DM199 dla powikłań ciąży (PE)

Ograniczenie przedrzucawkowe i ograniczenie wzrostu płodu są głównymi przyczynami zachorowalności matki i płodu. Oba wynikają ze złej funkcji łożyska. Przedrzucawki charakteryzuje się dodatkowo zapaleniem i stresem oksydacyjnym, co prowadzi do dysfunkcji i nadciśnienia matki. Stąd lek, który poprawia funkcję naczyniową matki, w tym rozszerzanie naczyń rozszerzenia (i zmniejszenie ciśnienia krwi), może być leczeniem obu stanów. Kallikreina tkankowa (KLK1) jest endogennym enzymem, który rozszczepia kininogen do wytwarzania aktywnych kinin, głównie bradykininy. Bradykinin jest silnym naturalnym rozszerzeniem naczyń krwionośnych z proangiogennym i możliwym działaniem przeciwutleniającym i potencjalnie przeciwzapalnym. W szczególności bradykinina wiąże się i aktywuje receptor bradykininy 2 znajdujący się na śródbłonku naczyń krwionośnych. Aktywacja tych receptorów zwiększa wytwarzanie tlenku azotu i prostacykliny, co powoduje rozluźnienie mięśni gładkich naczyń krwionośnych, a tym samym rozszerzenie naczyń. Aktywacja receptora bradykininy 2 może również mieć inne korzystne działania, takie jak regulacja w górę obrony przeciwutleniającej. DM199 jest preparatem farmaceutycznym składającym się z rekombinowanej tkanki kallikrein. Jest to białko identyczne z KLK1, z wyjątkiem dwóch kwasów amnio. Biorąc pod uwagę korzystne działania KLK1, DM199 może być terapeutycznym w leczeniu stanu przedrzucawkowego. Ponadto jego właściwości rozszerzające naczynia krwionośne mogą zwiększyć perfuzję krwi w łożysku. Jeśli tak, może to mieć zalety w leczeniu ograniczenia wzrostu płodu. Badania przedkliniczne, badania toksykologiczne zwierząt i badania kliniczne (populacja bez ciąży) wykazały, że DM199 są bezpieczne i dobrze tolerowane. DM199 jest białkiem, co oznacza, że ​​jest mało prawdopodobne, aby przejść przez łożysko i dotrzeć do płodu. Właściwości te sprawiają, że DM199 jest idealnym kandydatem do oceny jako możliwego leczenia stanu przedrzucawkowego i prawdopodobnie ograniczenia wzrostu płodu. Protokół ten opisuje niesławne badanie w celu ustalenia skutecznej i bezpiecznej dawki DM199 dla kobiet z przedrzucawkową i/lub ograniczeniem wzrostu płodu. Kredytora jest niepożądanym powikłaniem wpływającym na 5-7% wszystkich ciąż.2.2 Jest to jedna z dwóch głównych przyczyn śmierci matki podczas ciąży. Za każdą śmierć matki związaną z przedrzucawkową kolejne 50 do 100 kobiet ponosi poważne obrażenia zdrowotne. 3 Na całym świecie szacuje się na około 1,6 miliona przypadków stanu przedrzucawkowego z poważnymi cechami każdego roku.

Przedrzucawki jest zaburzeniem specyficznym dla ciąży, które ma nadciśnienie i uszkodzenie wielu narządów w drugiej połowie ciąży. Cechą cech przedrzucawkową jest ciężka dysfunkcja naczyniowa matki, w której uszkodzenie naczyń krwionośnych matki prowadzi do nadciśnienia i uszkodzenia wielu ważnych narządów. Matka jest zagrożona rozwojem napadów (Eclampsia), uszkodzenia mózgu, takich jak zawał lub krwotok wewnątrzczaszkowy, uszkodzenie lub uszkodzenie nerek, pęknięcie wątroby i obrzęk płuc. Może także rozwinąć powikłania hematologiczne, które obejmują heemoliza, podwyższone enzymy wątroby i zespół niskiego poziomu płytek krwi (HELLP) oraz rozpowszechnioną koagulację wewnątrznaczyniową. To naraża ją na wysokie ryzyko krwotoku. Przedrzucawki może również powodować przerwanie łożyska, w którym łożysko przedwcześnie oddziela się od ściany macicy z powodu krwawienia, co powoduje katastrofalne konsekwencje zarówno dla matki, jak i nienarodzonego dziecka.

