DM199 pour les complications de grossesse (PE)

La prééclampsie et la restriction de croissance fœtale sont des causes principales de morbidité maternelle et fœtale. Les deux résultent d'une mauvaise fonction placentaire. La prééclampsie se caractérise en outre par l'inflammation et le stress oxydatif, conduisant à une dysfonction endothéliale maternelle et à l'hypertension. Par conséquent, un médicament qui améliore la fonction vasculaire maternelle, y compris la vasodilatation (et la réduction de la pression artérielle), peut être un traitement pour les deux conditions. Le kallikréine tissulaire (KLK1) est une enzyme endogène qui clive le kininogène pour produire des kinins actives, principalement la bradykinine. La bradykinine est un vasodilatateur naturel puissant avec des effets pro-angiogéniques et anti-oxydants possibles et potentiellement anti-inflammatoires. Plus précisément, la bradykinine se lie et active le récepteur de la bradykinine 2 situé sur l'endothélium du vaisseau sanguin. L'activation de ces récepteurs augmente la production d'oxyde nitrique et de prostacycline, entraînant la relaxation du muscle lisse des vaisseaux sanguins et par conséquent une vasodilatation. L'activation des récepteurs de la bradykinine 2 peut également avoir d'autres actions bénéfiques telles que réguler à la hausse les défenses antioxydantes. DM199 est une formulation pharmaceutique composée de kallikrein de tissu recombinant. C'est une protéine identique à KLK1, à l'exception de deux acides Amnio. Étant donné les actions bénéfiques de KLK1, le DM199 pourrait être thérapeutique pour traiter la prééclampsie. De plus, ses propriétés vasodilatrices pourraient améliorer la perfusion sanguine au placenta. Si c'est le cas, il pourrait avoir un mérite dans le traitement de la restriction de la croissance fœtale. Des études précliniques, des études de toxicologie animale et des essais cliniques (population non enceinte) ont montré que le DM199 était sûr et bien toléré. DM199 est une protéine signifiant qu'il est peu susceptible de traverser le placenta et d'atteindre le fœtus. Ces propriétés font du DM199 un candidat idéal pour évaluer comme traitement possible de la prééclampsie et éventuellement une restriction de croissance fœtale. Ce protocole décrit une étude non aveugle pour déterminer une dose efficace et sûre de DM199 pour les femmes atteintes de prééclampsie et / ou de restriction de croissance fœtale. La préeclampsie est une complication indésirable affectant 5 à 7% de toutes les grossesses. Il s'agit de l'une des deux principales causes de décès maternelles pendant la grossesse. Pour chaque mort maternelle liée à la prééclampsie, 50 à 100 autres femmes subissent de graves blessures en santé. Partout dans le monde, on estime qu'il y a environ 1,6 million de cas de prééclampsie avec des caractéristiques graves chaque année.

La prééclampsie est un trouble spécifique à la grossesse qui présente l'hypertension et les blessures multi-organes dans la seconde moitié de la grossesse. Une caractéristique de la prééclampsie est un dysfonctionnement vasculaire maternel sévère, où les dommages aux vaisseaux sanguins de la mère entraînent une hypertension et une blessure à de nombreux organes vitaux. La mère risque de développer des crises (éclampsie), des lésions cérébrales comme les infarctus ou l'hémorragie intracrânienne, les lésions rénales ou l'échec, la rupture hépatique et l'œdème pulmonaire. Elle peut également développer des complications hématologiques qui incluent l'hémolyse, les enzymes hépatiques élevées et le syndrome des plaquettes faibles (HELLP) et la coagulation intravasculaire disséminée. Cela la présente à un risque élevé d'hémorragie. La prééclampsie peut également provoquer une rupture placentaire, où le placenta se sépare prématurément de la paroi utérine due au saignement entraînant des conséquences catastrophiques pour la mère et l'enfant à naître.

La prééclampsie est à la fois une maladie placentaire et maternelle. En début de grossesse, le placenta ne parvient pas à implanter correctement dans la doublure intérieure de l'utérus. Cela peut entraîner une restriction de croissance fœtale coexistante où le fœtus ne parvient pas à atteindre son potentiel de croissance génétiquement prédéterminé. Les fœtus avec restriction de croissance fœtale sont à risque accru de résultats périnataux défavorables, y compris la mortinaissance.

