stata dimostrata sicura quando è stata somministrata in modo non amministrato in una lesione non priva di endoteliale, 4) non attraversa la placenta e 5) è già stato dimostrato che è stata somministrata in modo sicuro per l'umanzione in una lesione non priva di endoteliale, 4) non attraversa la placenta e 5) è già stata dimostrata sicura quando è stata somministrata per l'umanzione in una lesione non privilegiata.

DM 199: un promettente trattamento candidato per la preeclampsia DM 199 è una versione prodotta di Kallikrein-1 (o KLK1) ma con piccole modifiche che ne aumentano la stabilità. Ha potenti effetti di abbassamento della pressione sanguigna e lo fa cambiando macchinari molecolari naturali esistenti all'interno delle cellule. Può essere somministrato come una dose endovenosa (a corto di azione) o come iniezione sottocutanea (recitazione più lunga).

DM 199 è la versione per il farmaco proteico di un enzima naturale Kallikrein-1: un giocatore chiave nella riduzione della pressione sanguigna.

Kallikrein-1 viene continuamente realizzato e secreto dalle cellule endoteliali, ma probabilmente anche rilasciato da altri tessuti, come i reni, il pancreas e i polmoni. DM199 è una forma ricombinante (sintetica) di Kallikrein-1. Il ruolo principale di Kallikrein-1 è quello di scindere i kininogeni inattivi per creare bradykinina attiva o Lys-Bradykinin. La bradichinina o la bradichinina Lys sono molecole di segnalazione cellulare che riducono fortemente la pressione sanguigna (vedi Figura 3, Kallikrein 1 e DM 199 Segnalazione).

Lys-Bradykinin è un breve peptide di aminoacidi che si lega e attiva i recettori della bradickinina 2 che sono stampati sulla superficie delle cellule endoteliali. Una volta attivato, il recettore della bradicinina 2 innesca i circuiti molecolari all'interno delle cellule endoteliali che sovraregola la produzione e il rilascio di due potenti molecole che rilassano i vasi sanguigni e riducono la pressione sanguigna: ossido nitrico e prostaciclina.

L'ossido nitrico e la prostaciclina si diffondono nella muscola liscia vascolare sottostante e li fa rilassarsi. Questa ridotta contrazione vascolare dilata il vaso sanguigno.36 L'ossido nitrico e la prostaciclina sono co-rilasciati dalle cellule endoteliali e si ritiene funzionino in sinergia. Inoltre, ci sono prove che l'attivazione del recettore della bradykinina 2 promuove anche il rilascio di una terza molecola vasodilante, il fattore iperpolarizzante derivato dall'endotelio.37 Questo segnala anche il muscolo liscio sottostante e fa rilassarsi, dilagando ulteriormente i vasi sanguigni.

DM 199 può mitigare la malattia placentare - stadio uno della preeclampsia È plausibile che DM 199 possa non solo agire per proteggere i vasi sanguigni materni, ma potrebbe anche ridurre la disfunzione della placenta - l'origine dei fattori anti -angiogenici che causano danni vascolari diffusi.

Le arterie uterine sono i due principali vasi sanguigni che forniscono sangue materno all'utero, fornendo ossigeno e nutrienti alla placenta e al bambino. Le arterie uterine si restringono quando c'è preeclampsia (questo restringimento viene prontamente rilevato usando l'ecografia in cui aumenta la resistenza al flusso sanguigno, misurato sull'ecografia Doppler come aumento dell '"indice di pulsatilità"). Ciò si verifica probabilmente a causa del rimodellamento vascolare uterino (arteriolo a spirale) uterino durante la gravidanza precoce (discussa sopra), aumentando la resistenza al flusso sanguigno.

L'ossido nitrico nelle arterie uterine risultanti dalla somministrazione di DM 199 potrebbe provocare dilatazione dell'arteria uterina. Pertanto, se DM199 può dilatare le arterie uterine (e anche i vasi limitati aperti immediatamente a valle come le arterie arcuate e le arteriole a spirale nell'utero), potrebbe aumentare l'ossigenazione alla placenta e al feto, riducendo la disfunzione placental. Ciò potrebbe ridurre la lesione placentare e ridurre il rilascio di fattori anti-angiogenici dalla placenta, aprendo un secondo fronte per combattere la preeclampsia e la restrizione di crescita fetale.