Przedrzucawki jest chorobą łożyska i matki. We wczesnej ciąży łożysko nie implantuje w wewnętrznej podszewce macicy. Może to spowodować współistnienie ograniczenia wzrostu płodu, w którym płód nie osiągnie genetycznie określonego potencjału wzrostu. Płody z ograniczeniem wzrostu płodu są zwiększone ryzyko niepożądanych wyników okołoporodowych, w tym porażki.

Stan przedrzucawkowy jest powszechnym przedrzucawkiem komplikuje około 5% wszystkich ciąż i szacuje się, że co najmniej 42 000 zgonów matek rocznie. 4,5 Na całym świecie szacuje się, że ponad 90% zgonów spowodowanych przez przedrzucawkę występuje w krajach o niskim i średnim dochodzie. Na całym świecie nieproporcjonalnie wpływa na populacje mniejszościowe i osoby żyjące w krajach o niskim i niskim poziomie dochodów. W Południowej Afryce zaburzenia ciąży są odpowiedzialne za 14% wszystkich zgonów matek. 8 Przedrzucawki nie ma leczenia oprócz porodu, istnieją pewne leki podawane kobietom z przedrzucawkiem: leki w celu zmniejszenia nadciśnienia lub wlewu siarczanu magnezu w celu zmniejszenia ryzyka ekamplampa. Jednak leki te kontrolują jedynie konsekwencje narządów narządów końcowych przedrzucawkową. Krytycznie, nie ma leków, które spowalniają postęp choroby leżących u podstaw (takie jak poprawa zdrowia łożyska lub uchylanie uszkodzenia naczyń krwionośnych).

Ponieważ nie ma leków leczenia przedrzucawkowego, dostawa jest jedynym ostatecznym leczeniem. Narodziny płodu zatrzymują chorobę, ponieważ łożysko jest usuwane-źródło czynników antyangiogennych odpowiedzialnych za uszkodzenie naczyniowe i końcowe. Nawet po porodzie kobieta może potrwać tygodnie, aby odzyskać wyzdrowienie po ostrych powikłaniach narządów końcowych przedrzucawkową.

Przedrzucawki ma na całe życie implikacje, gdy miał przedrzucawkę, pozostawia całe życie spuściznę zwiększonego ryzyka przewlekłych chorób dla matki, zwłaszcza zagrożenia dla zdrowia sercowo -naczyniowego. Przez resztę życia ma zwiększone ryzyko rozwoju przewlekłego nadciśnienia, 2-4-krotnie zwiększone ryzyko udaru mózgu, niewydolności serca i nerek oraz śmierć z powodu chorób sercowo-naczyniowych. 2,9 Często dziecko rodzi się, wzrost ograniczony, przedwczesny lub oba: Synergizują się w celu ponoszenia niekorzystnych skutków zdrowotnych dla noworodka. 2 1.2 Patogeneza przedrzucawka przedrzucawkowa powstaje w dwóch etapach: pierwsza jest choroba łożyska, po której następuje uszkodzenie matek naczyniowych.

Stopień 1: Choroba łożyska W normalnej wczesnej ciąży łożysko aktywnie przebudowuje naczyń matczyną wewnątrz macicy. Kolumny komórek łożyska wchodzą do spiralnych tętniczek w macicy (naczynia matczyne) i pozbawiają ich ich muskularnych ścian, co czyni je niezdolnymi do zarażenia. Rezultatem przebudowy tętnicy spiralnej jest system o niskim ciśnieniu, o wysokiej pojemności, który jest idealny do przenoszenia składników odżywczych i tlenu do rosnącego płodu. 10-13 W przedwczesnej przedrzucawkowej i ograniczeniu wzrostu płodu, przebudowa naczyniowa macicy staje się nie tak Tętce spiralne matki zachowują pewną zdolność do kurczenia się, co powoduje wysokie ciśnienie, turbulentny przepływ krwi. 15-17 Ranię komórek łożyska i powoduje stres komórkowy powierzchniowej warstwy komórkowej łożyska, syncytiotrofoblastu.