La prééclampsie est une prééclampsie commune complique environ 5% de toutes les grossesses et devrait provoquer au moins 42 000 décès maternels chaque année.4,5 Dans le monde, on estime que plus de 90% des décès causés par la prééclampsie se produisent dans les pays à revenu faible et moyen. À l'échelle mondiale, la prééclampsie affecte de manière disproportionnée les populations minoritaires et celles vivant dans des pays à revenu intermédiaire de faible et faible. En Afrique du Sud, les troubles hypertendus de la grossesse sont responsables de 14% de tous les décès maternels.8 La prééclampsie n'a pas de traitement en dehors de l'accouchement Il y a certains médicaments donnés aux femmes atteintes de prééclampsie: médicaments pour réduire l'hypertension ou une perfusion de sulfate de magnésium pour réduire le risque d'éclampsie. Cependant, ces médicaments ne contrôlent que les conséquences finales de l'organisation finale de la prééclampsie. De manière critique, il n'y a pas de médicaments qui ralentissent la progression sous-jacente de la maladie (comme améliorer la santé placentaire ou éteindre la lésion du vaisseau sanguin).

Parce qu'il n'y a pas de médicament pour traiter la prééclampsie, l'accouchement est le seul traitement définitif. La naissance du fœtus arrête la maladie car le placenta est éliminé - la source des facteurs anti-angiogéniques responsables des dommages vasculaires et des organes finaux. Même après l'accouchement, il peut prendre des semaines à une femme pour se remettre des complications aiguës de l'organisation finale de la prééclampsie.

La prééclampsie a des implications permanentes ayant subi une prééclampsie laisse un héritage à vie d'un risque accru de maladies chroniques pour la mère, en particulier le risque de santé cardiovasculaire. Au cours du reste de sa vie, elle présente un risque accru de développer une hypertension chronique, un risque accru de 2 à 4 coups d'accident vasculaire cérébral, d'insuffisance cardiaque et rénale et de décès par maladie cardiovasculaire.2,9 Souvent, le bébé naît la croissance restreinte, prématurée ou les deux: celles-ci se synergiques pour entraîner des effets néfastes sur la santé à vie pour le nouveau-né.2. 1.2 Pathogenèse de la prééclampsie de la prééclampsie survient en deux étapes: la première est une maladie placentaire qui est suivie d'une lésion vasculaire maternelle.

Stade 1: Maladie placentaire en début de grossesse normale, le placenta remodele activement le système vasculaire maternel à l'intérieur de l'utérus. Les colonnes des cellules placentaires pénètrent dans les artérioles spirales dans l'utérus (vaisseaux maternels) et les dépouillent de leurs parois musculaires, ce qui les rend incapables de se contracter. Le résultat du remodelage artériolé en spirale est un système à basse pression et à haute capacité qui est idéal pour le transfert de nutriments et d'oxygène au fœtus en croissance.10-13 Dans la prééclampsie prématurée et la restriction de la croissance fœtale, le remodelage vasculaire utérin va mal. Les artérioles spirales maternelles conservent une certaine capacité à se contracter, entraînant un flux sanguin à haute pression et turbulent..15-17 Cela blesse les cellules placentaires et provoque le stress cellulaire de la couche cellulaire de surface du placenta, le syncytiotrophoblaste.

Alors que la grossesse se poursuit dans le deuxième trimestre, le placenta prééclamptique malade sécrète des quantités élevées de facteurs anti-angiogéniques dans la circulation maternelle qui provoquent la lésion vasculaire maternelle observée au stade deux de la prééclampsie. Il existe de nombreux facteurs candidats sécrétés par le placenta prééclamptique qui peut contribuer à la dysfonction des vaisseaux sanguins.18 Un conducteur central probable est une protéine anti-angiogénique appelée Tyrosine kinase-1 soluble de type FMS, ou SFLT-1.12,18,19 SFLT-1 se lie au facteur pro-angiogénique VEGF-1 (facteur de croissance endothélial vasculaire-1) et le rend inactif. La signalisation du VEGF sur les vaisseaux sanguins est nécessaire pour maintenir un état pro-angiogénique. Neurisé par SFLT1, VEGF-1 ne peut plus se lier à ses récepteurs spécifiques parsemés le long des vaisseaux sanguins pour maintenir l'homéostasie des vaisseaux sanguins sains.19 En plus de SFLT-1, de nombreux autres facteurs sont sécrétés en excès par le placenta malade dans la circulation maternelle pour exacerber les dommages vasculaires maternels. Il s'agit notamment des cytokines pro-inflammatoires, des exosomes et d'autres molécules anti-angiogéniques.10,20-22 Stade 2: Dysfonctionnement endothélial et maladie vasculaire maternelle au deuxième stade de la pathogenèse de la prééclampsie, le placenta libère ces facteurs anti-angiogéniques dans la circulation maternelle.19 Il en résulte une vasoconstriction entraînant une hypertension et des dommages aux organes finaux maternels.