DM 199 può avere il potenziale per trattare la restrizione della crescita fetale Se il salvataggio della placenta avviene attraverso la dilatazione delle arterie uterine, potrebbero esserci benefici fetali diretti. La malattia placentare e la bassa ossigenazione limitano la crescita fetale (causando restrizioni alla crescita fetale). In effetti, a causa delle loro origini condivise come malattie placentare, restrizione di crescita fetale e preeclampsia spesso coesista.

Se mostriamo nelle nostre prove preeclampsia previste che l'uso di DM 199 promuove la dilatazione dell'arteria uterina sugli ultrasuoni, può significare che potrebbe verificarsi un salvataggio placentare e fetale. In tal caso, DM 199 potrebbe meritare come trattamento per la restrizione di crescita fetale, in assenza di preeclampsia. Questa è una svolta potenzialmente importante perché la restrizione di crescita fetale è la principale causa di parto morto (in tutto il mondo, 3 milioni di bambini sono persi per il parto morto).

DM 199 può ridurre la disfunzione delle cellule endoteliali

In precedenza è stato notato che con la preeclampsia, le cellule endoteliali - controller master dei vasi sanguigni - sono sottolineate (c'è disfunzione endoteliale). L'attivazione del recettore della bradykinina 2 causata da DM199 può avere azioni benefiche che mitigano la disfunzione endoteliale e la lesione vascolare oltrepassa oltre il semplice controllo della pressione arteriosa. Ad esempio:

1. L'attivazione del recettore della bradicinina 2 facilita la segnalazione della molecola VEGF. VEGF è l'importante molecola pro-angiogenica che contribuisce alla salute dei vasi sanguigni e alla creazione di nuovi vasi sanguigni. L'attivazione del recettore Bradickinin 2 facilita la segnalazione di VEGF in due modi. Innanzitutto, trasmette un segnale per aumentare l'attivazione del recettore VEGF 2 stesso che si trova sulla membrana cellulare.38 In secondo luogo, i segnali vengono trasmessi nel nucleo per produrre più proteine ​​VEGF e il suo recettore principale (recettore VEGF 2) .39 Esiste un ampio corpus di letteratura che mostra kallikrein tissutale (la versione naturale di DM199) è coinvolta centralmente nell'angiogenesi in cui è probabile che VEGF svolga un ruolo importante in questa nuova creazione di vasi.39,40
2. Le molecole intracellulari a valle accese dal recettore della bradicinina 2 possono ridurre lo stress ossidativo.41,42 Ridurre lo stress ossidativo sarebbe vantaggioso poiché la preeclampsia è associata ad un aumento dello stress ossidativo placentare e sistemico.
3. Le molecole intracellulari a valle accese dal recettore della bradicinina 2 possono ridurre l'infiammazione. Ad esempio, l'ossido nitrico non si dilata solo i vasi sanguigni ma ha anche azioni di smorzamento infiammatorio.43
4. La stimolazione del recettore della bradicinina 2 aumenta anche la sensibilità all'insulina, l'approvvigionamento di glucosio44 e la sintesi del glicogeno, riducendo i livelli di glucosio nel flusso sanguigno. L'alta glicemia può ferire le cellule endoteliali. La riduzione dei livelli di glucosio nel sangue può ridurre ulteriormente la disfunzione endoteliale (il rischio di preeclampsia è più elevato tra le donne con diabete durante la gravidanza).

Tutte queste azioni per ridurre la disfunzione endoteliale, un segno distintivo della preeclampsia, possono aiutare a ridurre la gravità della malattia (oltre semplicemente abbassando la pressione sanguigna).

DM 199 ha dimostrato di essere sicuro nell'uomo e diminuisce la pressione sanguigna. La prima fase iniziale negli studi umani di DM 199 ha dimostrato che è sicuro (vedere la sezione 5). DM199 ha e viene testato per la malattia renale cronica e l'ictus (vedere la sezione seguente su DM199). Inoltre, il DM199 provoca cadute coerenti nella pressione sanguigna nell'uomo è rassicurante. Questa è importante dati di "prova del principio" che DM199 è effettivamente attivo nell'uomo e probabilmente accompagna i circuiti molecolari naturali, come ipotizzato. Sembra estremamente probabile che possa abbandonare la pressione sanguigna per le donne con preeclampsia.