Ponieważ ciąża trwa do drugiego trymestru, chore przedrzucawkowe łożysko wydziela podwyższone ilości czynników antyangiogennych do krążenia matki, które powodują uszkodzenie matek naczyniowych widoczne w drugim etapie przedrzucawkowym. Istnieje wiele czynników kandydujących wydzielanych w nadmiarze przez przedrzucawkową łożysko, które mogą przyczynić się do dysfunkcji naczyń krwionośnych.18 Prawdopodobnym centralnym kierowcą jest antyangiogeniczne białko zwane rozpuszczalną kinazą tyrozynową podobną do FMS-1 lub SFLT-1.12,18,19 SFLT-1 wiąże się z czynnikiem proangiogennym VEGF-1 (naczyniowy czynnik wzrostu śródbłonka-1) i czyni go nieaktywnym. Sygnalizacja VEGF na naczyniach krwionośnych jest niezbędna do utrzymania stanu proangiogennego. Zneutralizowany przez SFLT1, VEGF-1 nie może już wiązać się ze swoimi specyficznymi receptorami z naczyniami krwionośnymi w celu utrzymania zdrowej homeostazy naczyń krwionośnych.19 Oprócz SFLT-1 znajduje się wiele innych czynników wydzielanych w nadmiarze przez chore łożysko do krążenia matki w celu zaostrzenia uszkodzenia matek naczyniowych. Należą do nich cytokiny prozapalne, egzosomy i inne cząsteczki przeciw anangiogenne. 10,20-22 Etap 2: Dysfunkcja śródbłonka i choroby naczyniowe matki W drugim stadium patogenezy przedrzucawka łożyska uwalnia te czynniki przeciwangiogeniczne do krążenia matki.19 Powoduje to zwężenie naczyń, co prowadzi do nadciśnienia i uszkodzeń u matczynych organów końcowych.

Istnieją dwie główne warstwy tętniczych naczyń krwionośnych. Wewnętrzna podszewka jest pojedynczą warstwą komórek śródbłonka, które są połączone ze sobą w celu utworzenia wodoszczelnego połączenia. Poniżej warstwy śródbłonka znajdują się naczyniowe komórki mięśni gładkich złożonych z wielu warstw.

Rolą naczyniowej warstwy mięśni gładkich jest kurczenie się (zwężenie średnicy naczynia krwionośnego) i zwiększenie ciśnienia krwi lub rozluźnienie (poszerza średnicę naczynia krwionośnego), zmniejszając ciśnienia krwi, umożliwiając przepływ większej objętości krwi. To, czy naczyniowe komórki mięśni gładkich są podyktowane sygnałami otrzymanymi z sąsiednich komórek śródbłonka.

Komórki śródbłonka są głównymi regulatorami naczyń krwionośnych i przejmują prowadzenie w koordynowaniu ciśnienia krwi i ogólnego zdrowia naczyniowego. Otrzymują wiadomości z białek i cząsteczek w krwioobiegu i działają na nich. Mogą wysyłać wiadomości do krwioobiegu w celu przekazania odległych naczyniach krwionośnych. Mogą również przekazać lokalne informacje w innym kierunku, do naczyniowych komórek mięśni gładkich leżących tuż pod spodem.

W szczególności komórki śródbłonka:

1. Odbieraj sygnały z cząsteczek obecnych w krążeniu. Cząsteczki te zwykle blokują swój specyficzny receptor na powierzchni komórki komórek śródbłonka. Receptory przekażą sygnały wewnątrz komórki, aby następnie wydać kolejne polecenia.

   Przykład sygnałów obejmuje naczyniowy czynnik wzrostu śródbłonka (VEGF) lub czynnik wzrostu łożyska (PIGF) (oba promowanie relaksu naczyń) lub bradykininę (sprzyja rozluźnieniem naczyń i spadku ciśnienia krwi) (patrz ryc. 2, sygnalizacja komórek śródbłonka). Angiotensyna II wiąże się z receptorem angiotensyny w celu promowania zwężenia naczyń (zwiększające ciśnienie krwi).