Il y a deux couches principales de vaisseaux sanguins artériels. La muqueuse intérieure est une seule couche de cellules endothéliales qui sont liées ensemble pour former une jonction étanche. Au-dessous de la couche endothéliale se trouvent des cellules musculaires lisses vasculaires composées de plusieurs couches.

Le rôle de la couche musculaire lisse vasculaire est de se contracter (rétrécir le diamètre du vaisseau sanguin) et d'augmenter la pression artérielle ou de se détendre (élargir le diamètre du vaisseau sanguin), réduisant la pression artérielle permettant à un plus grand volume de sang de traverser. La question de savoir si les cellules musculaires lisses vasculaires sont dictées par les signaux reçus des cellules endothéliales adjacentes.

Les cellules endothéliales sont les maîtres régulateurs des vaisseaux sanguins et prennent les devants en coordonnant la pression artérielle et la santé vasculaire générale. Ils reçoivent des messages des protéines et des molécules dans la circulation sanguine et agissent sur eux. Ils peuvent envoyer des messages dans la circulation sanguine pour être relayés à des vaisseaux sanguins distants. Ils peuvent également relayer les informations locales dans l'autre sens, vers les cellules musculaires lisses vasculaires situées juste en dessous.

Plus précisément, les cellules endothéliales:

1. Recevez des signaux de molécules présentes dans la circulation. Ces molécules se verrouillent généralement sur son récepteur spécifique sur la surface cellulaire des cellules endothéliales. Les récepteurs relayeront les signaux à l'intérieur de la cellule pour ensuite publier d'autres commandes.

   L'exemple de signaux comprend le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) ou le facteur de croissance placentaire (PIGF) (tous deux favorisent la relaxation des vaisseaux), ou la bradykinine (favorisent la relaxation vasculaire et une baisse de la pression artérielle) (voir figure 2, signalisation des cellules endothéliales). L'angiotensine II se lie au récepteur de l'angiotensine pour favoriser la constriction vasculaire (augmentation de la pression artérielle).

2. Envoyer des signaux localement au muscle lisse vasculaire sous-jacent: les cellules endothéliales peuvent libérer des molécules qui incitent les muscles lisses vasculaires à se dilater ou à se limiter. Trois molécules importantes libérées par l'endothélium sont l'oxyde nitrique (NO), le facteur hyperpolarisant dérivé de la prostacycline et de l'endothélium (voir la figure de signalisation des cellules endothéliales marquées). Ce sont les principaux acteurs faisant la promotion de la relaxation vasculaire locale et la réduction de la pression artérielle. L'endothéline-1 est une autre molécule vasoactive, un peptide qui est l'un des vasoconstricteurs les plus puissants et naturels (provoquant une hypertension). Certaines de ces molécules, telles que l'endothéline-1 et l'oxyde nitrique, peuvent également être libérées dans la circulation sanguine où elles se déplacent probablement dans des vaisseaux sanguins plus éloignés pour exercer leurs effets.
3. Envoyer des signaux dans la circulation sanguine: les cellules endothéliales peuvent libérer des molécules spécifiques dans le sang qui se déplacent distant pour signaler et cibler d'autres cellules endothéliales. Les exemples sont SFLT1 et les cytokines qui provoquent un état pro-inflammatoire conduisant à une dysfonction endothéliale.

3. Envoyer des signaux dans la circulation sanguine: les cellules endothéliales peuvent libérer des molécules spécifiques dans le sang qui se déplacent distant pour signaler et cibler d'autres cellules endothéliales. Les exemples sont SFLT1 et les cytokines qui provoquent un état pro-inflammatoire conduisant à une dysfonction endothéliale.

