DM199 for graviditetskomplikasjoner (PE)

Preeklampsi og føtal vekstbegrensning er viktige årsaker til morbiditet og fosterets sykelighet. Begge skyldes dårlig morkakefunksjon. Preeklampsi er ytterligere preget av betennelse og oksidativt stress, noe som fører til mors endotelial dysfunksjon og hypertensjon. Derfor kan et medikament som forbedrer mors vaskulær funksjon inkludert vasodilatasjon (og reduksjon av blodtrykk) være en behandling for begge forholdene. Vev Kallikrein (KLK1) er et endogent enzym som spalter kininogen for å produsere aktive kininer, hovedsakelig bradykinin. Bradykinin er en potent naturlig vasodilator med pro-angiogen og mulig antioksidant og potensielt antiinflammatoriske effekter. Spesifikt binder og aktiverer bradykinin og aktiverer Bradykinin 2 -reseptoren lokalisert på blodkarendotel. Aktivering av disse reseptorene øker nitrogenoksid og prostacyclin -produksjon, noe som resulterer i avslapning av den glatte muskelen i blodkar og følgelig vasodilatasjon. Bradykinin 2 reseptoraktivering kan også ha andre gunstige handlinger som å oppregulere antioksidantforsvar. DM199 er en farmasøytisk formulering bestående av rekombinant vev kallikrein. Det er et protein som er identisk med KLK1, bortsett fra to amnio -syrer. Gitt de gunstige handlingene til KLK1, kan DM199 være en terapeutisk for å behandle preeklampsi. Videre kan dens vasodilatoriske egenskaper øke blodperfusjonen til morkaken. I så fall kan det ha fortjeneste ved behandling av fostervekstbegrensning. Prekliniske studier, dyroksikologistudier og kliniske studier (ikke-gravid populasjon) har vist at DM199 er trygge og tolereres godt. DM199 er et protein som betyr at det er lite sannsynlig å krysse morkaken og nå fosteret. Disse egenskapene gjør DM199 til en ideell kandidat til å evaluere som en mulig behandling av preeklampsi og muligens fostervekstbegrensning. Denne protokollen beskriver en ublindet studie for å bestemme en effektiv og sikker dose DM199 for kvinner med preeklampsi og/eller fostervekstbegrensning. Preeclampsia er en uvelkommen komplikasjon som påvirker 5-7% av alle svangerskap.2 Det er en av de to ledende årsakene til mors død under graviditet. For hver mors død relatert til preeklampsi, får ytterligere 50 til 100 kvinner alvorlige helseskader.3 Over hele verden er det anslått å være rundt 1,6 millioner tilfeller av preeklampsi med alvorlige trekk hvert år.

Preeklampsi er en graviditetsspesifikk lidelse som presenterer hypertensjon og multi-organ-skade i andre halvdel av svangerskapet. Et kjennetegn ved preeklampsi er alvorlig mødre vaskulær dysfunksjon, der skade på mors blodkar fører til hypertensjon og skade på mange vitale organer. Moren risikerer å utvikle anfall (eklampsi), cerebral skade som infarkt eller intrakraniell blødning, nyreskade eller svikt, leverbrudd og lungeødem. Hun kan også utvikle hematologiske komplikasjoner som inkluderer hemolyse, forhøyede leverenzymer og lavt blodplate (HELLP) syndrom og spredt intravaskulær koagulering. Dette setter henne med høy risiko for blødning. Preeklampsi kan også forårsake en placental abrupt, der morkaken for tidlig skiller seg fra livmorveggen på grunn av blødning som resulterer i katastrofale konsekvenser for både mor og ufødt barn.

Preeklampsi er både en morkake og mors sykdom. Tidlig svangerskap klarer ikke morkaken å implantre riktig i livmorens indre slimhinne. Dette kan føre til sameksisterende fostervekstbegrensning der fosteret ikke klarer å nå sitt genetisk forhåndsbestemte vekstpotensial. Fostre med fosterets vekstbegrensning har økt risiko for ugunstige perinatale utfall inkludert dødfødsel.