2. Wysyłaj sygnały lokalnie do leżącego u podstaw mięśni gładkich naczyniowych: komórki śródbłonka mogą uwalniać cząsteczki, które instruują mięśnie gładkie naczyniowe do rozszerzenia lub zwężania. Trzy ważne cząsteczki uwalniane przez śródbłonek to tlenek azotu (NO), współczynnik hiperpolaryzujący pochodzący z prostacykliny i śródbłonek (patrz sygnalizacja komórki śródbłonka znakowana figura). Są głównymi graczami promującymi lokalny relaks naczyniowy i zmniejszający ciśnienie krwi. Endotelina-1 jest kolejną cząsteczką wazoaktywną, peptydem, który jest jednym z najsilniejszych, naturalnie występujących zwężających naczyń krwionośnych (powodujących nadciśnienie). Niektóre z tych cząsteczek, takie jak endotelina-1 i tlenek azotu, mogą również zostać uwolnione do krwioobiegu, gdzie prawdopodobnie podróżują do bardziej odległych naczyń krwionośnych, aby wywierać swoje skutki.
3. Wysyłaj sygnały do ​​krwioobiegu: komórki śródbłonka mogą uwalniać specyficzne cząsteczki do krwi, która podróżuje odległe, aby sygnalizować i kierować do innych komórek śródbłonka. Przykładami są SFLT1 i cytokiny, które powodują stan prozapalny prowadzący do dysfunkcji śródbłonka.

3. Wysyłaj sygnały do ​​krwioobiegu: komórki śródbłonka mogą uwalniać specyficzne cząsteczki do krwi, która podróżuje odległe, aby sygnalizować i ukierunkować inne komórki śródbłonka. Przykładami są SFLT1 i cytokiny, które powodują stan prozapalny prowadzący do dysfunkcji śródbłonka.

W przedrzucawku czynniki łożyska uwolnione do krążenia matki (stadium 1) powodują dysfunkcję śródbłonka (etap 2). Włączają kaskady molekularne, powodując, że komórki śródbłonka wydawały sygnały dla naczyń krwionośnych do kurczenia się. Prowadzi to do nadciśnienia. Ponadto zwężenie naczyń zmniejsza przepływ krwi do wielu ważnych narządów.

Podwyższone poziomy SFLT1 z łożyska zmniejszają sygnalizację VEGF. Łożysko przedrzucawkowe wydziela również mniej PIGF (sygnalizacja VEGF i PIGF jest pożądana, ponieważ powodują rozszerzenie naczyń) .18 Dysfunkcja śródbłonka zmniejsza również produkcję i uwalnianie tlenku azotu oraz prostacykliny do mięśni gładkich naczyń, co powoduje zwężenie naczyń.

Dysfunkcja śródbłonka jest napędzana stanem prozapalnym (w którym cząsteczki cytokiny sygnalizują do komórek śródbłonka, przyczyniające się do dysfunkcji) i stresem oksydacyjnym w komórkach. Procesy te powodują, że komórki śródbłonka stają się dysfunkcyjne, a to przyczynia się do uwolnienia cząsteczek sygnałowych do układu naczyniowego, co powoduje stan pro hyaduzyjny.

Zatem dysfunkcja śródbłonka powoduje powszechne nadciśnienie i uszkodzenie naczyń. Zmniejsza to dopływ krwi do wielu istotnych narządów matek i zwiększone przejście płynu z naczyń krwionośnych. Rezultatem netto jest nadciśnienie, obrzęk, choroby naczyniowe matki i uszkodzenie narządów matek.

Ciężkość stanu przedrzucawkowego jest bardzo różna. Może być łagodny, w którym testy laboratoryjne ujawniają, że narządy matki mają być łagodnie ranne i oczekuje się, że natychmiast odzyskają się po usunięciu łożyska. Jednak przedrzucawki może być bardzo niebezpieczne - gdzie uraz narządów jest tak poważny, że zagraża życiu matki i nienarodzonego dziecka.