En prééclampsie, les facteurs placentaires libérés dans la circulation maternelle (stade 1) provoquent un dysfonctionnement endothélial (stade 2). Ils activent les cascades moléculaires, ce qui a fait que les cellules endothéliales émettent des signaux pour que les vaisseaux sanguins se contractent. Cela conduit à l'hypertension. De plus, la vasoconstriction réduit le flux sanguin vers de nombreux organes vitaux.

Les niveaux élevés de SFLT1 du placenta réduisent la signalisation du VEGF. Le placenta prééclamptique sécrète également moins de Pigf (la signalisation VEGF et Pigf est souhaitable car ils provoquent une vasodilatation) .18 La dysfonction endothéliale réduit également la production et la libération d'oxyde nitrique, et la prostacycline dans le muscle lisse vasculaire, entraînant une vasoconstriction.

Le dysfonctionnement endothélial est entraîné par un état pro-inflammatoire (où les molécules de cytokines signalent les cellules endothéliales, contribuant au dysfonctionnement) et le stress oxydatif dans les cellules. Ces processus font que les cellules endothéliales deviennent dysfonctionnelles, ce qui contribue à la libération de molécules de signalisation au système vasculaire, résultant en un état pro-hypertenseur.

Ainsi, la dysfonction endothéliale provoque une hypertension généralisée et une lésion des vaisseaux. Cela réduit l'apport sanguin à de nombreux organes vitaux des mères et le passage accru de liquide des vaisseaux sanguins. Le résultat net est l'hypertension, l'œdème, les maladies vasculaires maternelles et les lésions des organes maternels.

La gravité de la prééclampsie varie considérablement. Il peut être doux, où les tests de laboratoire révèlent que les organes maternels sont légèrement blessés et devraient récupérer rapidement après le retrait du placenta. Cependant, la prééclampsie peut être très dangereuse - où la blessure à l'organe est si grave qu'elle menace la vie de la mère et du bébé à naître.

1.3 Traitement de la prééclampsie Un médicament qui peut ralentir la progression de la maladie pour la prééclampsie serait une percée majeure. Cela pourrait sauver de nombreuses vies et réduire les coûts des soins de santé. Malheureusement, il n'y a pas de médicament de ce type.

Sans traitement spécifique, l'approche de la gestion clinique lorsque la prééclampsie est diagnostiquée est de «regarder et d'attendre» et de «naissance dans le temps». Nous surveillons étroitement le degré de lésions de l'organe maternel et si des blessures graves sont apparentes, nous livrons le bébé.

Un médicament qui pourrait éteindre la pathologie sous-jacente de la prééclampsie pourrait améliorer la grave blessure aux organes maternels. Un tel médicament pourrait s'avérer utile pour tous les types de prééclampsie:

1. Préclampsie prématurée précoce: elle serait particulièrement utile en cas de prééclampsie prématurée: si le médicament peut réduire l'impact de la maladie, la grossesse pourrait être autorisée à continuer en toute sécurité. Au lieu de livrer immédiatement le bébé prématuré, il pourrait être laissé en toute sécurité dans l'utérus pour développer et atteindre un âge gestationnel plus mature. Cela pourrait réduire les coûts immédiats des soins de santé dans la manière d'éviter l'admission aux soins intensifs néonatals et de présenter au bébé de meilleures perspectives de santé à vie.
2. Prééclampsie à la gestation prématurée / terme tardive: Pour la prééclampsie se produisant à la gestation prématurée tardive (diagnostiquée lorsque la grossesse a atteint au moins 34 semaines de grossesse), nous procédons généralement à la planification de la naissance bientôt. Même pour ces cas, un médicament sûr qui aborde la pathologie de la maladie sous-jacente serait utile. En effet, au moment où la prééclampsie est diagnostiquée, il y a souvent des preuves de blessures d'organes graves 23 (prééclampsie avec des caractéristiques graves, en utilisant des critères publiés par l'American College of Obstetricians and Gynecologists) .24 Par conséquent, le médicament pourrait réprimer la maladie assez longtemps pour acheter du temps - environ 24 à 72 heures - pour que les cliniciens naissent en toute sécurité le bébé. Il pourrait offrir des résultats plus sûrs à la mère.
3. Préclampsie post-partum: les dommages causés par la prééclampsie prend du temps à résoudre. Après la naissance, les mères peuvent encore souffrir de complications graves de la prééclampsie. Ces complications comprennent des pressions sanguines très élevées, une éclampsie, un œdème pulmonaire et une insuffisance cardiaque. Les traitements actuels peuvent améliorer les symptômes, mais de meilleurs traitements sont nécessaires pour améliorer la prééclampsie.
4. Restriction de croissance fœtale: la prééclampsie s'accompagne souvent d'une restriction de croissance fœtale qui est le résultat d'une vasoconstriction de l'artère utérine et d'une dysfonction placentaire. Si un traitement pouvait inverser la vasoconstriction, cela peut améliorer la croissance et le développement fœtaux.