Preeklampsi er vanlig preeklampsi kompliserer omtrent 5% av alle svangerskap og anslås å forårsake minst 42 000 dødsfall hvert år.4,5 Over hele verden anslås det at over 90% av dødsfallene forårsaket av preeklampsi forekommer i lav- og mellominntektsland. Globalt påvirker preeklampsi uforholdsmessig minoritetsbestander og de som bor i lave og lave mellominntektsland. I Sør -Afrika er hypertensive forstyrrelser i graviditet ansvarlige for 14% av alle mors død.8 Preeklampsi har ingen behandling bortsett fra levering, det er visse medisiner gitt til kvinner med preeklampsi: medisiner for å redusere hypertensjon eller en infusjon av magnesiumsulfat for å redusere risikoen for eklampsi. Imidlertid kontrollerer disse medisinene bare de sene sluttorganets konsekvenser av preeklampsi. Kritisk sett er det ingen medisiner som bremser den underliggende sykdomsprogresjonen (for eksempel å forbedre placental helse eller slukke blodkarskaden).

Fordi det ikke er medisiner som skal behandle preeklampsi, er levering den eneste definitive behandlingen. Fødsel av fosteret arresterer sykdommen fordi morkaken blir fjernet-kilden til de anti-angiogene faktorene som er ansvarlige for vaskulær og sluttorganets skade. Selv etter levering kan det ta uker for en kvinne å komme seg etter de akutte komplikasjonene til sluttorganet av preeklampsi.

Preeklampsi har livslange implikasjoner som har hatt preeklampsi etterlater en livslang arv av økt risiko for kroniske sykdommer for moren, spesielt kardiovaskulær helserisiko. I løpet av resten av livet har hun økt risiko for å utvikle kronisk hypertensjon, en 2-4 ganger økt risiko for hjerneslag, hjerte- og nyresvikt og død av hjerte- og karsykdommer.2,9 Ofte blir babyen født vekstbegrenset, for tidlig eller begge deler: disse synergiserer for å pådra seg livslang uønskede helseeffekter for nyfødte.2 1.2 Patogenese av preeklampsi preeklampsi oppstår i to stadier: den første er morkake sykdom som blir fulgt av mødre vaskulær skade.

Fase 1: Placental sykdom I normal tidlig svangerskap omhandler morkaken aktivt vaskeringen av mors inne i livmoren. Kolonner med morkakeceller kommer inn i spiralarterioler i livmoren (mors kar) og striper dem av muskuløs vegger, noe som gjør dem ikke i stand til å trekke seg sammen. Resultatet av ombygging av spiralarteriole er et lavt trykk, høykapasitetssystem som er ideelt for overføring av næringsstoffer og oksygen til det voksende fosteret.10-13 I prematumers preeklampsi og fostervekstbegrensning går livmor vaskulær ombygging galt.14,15 Mors spiralarterioler beholder en viss evne til å trekke seg sammen, noe som resulterer i et høyt trykk, turbulent blodstrøm.15-17 Dette skader morkaken celler og forårsaker cellulært stress i overflaten cellulært lag i morkaken, syncytiotrofoblasten.

Når graviditeten fortsetter inn i andre trimester, utskiller den syke preeklamptiske morkaken forhøyede mengder anti-angiogene faktorer i mors sirkulasjon som forårsaker den mødre vaskulære skaden sett i trinn to i preeklampsi. Det er mange kandidatfaktorer som skilles ut i overkant av den preeklamptiske morkaken som kan bidra til dysfunksjon i blodkaret.18 En sannsynlig sentral driver er et anti-angiogent protein kalt oppløselig FMS-lignende tyrosinkinase-1, eller SFLT-1.12,18,19 SFLT-1 binder seg til den pro-angiogene faktoren VEGF-1 (vaskulær endotelial vekstfaktor-1) og gjør den inaktiv. VEGF-signalering på blodkar er nødvendig for å opprettholde en pro-angiogen tilstand. Nøytralisert av SFLT1, kan VEGF-1 ikke lenger binde seg til sine spesifikke reseptorer som er pigget langs blodkar for å opprettholde sunt blodkar-homeostase.19 I tillegg til SFLT-1 er mange andre faktorer som skilles ut i overkant av den syke morkaken i mors sirkulasjon for å forverre den mødre vaskulære skaden. Disse inkluderer pro-inflammatoriske cytokiner, eksosomer og andre anti-angiogene molekyler.10,20-22 Fase 2: Endotelial dysfunksjon og mødre vaskulær sykdom i det andre trinnet av patogenesen av preeklampsi, frigjøringen frigjør disse anti-angiogene faktorene i mors sirkulasjon.19 Dette resulterer i vasokonstriksjon som fører til hypertensjon og skade på mors sluttorganer.