1.3 Leczenie przedrzucawkowego leku, który może spowolnić postęp choroby w przypadku przedrzucawki, byłby poważnym przełomem. Może zaoszczędzić wiele istnień ludzkich i obniżyć koszty opieki zdrowotnej. Niestety nie istnieje taki lek.

Bez konkretnego leczenia podejście do zarządzania klinicznego po zdiagnozowaniu stanu przedrzucawkowego jest „oglądanie i czekanie” i „porodu”. Ściśle monitorujemy stopień uszkodzenia narządów matek i jeśli widoczne jest poważne obrażenia, zapewniamy dziecko.

Lek, który mógłby ugasić leżącą u podstaw patologię stanu przedrzucawkowego, może poprawić ciężkie uszkodzenie narządów matczynych. Taki lek może okazać się przydatny dla wszystkich rodzajów stanu przedrzucawkowego:

1. Wczesny przedenikał przedrzucawkowy: Byłoby to szczególnie przydatne w przypadku przedwczesnego przedrzucawkowego: Jeśli lek może zmniejszyć wpływ choroby, ciąża może być możliwa do bezpiecznego kontynuowania. Zamiast natychmiast dostarczać dziecko przedwczesne, można bezpiecznie pozostawić w macicy, aby dalej rozwijać się i osiągnąć bardziej dojrzały wiek ciążowy. Może to obniżyć natychmiastowe koszty opieki zdrowotnej w zakresie unikania przyjęcia do intensywnej opieki noworodkowej i przedstawić dziecku lepsze perspektywy zdrowia przez całe życie.
2. W przedrzucawce w późnym przedwczesnym ciąży/ terminowe ciąży: w przypadku przedrzucawki występujące w późnym przedwczesnym ciąży (zdiagnozowane, gdy ciąża osiągnęła co najmniej 34 tygodnie ciąży) zwykle kontynuowaliśmy poród planowania. Nawet w tych przypadkach przydałby się bezpieczny lek zajmujący się patologią choroby leżącą u podstaw. Wynika to z faktu, że do momentu zdiagnozowania stanu przedrzucawkowego często istnieją już dowody poważnego uszkodzenia narządów23 (stan przedrzucawkowy o ciężkich cechach, z wykorzystaniem kryteriów opublikowanych przez American College of Obstetricians i ginekologów) .24 Dlatego lek może stłumić chorobę wystarczająco długo, aby kupić czas - około 24-72 godzin - aby klinicyści mogli bezpiecznie urodzić dziecko. Mógłby dać matce bezpieczniejsze wyniki.
3. Postpartum przedrzucawkowy: Uszkodzenie spowodowane przez przedrzucawki wymaga czasu. Po urodzeniu matki mogą nadal cierpieć poważne powikłania stanu przedrzucawkowego. Powikłania te obejmują bardzo wysokie ciśnienie krwi, eklampsję, obrzęk płuc i niewydolność serca. Obecne leczenie mogą poprawić objawy, ale potrzebne są lepsze zabiegi, które poprawią stan przedrzucawkowy.
4. Ograniczenie wzrostu płodu: przedrzucawki często towarzyszy ograniczenie wzrostu płodu, które jest wynikiem skurczu naczyń tętnicy macicy i dysfunkcji łożyska. Jeśli leczenie może odwrócić zwężenie naczyń, może poprawić wzrost i rozwój płodu.

Badania kliniczne badające leczenie stanu przedrzucawkowego Dotyczyło bardzo mało randomizowanych badań klinicznych potencjalnych terapii leczenia przedrzucawkowego. Prawie wszyscy zgłosili negatywne wyniki, co sugeruje, że lek badawczy nie był skuteczny.