Des essais cliniques étudiant les traitements de la prééclampsie Il y a eu très peu d'essais cliniques randomisés de thérapies potentielles pour traiter la prééclampsie. Presque tous ont signalé des résultats négatifs, suggérant que le médicament recherché n'était pas efficace.

L'approche générale des essais randomisés testant des agents d'investigation pour traiter la prééclampsie est d'administrer le médicament aux femmes atteintes de prééclampsie prématurée. Le principal résultat pour la plupart des essais a été d'évaluer la durée de la durée des femmes prééclamptiques avant la naissance, car les lésions de l'organe maternel sont devenues trop graves (ou l'état fœtal détérioré). Par conséquent, une période plus longue entre la randomisation et la naissance suggérait que le médicament a pu éteindre le processus pathologique et permettre à la grossesse de progresser en toute sécurité plus longtemps (et pour que le bébé reste plus longtemps dans l'utérus pour se développer et mûrir). Lors des gestations prématurées (comme une gestation de 24 à 32 semaines), même des gains d'environ 5 à 7 jours sont susceptibles de se traduire par des améliorations importantes pour la santé pour le nouveau-né et de réduire le risque de décès ou de maladies chroniques permanentes.

Un certain nombre de médicaments ont été étudiés. Sildénafil: un essai de sildénafil oral (50 mg, trois fois par jour) donné aux femmes atteintes de prééclampsie prématurée a considérablement allongé la grossesse de 4 jours. Malheureusement, depuis lors, un grand essai évaluant le sildénafil pour traiter la restriction de la croissance fœtale a été brusquement arrêté. Il a fait craindre que le sildénafil traversait le placenta dans la circulation fœtale, provoquant une lésion pulmonaire fœtale (hypertension pulmonaire néonatal) et une perte néonatale.25,26 Par conséquent, le sildénafil ne peut pas être considéré davantage.

Metformine: Nous avons publié un essai randomisé dans le British Medical Journal montrant que la metformine orale peut prolonger la gestation d'une semaine chez les femmes admises pour la gestion de l'attente.27 La metformine est un médicament utilisé pour traiter le diabète, y compris le diabète pendant la grossesse. Nous nous sommes lancés dans cet essai à la lumière de nos expériences de laboratoire antérieures qui ont démontré que la metformine peut avoir des actions qui améliorent la fonction endothéliale et dilatent les vaisseaux sanguins.17 Nous entreprenons maintenant des essais de validation randomisés à l'hôpital de Tygerberg, Cape Town et une étude de validation randomisée multicentrique en Suède.

D'autres agents qui n'ont pas travaillé dans des essais randomisés: les essais randomisés d'agents recherchés qui ont signalé un résultat négatif comprennent l'antithrombine III intraveineuse (destinée à atténuer le système immunitaire, mais un essai multi-centres américain n'a pas réussi à trouver un avantage, 28 un essai japonais non publié n'a pas trouvé de bénéfice [nom de médicament KW-3357]) 29; Pravastatin30 (un médicament abaissant le cholestérol postulé pour avoir des actions qui contre-prééclampsie31,32), et un essai randomisé, nous avons fait qui a testé 40 mg d'esoméprazole33 oral (médicament utilisé pour traiter le reflux gastrique, également postulé pour avoir des actions moléculaires qui pourraient contrecarrer la prééclampsie34).

Comanche Biopharma est une entreprise américaine qui examine une thérapie moléculaire (Comanchebiopharma.com). Sur la base des études précliniques, 35 ils testent si l'administration d'un médicament à base d'ARN interférant) - (siRNA) - peut entrer dans le placenta et réduire la production et la libération de SFLT1, l'un des principaux moteurs provoquant le dysfonctionnement endothélial. Ce concept est un stade précoce: à ce jour, ils n'ont pas publié les résultats des essais de phases précoces.