Det er to hovedlag med arterielle blodkar. Det indre fôret er et enkelt lag med endotelceller som er koblet sammen for å danne et vanntett kryss. Under endotelaget er vaskulære glatte muskelceller som består av flere lag.

Rollen til det vaskulære glatte muskelsjiktet er å trekke seg sammen (begrense blodkarets diameter) og øke blodtrykket eller slappe av (utvidet blodkarets diameter), og reduserer blodtrykkene slik at et større volum av blodet kan strømme gjennom. Hvorvidt vaskulær glatt muskelceller kontrakt er diktert av signaler mottatt fra de tilstøtende endotelceller.

Endotelceller er masterregulatorer av blodkar og tar ledelsen i å koordinere blodtrykk og generell vaskulær helse. De mottar meldinger fra proteiner og molekyler i blodomløpet og virker på dem. De kan sende meldinger inn i blodomløpet for å bli videresendt til fjerne blodkar. De kan også videresende lokal informasjon i den andre retningen, til de vaskulære glatte muskelcellene som ligger rett under.

Spesifikt endotelceller:

1. Motta signaler fra molekyler som er til stede i sirkulasjonen. Disse molekylene vil vanligvis låse seg på den spesifikke reseptoren på celleoverflaten til endotelceller. Reseptorene vil videresende signaler inne i cellen for deretter å utstede ytterligere kommandoer.

   Eksempel på signaler inkluderer vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) eller placental vekstfaktor (PIGF) (begge fremmer karavslapping), eller bradykinin (fremmer vaskulær avspenning og et fall i blodtrykk) (se figur 2, endotelcelle signalering). Angiotensin II binder seg til angiotensinreseptoren for å fremme vaskulær innsnevring (øker blodtrykket).

2. Send signaler lokalt til den underliggende vaskulære glatte muskel: endotelceller kan frigjøre molekyler som instruerer vaskulære glatte muskler til enten å utvide eller innsnevre. Tre viktige molekyler frigitt av endotelet er nitrogenoksid (NO), prostacyclin og endotel avledet hyperpolariserende faktor (se figur merket endotelcellesignalering). De er de viktigste spillerne som fremmer lokal vaskulær avslapning og reduserer blodtrykket. Endotelin-1 er et annet vasoaktivt molekyl, et peptid som er et av de mest potente, naturlig forekommende vasokonstriktorene (forårsaker hypertensjon). Noen av disse molekylene, som endotelin-1 og nitrogenoksid, kan også frigjøres i blodomløpet der de antagelig reiser til fjernere blodkar for å utøve sine effekter.
3. Send signaler inn i blodomløpet: Endotelceller kan frigjøre spesifikke molekyler inn i blodet som beveger seg fjernt for å signalisere og målrette andre endotelceller. Eksempler er SFLT1 og cytokiner som forårsaker en pro-inflammatorisk tilstand som fører til endotelial dysfunksjon.

3. Send signaler inn i blodomløpet: Endotelceller kan frigjøre spesifikke molekyler inn i blodet som beveger seg fjernt for å signalisere og målrette mot andre endotelceller. Eksempler er SFLT1 og cytokiner som forårsaker en pro-inflammatorisk tilstand som fører til endotelial dysfunksjon.