Ogólne podejście do randomizowanych badań testujących środki badawcze w leczeniu stanu przedrzucawkowego polega na podawaniu leku kobietom z przedwczesnym przedrzucawkiem. Głównym wynikiem większości badań było ocena, jak długo kobiety przedrzucawkowe były w stanie pozostać w ciąży przed wymaganym porodem, ponieważ uszkodzenie narządów matek stało się zbyt poważne (lub pogarszone stan płodu). W związku z tym dłuższy okres między randomizacją a narodziną sugerowałby, że lek był w stanie ugasić proces chorobowy i pozwolić ciążowi bezpiecznie postępować na dłużej (a dla dziecka pozostało dłużej w macicy rozwój i dojrzewanie). Podczas przedwczesnych ciąży (takich jak 24-32 tygodnie ciąży) nawet zyski około 5-7 dni prawdopodobnie przekładają się na znaczącą poprawę zdrowia noworodka i zmniejszy ryzyko śmierci lub trwałe choroby przewlekłe.

Zbadano wiele leków. Sildenafil: badanie doustnego syldenafil (50 mg, trzy razy dziennie) podawane kobietom z przedwczesnym przedrzucawkiem znacznie wydłużyło ciążę o 4 dni. Niestety, od tego czasu duże badanie oceniające syldenafil w celu leczenia ograniczenia wzrostu płodu zostało nagle zatrzymane. Wzbudziło obawy, że syldenafil przekraczał łożysko w krążenie płodu, powodując uszkodzenie płuc płodu (noworodkowe nadciśnienie płucne) i utrata noworodka. 25,26 Dlatego Sildenafil nie można rozpatrywać dalej.

Metformina: Opublikowaliśmy randomizowane badanie w British Medical Journal wykazującym, że metformina doustna może przedłużyć ciążę o tydzień u kobiet przyjętych do zarządzania oczekiwaniami. 27 Metformina jest lekiem stosowanym w leczeniu cukrzycy, w tym cukrzycy w ciąży. Rozpoczęliśmy to badanie w świetle naszych wcześniejszych eksperymentów laboratoryjnych, które wykazały, że metformina może mieć działania, które poprawiają funkcję śródbłonka i rozszerzają naczynia krwionośne.17 Obecnie podejmujemy randomizowane badania walidacyjne w szpitalu Tygerberg, w Kapsztadzie i wieloośrodkowe randomizowane badanie walidacji w Szwecji.

Inne środki, które nie działały w randomizowanych badaniach: randomizowane badania środków badawczych, które zgłosiły negatywny wynik, obejmują dożylną antytrombinę III (oznaczającą ulepszenie układu odpornościowego, ale amerykańskie badanie wielocentryczne nie znaleziono korzyści, 28 niepublikowane japońskie badanie również nie uznało zasiłku [nazwa leku KW-3357]) 29; Pravastatin30 (lek obniżający cholesterol postuluje się na działania, które przeciwdziała przedrzucawkowi31,32), a randomizowane badanie przeprowadziliśmy, które testowało 40 mg doustnego esomeprazolu33 (lek stosowany w leczeniu refluksu żołądka, również postulowany jako działania molekularne, które mogły przeciwdziałać przedrzucawowi34).

Comanche Biopharma to amerykańska firma, która bada terapię molekularną (Comanchebiopharma.com). Na podstawie badań przedklinicznych 35 testuje, czy podanie leku wykonanego z krótkiego zakłócającego RNA) - (siRNA) - może wejść do łożyska i zmniejszyć produkcję i uwalnianie SFLT1, jednego z głównych czynników powodujących dysfunkcję śródbłonka. Ta koncepcja jest wczesnym etapem: do tej pory nie opublikowali wyników badań wczesnych faz.

1.4 Potencjał DM199 do leczenia przedrzucawkowego idealny lek do leczenia stanu przedrzucawkowego może być taki, który 1) jest wysoce skuteczny w zmniejszaniu ciśnienia krwi, 2) zwiększa przepływ krwi do łożyska łożyska w celu zmniejszenia choroby łożyska, 3) zmniejsza uszkodzenie śródbłonka, 4) nie przejdzie do plamki i 5).

DM 199: Obiecujące kandydujące leczenie przedrzucawkowego DM 199 jest produkowaną wersją Kallikrein-1 (lub KLK1), ale z niewielkimi modyfikacjami, które zwiększają jego stabilność. Ma silne efekty obniżania ciśnienia krwi i robi to poprzez włączenie istniejących naturalnych maszyn molekularnych w komórkach. Można go podać jako dawkę dożylną (krótkie działanie) lub jako wstrzyknięcie podskórne (dłuższe działanie).