1.4 Le potentiel du DM199 pour traiter la prééclampsie Le médicament idéal pour traiter la prééclampsie peut être celui qui 1) est très efficace pour réduire la pression artérielle, 2) augmente le flux sanguin vers le placenta pour réduire les maladies placentaires, 3) réduit les blessures endothéliales, 4) ne traverse pas les humains et 5) ont déjà été sûrs pour être administré lors de l'administration à des humains dans une notation de la NORGANT.

DM 199: Un traitement candidat prometteur pour la prééclampsie DM 199 est une version fabriquée de Kallikrein-1 (ou KLK1) mais avec de petites modifications qui augmentent sa stabilité. Il a des effets puissants de la pression artérielle et le fait en activant les machines moléculaires naturelles existantes dans les cellules. Il peut être donné comme une dose intraveineuse (action à court) ou comme une injection sous-cutanée (acteur plus long).

DM 199 est la version médicamenteuse protéique d'une enzyme naturelle Kallikrein-1: un acteur clé de la réduction de la pression artérielle.

Le kallikréine-1 est continuellement fabriqué et sécrété à partir des cellules endothéliales, mais probablement libérée d'autres tissus, tels que les reins, le pancréas et les poumons. DM199 est une forme recombinante (synthétique) de Kallikrein-1. Le rôle principal de Kallikrein-1 est de cliver des kininogènes inactifs pour faire de la bradykinine active ou de la lys-bradykinine. La bradykinine ou la lys-bradykinine sont des molécules de signalisation cellulaire qui réduisent puissamment la pression artérielle (voir figure 3, signalisation Kallikrein 1 et DM 199).

Lys-bradykinine est un court peptide d'acides aminés de 10 qui se lie et active les récepteurs de la bradykinine 2 qui sont parsemés à la surface des cellules endothéliales. Une fois activé, le récepteur de la bradykinine 2 déclenche des circuits moléculaires dans les cellules endothéliales qui régule à la hausse la production et la libération de deux molécules puissantes qui détendent les vaisseaux sanguins et réduisent la pression artérielle: l'oxyde nitrique et la prostacycline.

L'oxyde nitrique et la prostacycline se diffusent dans le muscle lisse vasculaire sous-jacent et les font se détendre. Cette contraction vasculaire réduite dilate le vaisseau sanguin.36 L'oxyde nitrique et la prostacycline sont co-libérés à partir de cellules endothéliales et ce qui fonctionnerait en synergie. De plus, il existe des preuves que l'activation du récepteur de la bradykinine 2 favorise également la libération d'une troisième molécule vasodilatrice, le facteur hyperpolarisant dérivé de l'endothélium.37. Cela signale également le muscle lisse sous-jacent et le fait se détendre, dilatant davantage les vaisseaux sanguins.

Le DM 199 peut atténuer la maladie placentaire - stade une de la prééclampsie, il est plausible que le DM 199 puisse non seulement agir pour protéger les vaisseaux sanguins maternels, mais pourrait également réduire le dysfonctionnement placentaire - l'origine des facteurs anti-angiogéniques causant des dommages vasculaires généraux.

Les artères utérines sont les deux principaux vaisseaux sanguins fournissant du sang maternel à l'utérus, fournissant de l'oxygène et des nutriments au placenta et au bébé. Les artères utérines se rétrécissent lorsqu'il y a de la prééclampsie (ce rétrécissement est facilement détecté en utilisant l'échographie où la résistance au flux sanguin augmente, mesurée sur l'échographie Doppler comme augmentation de «l'indice de pulsatilité»). Cela se produit probablement en raison du remodelage vasculaire utérine inadéquat (artériole spirale) en début de grossesse (discuté ci-dessus) - augmentant la résistance au flux sanguin.

L'oxyde nitrique dans les artères utérins qui résulte de l'administration DM 199 pourrait entraîner une dilatation de l'artère utérine. Par conséquent, si le DM199 peut dilater les artères utérines (et également ouvrir les vaisseaux limités immédiatement en aval, comme les artères arquées et les artérioles spirales dans l'utérus), cela pourrait augmenter l'oxygénation au placenta et au fœtus, réduisant la dysfonction placentaire. Cela pourrait réduire les blessures placentaires et réduire la libération de facteurs anti-angiogéniques du placenta, ouvrant un deuxième front pour lutter contre la prééclampsie et la restriction de croissance fœtale.