I preeklampsi forårsaker morkakefaktorene som frigjøres i mors sirkulasjon (trinn 1) endotelial dysfunksjon (trinn 2). De slår på molekylære kaskader som får endotelceller til å utstede signaler for at blodkar skal trekke seg sammen. Dette fører til hypertensjon. I tillegg reduserer vasokonstriksjon blodstrømmen til mange vitale organer.

De forhøyede nivåene av SFLT1 fra morkaken reduserer VEGF -signalering. Den preeklamptiske morkaken skiller også ut mindre PIGF (VEGF og PIGF -signalering er ønskelig da de forårsaker vasodilatasjon) .18 Endotelial dysfunksjon reduserer også produksjon og frigjøring av nitrogenoksid, og prostacyclin i den vaskulære glatte muskelen, noe som resulterer i vasokonstriksjon.

Endotelial dysfunksjon er drevet av en pro-inflammatorisk tilstand (der cytokinmolekyler signaliserer til endotelcellene, og bidrar til dysfunksjon) og oksidativt stress i cellene. Disse prosessene fører til at endotelcellene blir dysfunksjonelle, og dette bidrar til frigjøring av signalmolekyler til det vaskulære systemet, noe som resulterer i en prohypertensiv tilstand.

Dermed forårsaker endotelial dysfunksjon utbredt hypertensjon og karskade. Dette reduserer blodtilførselen til mange av mødrenes vitale organer og økt passering av væske ut av blodkar. Nettoresultatet er hypertensjon, ødem, mødre vaskulær sykdom og mors organskade.

Alvorlighetsgraden av preeklampsi varierer veldig. Det kan være mildt, der laboratorietester avslører morsorganer for å bli mildt skadet og forventes å komme seg raskt etter at morkaken er fjernet. Imidlertid kan preeklampsi være veldig farlig - der organskaden er så alvorlig at den truer livet til moren og ufødte babyen.

1.3 Behandling av preeklampsi Et medikament som kan bremse sykdomsutviklingen for preeklampsi ville være et stort gjennombrudd. Det kan spare mange liv og redusere helsetjenester. Dessverre eksisterer det ikke noe slikt medikament.

Uten en spesifikk behandling er tilnærmingen til klinisk behandling når preeklampsi diagnostiseres å 'se og vente' og til 'tidfødsel'. Vi overvåker nøye graden av mødreorganskader, og hvis alvorlig skade er tydelig, leverer vi babyen.

Et medikament som kan slukke den underliggende patologien til preeklampsi, kan forbedre den alvorlige skaden på morsorganer. Et slikt medikament kan vise seg nyttig for alle typer preeklampsi:

1. Tidlig for tidlig preeklampsi: Det ville være spesielt nyttig i tilfeller av for tidlig preeklampsi: Hvis stoffet kan redusere sykdommens innvirkning, kan graviditeten få lov til å fortsette. I stedet for umiddelbart å levere babyen for tidlig, kan det trygt være igjen i livmoren for å videreutvikle og nå en mer moden svangerskapsalder. Dette kan redusere øyeblikkelig helseomsorgskostnader i veien for å unngå inntak av intensivavdeling og presentere babyen med bedre utsikter til livslang helse.
2. Preeklampsi ved sen for tidlig/ sikt svangerskap: For preeklampsi som oppstår ved sen for tidlig svangerskap (diagnostisert når graviditeten har nådd minst 34 ukers svangerskap) ville vi vanligvis fortsette med å planlegge fødselen snart. Selv for disse tilfellene ville et trygt medikament som takler den underliggende sykdomspatologien være nyttig. Dette er fordi preeklampsi blir diagnostisert når det ofte allerede er bevis på alvorlig organskade23 (preeklampsi med alvorlige trekk ved bruk av kriterier publisert av American College of Obstetricians and Gynecologists) .24 Derfor kan stoffet avbryte sykdommen lenge nok til å kjøpe tid - rundt 24-72 timer - for klinikere å trygt fødte babyen. Det kan tilby tryggere utfall for moren.
3. Preeclampsia etter fødselen: Skaden forårsaket av preeklampsi tar tid å løse. Etter fødselen kan mødre fremdeles lide alvorlige komplikasjoner av preeklampsi. Disse komplikasjonene inkluderer veldig høyt blodtrykk, eklampsi, lungeødem og hjertesvikt. Aktuelle behandlinger kan forbedre symptomene, men bedre behandlinger er nødvendige som forbedrer preeklampsi.
4. Fostervekstbegrensning: Preeklampsi er ofte ledsaget av fosterets vekstbegrensning, som er et resultat av livmor arterie vasokonstriksjon og morkake -dysfunksjon. Hvis en behandling kan snu vasokonstriksjonen, kan det forbedre fosterets vekst og utvikling.