DM 199 to wersja białka naturalnego enzymu Kallikrein-1: kluczowy gracz w zmniejszaniu ciśnienia krwi.

Kallikrein-1 jest stale wytwarzany i wydzielany z komórek śródbłonka, ale prawdopodobnie uwalniany z innych tkanek, takich jak nerki, trzustka i płuca. DM199 jest rekombinowaną (syntetyczną) formą Kallikrein-1. Główną rolą Kallikrein-1 jest rozszczepienie nieaktywnych kininogenów, aby stworzyć aktywną bradykininę lub lys-bradykininę. Bradykinin lub Lys-Bradykinin to cząsteczki sygnalizacyjne komórkowe, które silnie zmniejszają ciśnienie krwi (patrz ryc. 3, sygnalizacja Kallikreina 1 i DM 199).

Lys-bradykinina jest krótkim 10 aminokwasowym peptydem, który wiąże się i aktywuje receptory bradykininy 2, które są na powierzchni komórek śródbłonka. Po aktywacji receptor bradykininy 2 uruchamia obwody molekularne w komórkach śródbłonka, które regulują produkcję i uwalnianie dwóch silnych cząsteczek, które rozluźniają naczynia krwionośne i zmniejszają ciśnienie krwi: tlenek azotu i prostacyklina.

Tlenek azotu i prostacyklina rozpowszechniają się w leżącym u podstaw mięśni gładkich naczyniowych i powoduje, że się rozluźnia. Ten zmniejszony skurcz naczyń rozszerza naczynie krwionośne 36 Tlenek azotu i prostacyklina są uwalniane z komórek śródbłonka i uważa się, że działają w synergii. Ponadto istnieją dowody na to, że aktywacja receptora bradykininy 2 sprzyja również uwalnianiu trzeciej cząsteczki rozszerzania naczyń, pochodzących z hiperpolaryzacji śródbłonka. Sygnalizuje to również z leżącym u podstaw mięśni gładkich i powoduje, że się rozluźnia, dalej rozszerzając naczynia krwionośne.

DM 199 może złagodzić chorobę łożyska - stadium pierwszego stanu przedrzucawkowego Możliwe jest, że DM 199 może nie tylko działać w celu ochrony matczynych naczyń krwionośnych, ale może również zmniejszyć dysfunkcję łożyska - pochodzenie czynników antyangiogenicznych powodujących powszechne uszkodzenie naczyniowe.

Tętnice macicy to dwa główne naczynia krwionośne dostarczające krew matki do macicy, zapewniając tlen i składniki odżywcze łożysku i dziecka. Tętnice macicy wąskie, gdy występuje stan przedrzucawkowy (to zwężenie jest łatwo wykrywane przy użyciu ultradźwięków, w których wzrasta odporność na przepływ krwi, mierzony na ultradźwiękach Dopplera jako wzrost „wskaźnika pulsacyjności”). Stało się to prawdopodobnie z powodu nieodpowiedniego przebudowy naczyniowej (spiralnej tętniczki) podczas wczesnej ciąży (omówione powyżej) - zwiększając odporność na przepływ krwi.

Tlenek azotu w tętnicach macicy, który wynika z podawania DM 199, może spowodować rozszerzenie tętnicy macicy. Stąd, jeśli DM199 może rozszerzyć tętnice macicy (a także otwierać zwężone naczynia bezpośrednio w dół rzeki, takie jak łukowe tętnice i spiralne tętniczki w macicy), może zwiększyć natlenienie do łożyska i płodu, zmniejszając dysfunkcję łożyska. Może to zmniejszyć uszkodzenie łożyska i zmniejszyć uwalnianie czynników antyangiogennych z łożyska, otwierając drugi front w celu zwalczania przedrzucawki i ograniczenia wzrostu płodu.

DM 199 może mieć potencjał do leczenia ograniczenia wzrostu płodu Jeśli ratowanie łożyska nastąpi poprzez rozszerzenie tętnic macicy, mogą wystąpić bezpośrednie korzyści płodu. Choroba łożyska i niskie natlenienie ograniczają wzrost płodu (powodujące ograniczenie wzrostu płodu). Rzeczywiście, ze względu na ich wspólne pochodzenie jako choroby łożyska, ograniczenie wzrostu płodu i przedrzucawki często współistnieją.