Le DM 199 peut avoir le potentiel de traiter la restriction de la croissance fœtale si le sauvetage placentaire se produit par dilatation des artères utérines, il peut y avoir des avantages fœtaux directs. Les maladies placentaires et la faible oxygénation restreignent la croissance fœtale (provoquant une restriction de croissance fœtale). En effet, en raison de leurs origines partagées en tant que maladies placentaires, la restriction de la croissance fœtale et la prééclampsie coexistent souvent.

Si nous montrons dans nos essais de prééclampsie prévus que l'utilisation de DM 199 favorise la dilatation de l'artère utérine sur l'échographie, cela peut signifier que le sauvetage placentaire et fœtal peut se produire. Dans l'affirmative, le DM 199 peut avoir du mérite comme traitement de la restriction de la croissance fœtale, en l'absence de prééclampsie. C'est une percée potentiellement importante car la restriction de la croissance fœtale est la principale cause de mortinaissance (dans le monde, 3 millions de bébés sont perdus à l'obstacle).

DM 199 peut réduire le dysfonctionnement des cellules endothéliales

Il a été noté précédemment qu'avec la prééclampsie, les cellules endothéliales - maîtres contrôleurs des vaisseaux sanguins - sont stressés (il y a un dysfonctionnement endothélial). L'activation du récepteur de la bradykinine 2 causée par le DM199 peut avoir des actions bénéfiques qui atténuent le dysfonctionnement endothélial et éteindent les lésions vasculaires au-delà du simple contrôle de la pression artérielle. Par exemple:

1. L'activation du récepteur de la bradykinine 2 facilite la signalisation de la molécule de VEGF. Le VEGF est l'importante molécule pro-angiogénique contribuant à la santé des vaisseaux sanguins et à la création de nouveaux vaisseaux sanguins. L'activation du récepteur de la bradykinine 2 facilite la signalisation du VEGF de deux manières. Tout d'abord, il relaie un signal pour augmenter l'activation du récepteur VEGF 2 lui-même qui se trouve sur la membrane cellulaire.38 Deuxièmement, les signaux sont relayés dans le noyau pour produire plus de protéines VEGF ainsi que son récepteur principal (récepteur VEGF 2) .39 Il existe un grand corps de littérature montrant que le kallikrein tissulaire (la version naturelle de DM199) est impliquée de manière centrale dans l'angiogenèse où le VEGF est susceptible de jouer un rôle important dans cette nouvelle création de vaisseau.39,40
2. Les molécules intracellulaires en aval activées par le récepteur 2 de la bradykinine peuvent réduire le stress oxydatif.41,42 La réduction du stress oxydatif serait avantageuse car la prééclampsie est associée à une augmentation du stress oxydatif placentaire et systémique.
3. Les molécules intracellulaires en aval activées par le récepteur 2 de la bradykinine peuvent réduire l'inflammation. Par exemple, l'oxyde nitrique ne dilate pas seulement les vaisseaux sanguins mais a également des actions d'amortissement inflammatoires.43
4. La stimulation du récepteur de la bradykinine 2 augmente également la sensibilité à l'insuline, l'absorption du glucose44 et la synthèse du glycogène, réduisant les niveaux de glucose dans la circulation sanguine. La glycémie élevée peut blesser les cellules endothéliales. La réduction des taux de glycémie peut réduire davantage le dysfonctionnement endothélial (le risque de prééclampsie est plus élevé chez les femmes atteintes de diabète pendant la grossesse).

Toutes ces actions pour réduire le dysfonctionnement endothélial, une caractéristique de la prééclampsie, peuvent aider à réduire la gravité de la maladie (au-delà de la simple baisse de la pression artérielle).

Le DM 199 s'est avéré être sûr chez l'homme et diminue la pression artérielle. La phase précoce d'abord dans les essais humains de DM 199 a montré qu'elle était sûre (voir la section 5). DM199 a et est testé pour les maladies rénales chroniques et les accidents vasculaires cérébraux (voir la section ci-dessous sur DM199). De plus, le DM199 provoque des chutes constantes de la pression artérielle chez l'homme est rassurante. Ceci est important des données de «preuve de principe» que le DM199 est en effet actif chez l'homme et susceptible d'activer les circuits moléculaires naturels, comme l'hypothèse. Il semble extrêmement probable qu'il puisse baisser la pression artérielle pour les femmes atteintes de prééclampsie.