Kliniske studier som undersøker behandlinger for preeklampsi, har vært veldig få randomiserte kliniske studier av potensielle terapier for å behandle preeklampsi. Nesten alle har rapportert negative funn, noe som antyder at undersøkelsesmedisinen ikke var effektivt.

Den generelle tilnærmingen til randomiserte studier som tester undersøkelsesmidler for å behandle preeklampsi er å administrere stoffet til kvinner med for tidlig preeklampsi. Det primære utfallet for de fleste forsøk har vært å vurdere hvor lenge preeklamptiske kvinner var i stand til å forbli gravide før fødselen var påkrevd, fordi mors organskade ble for alvorlig (eller fostertilstanden ble dårligere). Derfor ville en lengre periode mellom randomisering og fødsel antyde at medikamentet var i stand til å slukke sykdomsprosessen og la graviditeten trygt gå videre (og for at babyen skulle bli lenger i livmoren å utvikle seg og modnes). Ved for tidlige svangerskap (for eksempel 24-32 ukers svangerskap), vil til og med gevinster på rundt 5-7 dager sannsynligvis føre til betydelige helseforbedringer for det nyfødte og redusere risikoen for død, eller permanente kroniske sykdommer.

En rekke medisiner er undersøkt. Sildenafil: En studie med oral sildenafil (50 mg, tre ganger om dagen) gitt til kvinner med for tidlig preeklampsi forlenget graviditeten betydelig med 4 dager. Dessverre, siden den gang, ble en stor studie som evaluerte sildenafil for å behandle fosterets vekstbegrensning brått stoppet. Det vakte bekymring for at sildenafil krysset morkaken inn i fosterets sirkulasjon, noe som forårsaket fosterets lungeskade (neonatal lungehypertensjon) og neonatal tap Derfor kan ikke sildenafil vurderes nærmere.

Metformin: Vi publiserte en randomisert studie i British Medical Journal som viser muntlig metformin kan forlenge svangerskapet med en uke hos kvinner innlagt for forventningsfull ledelse.27 Metformin er et medikament som brukes til å behandle diabetes, inkludert diabetes i svangerskapet. Vi tok fatt på denne studien i lys av våre tidligere laboratorieeksperimenter som demonstrerte metformin kan ha handlinger som forbedrer endotelfunksjon og utvider blodkar.17 Vi foretar nå randomiserte valideringsforsøk ved Tygerberg Hospital, Cape Town og en multisenter randomisert valideringsstudie i Sverige.

Andre midler som ikke fungerte i randomiserte studier: randomiserte studier av undersøkelsesmidler som har rapportert om et negativt resultat inkluderer intravenøs antitrombin III (ment å dempe immunforsvaret, men en amerikansk multi-centre-studie klarte ikke å finne fordeler, 28 en upublisert japansk studie fant heller ikke fordel [medikamentnavn KW-3357]) 29; Pravastatin30 (et kolesterol som senker medikamentet postulert for å ha handlinger som motvirker preeklampsia31,32), og en randomisert studie gjorde vi som testet 40 mg oral esomeprazole33 (medikament som ble brukt til å behandle gastrisk refluk, også postulert til å ha molekylære handlinger som kunne motvirke preecampsia34).