La maggior parte dei farmaci attualmente utilizzati per trattare le condizioni di gravidanza sono anche versioni farmacologiche delle molecole naturali.

Mentre DM 199 è un approccio molto nuovo per il trattamento della preeclampsia, è notevole la maggior parte dei farmaci usati per trattare le condizioni ostetriche sono versioni di droga delle molecole naturali: questi farmaci comandano il macchinario molecolare naturale del corpo per esercitare effetti benefici. Ad esempio, il progesterone naturale è somministrato in un pessario vaginale per ridurre il rischio di nascita pretermine, 45 vari tipi di prostaglandine (non prostaciclina) è somministrato per innescare la cervice in preparazione a LaBour46 e ossitocina sintetica (un peptide corto rilasciato dalla ghiandola pituitaria) è somministrato al lavoro attivo.

Quindi, il concetto di dare un farmaco che è un analogo di un composto che si verifica naturalmente non è radicale.

I livelli circolanti di Kallikrein-1, la forma naturale di DM199, possono essere ridotti in preeclampsia.

Un gruppo di ricerca cinese ha riferito che i livelli ematici di kallikrein-1 in 51 donne con preeclampsia erano circa la metà dei livelli osservati in 45 donne in gravidanza senza preeclampsia. La riduzione era ancora più acuta nelle donne con grave preeclampsia.47 Inoltre, uno studio più anziano che ha studiato 198 donne ha riferito che i livelli di Kallikrein-1 nelle urine tra le donne con preeclampsia erano mezzo livelli osservati in quelli liberi dalla malattia.48 DM 199 sarà probabilmente al sicuro in gravidanza in quanto è troppo grande per attraversare la placenta, la maggior parte degli attuali farmaci attraversa la placenta. La maggior parte dei farmaci sono farmaci per piccole molecole e si diffondono prontamente attraverso la membrana cellulare della placenta per entrare nella circolazione fetale. Mentre la maggior parte non causerà danni al feto (il feto ha un fegato e reni in grado di metabolizzare i farmaci per proteggersi), alcuni potrebbero.

I farmaci che sono grandi proteine ​​non attraversano la placenta in quanto sono troppo grandi per diffondersi attraverso la superficie cellulare. Un meccanismo di trasporto attivo. Ciò rende i farmaci proteici ideali per il trattamento delle condizioni materne. Attualmente, ci sono pochissimi farmaci proteici sul mercato.

DM 199 è un farmaco proteico. Pertanto, l'uso di DM199 per trattare la preeclampsia è attraente perché, come una proteina di circa 268 aminoacidi (delle dimensioni di Kallikrein-1), è troppo grande per diffondersi passivamente attraverso la placenta nella circolazione fetale. Ciò significa che potrebbe essere meno probabile causare effetti spiacevoli sul feto.

Riepilogo DM199 è un nuovo promettente trattamento per la preeclampsia per i seguenti motivi

1. Riduce la pressione sanguigna, un segno distintivo della preeclampsia
2. Può ridurre la disfunzione endoteliale e la lesione materna del vaso sanguigno
3. Può salvare la malattia della placenta
4. Sicuro negli studi su animali e umani
5. DM199 è troppo grande per attraversare la placenta
6. Studi di tossicità per la riproduzione degli animali su animali in gravidanza che suggeriscono che non vi è alcun danno alla prole (vedere la sezione 2).
7. In una popolazione in gravidanza, i pazienti con preeclampsia possono trarre maggiori benefici dal DM199, giustificando il cauzioso dose-finding di DM199 DM199 può anche essere un trattamento per la restrizione della crescita fetale
8. Il salvataggio della placenta (se le arterie uterine dilatano) può significare che DM199 può aumentare la perfusione placentare che aumenterà la gastronomia di ossigeno e nutrienti

Per questi motivi, proponiamo di intraprendere lo studio clinico di fase I/II delineato in questo protocollo.