La plupart des médicaments actuellement utilisés pour traiter les conditions de grossesse sont également des versions médicamenteuses des molécules naturelles.

Bien que le DM 199 soit une approche très nouvelle pour traiter la prééclampsie, il est notable que la plupart des médicaments utilisés pour traiter les conditions obstétricales sont des versions médicamenteuses des molécules naturelles: ces médicaments réquisitionnent les machines moléculaires naturelles du corps pour exercer des effets bénéfiques. Par exemple, la progestérone naturelle est donnée dans un pessaire vaginal pour réduire le risque d'accouchement prématuré, 45 différents types de prostaglandines (et non la prostacycline) sont donnés pour amorcer le col de l'utérus en préparation de Labour46 et l'ocytocine synthétique (un court peptide libéré à partir de la glande pituitaire) est donnée pour changer de main-d'œuvre active.

Par conséquent, le concept de donner un médicament qui est un analogue d'un composé qui se produit naturellement n'est pas radical.

Les niveaux circulants de Kallikrein-1, la forme naturelle de DM199, peuvent être réduits en prééclampsie.

Un groupe de recherche chinois a rapporté que les taux sanguins de Kallikrein-1 chez 51 femmes atteintes de prééclampsie étaient environ la moitié des niveaux observés chez 45 femmes enceintes sans prééclampsie. La réduction était encore plus aigu chez les femmes souffrant de prééclampsie sévère.47 En outre, une étude plus âgée qui a étudié 198 femmes a signalé des niveaux de kallikrein-1 dans l'urine chez les femmes atteintes de prééclampsie étaient des demi-niveaux observés chez ceux sans maladie.48.48. Le DM 199 est susceptible d'être en sécurité pendant la grossesse car il est trop important pour traverser le placenta, la majorité des médicaments actuels traversent le placenta. La plupart des médicaments sont des médicaments à petites molécules et diffusent facilement à travers la membrane cellulaire du placenta pour entrer dans la circulation fœtale. Bien que la plupart ne nuisent pas au fœtus (le fœtus a un foie et des reins capables de métaboliser les médicaments pour se protéger), certains pourraient.

Les médicaments qui sont de grandes protéines ne traversent pas le placenta car ils sont trop grands pour diffuser à travers la surface cellulaire. Un mécanisme de transport actif. Cela rend les médicaments protéiques idéaux pour traiter les conditions maternelles. Actuellement, il y a très peu de médicaments protéiques sur le marché.

Le DM 199 est un médicament protéique. Ainsi, l'utilisation de DM199 pour traiter la prééclampsie est attrayante car, en tant que protéine d'environ 268 acides aminés (la taille de Kallikrein-1), il est trop grand pour diffuser passivement à travers le placenta dans la circulation fœtale. Cela signifie qu'il peut être moins susceptible de provoquer des effets fâcheux sur le fœtus.

Le résumé DM199 est un nouveau traitement prometteur pour la prééclampsie pour les raisons suivantes

1. Réduit la tension artérielle, une caractéristique de la prééclampsie
2. Peut réduire le dysfonctionnement endothélial et les lésions des vaisseaux sanguins maternels
3. Peut sauver la maladie placentaire
4. Sûr dans les études animales et humaines
5. DM199 est trop grand pour traverser le placenta
6. Les études de toxicités de la reproduction animale chez les animaux enceintes suggérant qu'il n'y a aucun mal à la progéniture (voir la section 2).
7. Dans une population enceinte, les patients atteints de prééclampsie peuvent tirer la plupart des bénéfices du DM199, justifiant la recherche prudente de la dose de DM199 DM199 peut également être un traitement pour la restriction de la croissance fœtale
8. Le sauvetage placentaire (si les artères utérines se dilatent) peut signifier que le DM199 peut augmenter la perfusion placentaire qui augmentera l'oxygène et la charcuterie

Pour ces raisons, nous proposerons d'entreprendre l'essai clinique de phase I / II décrit dans ce protocole.