Comanche Biopharma er et amerikansk selskap som undersøker en molekylær terapi (comanchebiopharma.com). Basert på prekliniske studier, tester de om administrering av et medikament laget av kort forstyrrende RNA) - (siRNA) - kan komme inn i morkaken og redusere produksjonen og frigjøringen av SFLT1, en av de viktigste driverne som forårsaker endotelial dysfunksjon. Dette konseptet er tidlig stadium: Til dags dato har de ikke publisert resultater av tidlige faseforsøk.

1.4 Potensialet til DM199 For å behandle preeklampsi Det ideelle medikamentet for å behandle preeklampsi kan være et som 1) er svært effektivt ved å redusere blodtrykket, 2) øker blodstrømmen til morkaken for å redusere morkaken, 3) reduserer endotelskade, 4) ikke krysset til i morkarden og 5) har allerede blitt vist å være trygt sikkert.

DM 199: En lovende kandidatbehandling for preeklampsia DM 199 er en produsert versjon av Kallikrein-1 (eller KLK1), men med små modifikasjoner som øker dens stabilitet. Det har kraftige blodtrykkssenkende effekter og gjør dette ved å slå på eksisterende naturlige molekylære maskiner i celler. Det kan gis som en intravenøs dose (kort virkning), eller som en subkutan injeksjon (lengre virkning).

DM 199 er proteinmedisinversjon av et naturlig enzym kallikrein-1: en nøkkelaktør i blodtrykksreduksjon.

Kallikrein-1 er kontinuerlig laget og utskilt fra endotelceller, men frigjør sannsynligvis også fra andre vev, for eksempel nyrene, bukspyttkjertelen og lungene. DM199 er en rekombinant (syntetisk) form av kallikrein-1. Hovedrollen til Kallikrein-1 er å spalte inaktive kininogener for å lage aktivt bradykinin eller Lys-Bradykinin. Bradykinin eller Lys-Bradykinin er cellesignaleringsmolekyler som kraftig reduserer blodtrykket (se figur 3, Kallikrein 1 og DM 199 signalering).

Lys-Bradykinin er et kort 10 aminosyrepeptid som binder seg til og aktiverer bradykinin 2-reseptorer som er pyntet på overflaten av endotelceller. Når den er aktivert, utløser Bradykinin 2 -reseptoren molekylære kretsløp i endotelcellene som oppregulerer produksjonen og frigjøringen av to potente molekyler som slapper av blodkar og reduserer blodtrykket: nitrogenoksid og prostacyclin.

Nitrogenoksid og prostacyclin diffunderer inn i den underliggende vaskulære glatte muskelen og får dem til å slappe av. Dette reduserte vaskulære sammentrekningen utvider blodkaret.36 Nitrogenoksid og prostacyclin er utgitt fra endotelceller og antas å fungere i synergi. I tillegg er det bevis på at aktivering av Bradykinin 2 -reseptoren også fremmer frigjøring av et tredje vasodilerende molekyl, endotel avledet hyperpolariserende faktor.37 Dette signaliserer også til den underliggende glatte muskelen og får den til å slappe av og utvide blodkarene ytterligere.

DM 199 kan redusere morkaken - trinn en av preeklampsia Det er sannsynlig at DM 199 ikke bare kan virke for å beskytte mors blodkar, men også kan redusere dysfunksjon i morkaken - opprinnelsen til de anti -angiogene faktorene som forårsaker utbredt vaskulær skade.

Livmorarteriene er de to viktigste blodkarene som gir mors blod til livmoren, og gir oksygen og næringsstoffer til morkaken og babyen. Livmorarteriene smale når det er preeklampsi (denne innsnevringen blir lett oppdaget ved bruk av ultralyd der motstand mot blodstrøm øker, målt på Doppler -ultralyd som en økning i 'pulsatilitetsindeksen'). Dette skjer sannsynligvis på grunn av den utilstrekkelige livmorskar (spiralarteriol) ombygging under tidlig graviditet (omtalt ovenfor) - øker blodstrømresistens.

Nitrogenoksid i livmorarteriene som er resultatet av DM 199 -administrering kan føre til livmorarterieutvidelse. Hvis DM199 kan utvide livmorarteriene (og også åpne innsnevrede kar umiddelbart nedstrøms, slik som buede arterier og spiralarteriolene i livmoren), kan det øke oksygenering til morkaken og fosteret, redusere morkaken. Dette kan redusere placentalskaden og redusere frigjøring av anti-angiogene faktorer fra morkaken, og åpne en andre front for å bekjempe preeklampsi og fostervekstbegrensning.

DM 199 kan ha potensiale til å behandle fosterets vekstbegrensning Hvis morkaken reduserer via utvidelse av livmorarteriene, kan det være direkte fosterfordeler. Placental sykdom og lav oksygenering begrenser fostervekst (forårsaker fostervekstbegrensning). På grunn av deres delte opprinnelse som morkake-sykdommer, eksisterer ofte fostervekstbegrensning og preeklampsi.

Hvis vi viser i våre planlagte preeklampsiaforsøk at bruk av DM 199 fremmer livmor arterieutvidelse på ultralyd, kan det bety at morkake og fosterredning kan oppstå. I så fall kan DM 199 ha fortjeneste som en behandling for fostervekstbegrensning, i mangel av preeklampsi. Dette et potensielt viktig gjennombrudd fordi fosterets vekstbegrensning er den ledende årsaken til dødfødsel (verdensomspennende, 3 millioner babyer går tapt til dødfødsel).

DM 199 kan redusere endotelcelledysfunksjon

Det ble tidligere bemerket at med preeklampsi er endotelcellene - masterkontrollere av blodkar - stresset (det er endotelial dysfunksjon). Aktivering av Bradykinin 2 -reseptoren forårsaket av DM199 kan ha gunstige handlinger som demper endotelial dysfunksjon og slukk vaskulær skade utover bare blodtrykkskontroll. For eksempel:

1. Aktivering av Bradykinin 2 -reseptoren letter signalering av VEGF -molekyl. VEGF er det viktige pro-angiogene molekylet som bidrar til blodkarets helse og å skape nye blodkar. Aktiveringen av Bradykinin 2 -reseptoren letter VEGF som signaliserer to måter. Først videresender det et signal for å øke aktiveringen av selve VEGF 2 -reseptoren som sitter på cellemembranen.38 For det andre blir signaler videresendt inn i kjernen for å produsere mer VEGF -protein, så vel som hovedreseptoren (VEGF -reseptor 2) .39 Det er en stor litteratur som viser vev Kallikrein (den naturlige versjonen av DM199) er sentralt involvert i angiogenese der VEGF sannsynligvis vil spille en viktig rolle i denne nye fartøyets skapelse.39,40
2. De intracellulære molekylene nedstrøms nedstrøms slått på av bradykininreseptoren 2 kan redusere oksidativt stress.41,42 Å redusere oksidativt stress ville være fordelaktig da preeklampsi er assosiert med økt placental og systemisk oksidativt stress.
3. De intracellulære molekylene nedstrøms nedstrøms slått på av bradykininreseptoren 2 kan redusere betennelse. For eksempel utvider nitrogenoksid ikke bare blodkar, men har også inflammatoriske dempende handlinger.43
4. Stimulering av Bradykinin 2 -reseptoren øker også insulinfølsomhet, glukoseopptak44 og glykogensyntese, noe som reduserer nivåene av glukose i blodomløpet. Høyt blodsukker kan skade endotelceller. Å redusere blodsukkernivået kan ytterligere redusere endotelial dysfunksjon (preeklampsi -risikoen er høyere blant kvinner med diabetes under graviditet).

Alle disse handlingene for å redusere endotelial dysfunksjon, et kjennetegn på preeklampsi, kan bidra til å redusere alvorlighetsgraden av sykdommen (over og over bare senke blodtrykket).

DM 199 har vist seg å være trygt hos mennesker og reduserer blodtrykket. Tidlig fase først i menneskelige studier av DM 199 har vist at den er trygg (se avsnitt 5). DM199 har og testes for kronisk nyresykdom og hjerneslag (se avsnitt nedenfor på DM199). Videre er at DM199 forårsaker konsistent fall i blodtrykket hos mennesker betryggende. Dette er viktig "bevis på prinsipp" -data om at DM199 faktisk er aktiv hos mennesker og sannsynligvis vil slå på den naturlige molekylære kretsløpet, som hypotese. Det virker ekstremt sannsynlig at det kan slippe blodtrykk for kvinner med preeklampsi.

De fleste medisiner som for tiden brukes til å behandle graviditetsforhold, er også medikamentversjoner av naturlige molekyler.

Mens DM 199 er en veldig ny tilnærming for å behandle preeklampsi, er det bemerkelsesverdig at de fleste medisiner som brukes til å behandle fødselsforhold er medikamentversjoner av naturlige molekyler: disse medikamentene kommanderer kroppens naturlige molekylære maskiner for å utøve gunstige effekter. For eksempel er naturlig progesteron gitt i en vaginal pessary for å redusere risikoen for for tidlig fødsel, 45 forskjellige typer prostaglandiner (ikke prostacyclin) gis til å prime livmorhalsen som forberedelse til Labour46 og syntetisk oksytocin (et kort peptid løslatt fra svitsens kjertel) er gitt til å bytte på aktivt arbeidskraft.

Derfor er begrepet å gi et medikament som er en analog av en forbindelse som naturlig forekommer ikke radikal.

Sirkulerende nivåer av Kallikrein-1, den naturlige formen av DM199, kan reduseres i preeklampsi.

En kinesisk forskningsgruppe rapporterte at blodnivået av Kallikrein-1 hos 51 kvinner med preeklampsi var rundt halvparten av nivåene sett hos 45 gravide uten preeklampsi. Reduksjonen var enda mer akutt hos kvinner med alvorlig preeklampsi.47 Videre rapporterte en eldre studie som studerte 198 kvinner Kallikrein-1-nivåer i urin blant kvinner med preeklampsi halvt nivåer sett på de frie for sykdommen.48 DM 199 vil sannsynligvis være trygg i svangerskapet, da det er for stort til å krysse morkaken. Flertallet av nåværende medisiner krysser morkaken. De fleste medikamenter er små molekylmedisiner og diffunderer lett over cellemembranen til morkaken for å komme inn i fosterets sirkulasjon. Selv om de fleste ikke vil skade fosteret (fosteret har lever og nyrer som er i stand til å metabolisere medisiner for å beskytte seg selv), kan noen kanskje.

Legemidler som er store proteiner krysser ikke morkaken, da de er for store til å diffundere gjennom celleoverflaten. En aktiv transportmekanisme. Dette gjør proteinmedisiner ideelle for behandling av mors forhold. For øyeblikket er det veldig få proteinmedisiner på markedet.

DM 199 er et proteinmedisin. Å bruke DM199 for å behandle preeklampsi er således attraktivt fordi det som et protein på rundt 268 aminosyrer (størrelsen på Kallikrein-1) er for stor til å passivt diffundere over morkaken inn i fosterets sirkulasjon. Dette betyr at det kan være mindre sannsynlig å forårsake uheldige effekter på fosteret.

Sammendrag DM199 er en lovende ny behandling for preeklampsi av følgende grunner

1. Reduserer blodtrykket, et kjennetegn på preeklampsi
2. Kan redusere endotelial dysfunksjon og mors blodkarskade
3. Kan redde morkaken
4. Trygt i dyre- og menneskelige studier
5. DM199 er for stor til å krysse morkaken
6. Animal reproduksjonstoksisitetsstudier hos gravide dyr som antyder at det ikke er noen skade for avkommet (se avsnitt 2).
7. I en gravid populasjon kan pasienter med preeklampsi få mest utbytte av DM199, og rettferdiggjør den forsiktige dose-funn av DM199 DM199 kan også være en behandling for fostervekstbegrensning
8. Placental Rescue (hvis livmorarteriene utvider seg) kan bety at DM199 kan øke morkaken perfusjon som vil øke oksygen- og næringsdeli

Av disse grunner vil vi foreslå å gjennomføre fase I/II klinisk studie som er skissert i denne protokollen.