Jeśli pokazamy w naszych planowanych próbach przedrzucawkowych, że stosowanie DM 199 sprzyja rozszerzeniu tętnicy macicy na ultradźwiękach, może to oznaczać ratowanie łożyska i płodu. Jeśli tak, DM 199 może mieć zasługę jako leczenie ograniczenia wzrostu płodu, przy braku stanu przedrzucawkowego. To potencjalnie ważny przełom, ponieważ ograniczenie wzrostu płodu jest główną przyczyną porodu (na całym świecie, 3 miliony dzieci jest traconych na poród).

DM 199 może zmniejszyć dysfunkcję komórek śródbłonka

Wcześniej zauważono, że w przypadku stanu przedrzucawkowego komórki śródbłonka - główne sterowniki naczyń krwionośnych - są zestresowane (istnieje dysfunkcja śródbłonka). Aktywacja receptora Bradykinin 2 spowodowanego przez DM199 może mieć korzystne działania, które łagodzą dysfunkcję śródbłonka i wygasają uszkodzenie naczyń poza kontrolą ciśnienia krwi. Na przykład:

1. Aktywacja receptora Bradykinin 2 ułatwia sygnalizację cząsteczki VEGF. VEGF jest ważną cząsteczką proangiogenną przyczyniającą się do zdrowia naczyń krwionośnych i tworzenia nowych naczyń krwionośnych. Aktywacja receptora Bradykinin 2 ułatwia sygnalizację VEGF na dwa sposoby. Po pierwsze, przekazuje sygnał zwiększający aktywację samego receptora VEGF 2, który znajduje się na błonie komórkowej 38 Po drugie, sygnały są przekazywane do jądra w celu wytworzenia większego białka VEGF, a także jego głównego receptora (receptor VEGF 2) .39 Istnieje duża literatura pokazująca kallikreinę tkankową (naturalna wersja DM199) jest centralnie zaangażowana w angiogenezę, w której VEGF prawdopodobnie odgrywa ważną rolę w tym nowym tworzeniu naczyń. 39,40
2. Dalsze cząsteczki wewnątrzkomórkowe włączone przez receptor bradykininy 2 mogą zmniejszyć stres oksydacyjny. 41,42 Zmniejszenie stresu oksydacyjnego byłoby korzystne, ponieważ stan przedrzucawkowy jest związany ze zwiększonym stresem oksydacyjnym łożyska i ogólnoustrojowego.
3. Dalsze cząsteczki wewnątrzkomórkowe włączone przez receptor bradykininy 2 mogą zmniejszyć stan zapalny. Na przykład tlenek azotu nie tylko rozszerza naczynia krwionośne, ale także ma działania tłumiące zapalne
4. Stymulacja receptora bradykininy 2 zwiększa również wrażliwość na insulinę, pobieranie glukozy44 i syntezę glikogenu, zmniejszając poziom glukozy w krwioobiegu. Wysoka glukoza we krwi może zranić komórki śródbłonka. Zmniejszenie poziomu glukozy we krwi może jeszcze bardziej zmniejszyć dysfunkcję śródbłonka (ryzyko przedrzucawkowe jest wyższe wśród kobiet z cukrzycą podczas ciąży).

Wszystkie te działania mające na celu zmniejszenie dysfunkcji śródbłonka, znak rozpoznawania stanu przedrzucawkowego, mogą pomóc w zmniejszeniu nasilenia choroby (ponad po prostu obniżenie ciśnienia krwi).

Wykazano, że DM 199 jest bezpieczny u ludzi i zmniejsza ciśnienie krwi. Wczesna faza pierwsza w badaniach na ludziach z DM 199 wykazała, że ​​jest bezpieczna (patrz sekcja 5). DM199 ma i jest testowany pod kątem przewlekłej choroby nerek i udaru mózgu (patrz sekcja poniżej DM199). Ponadto, że DM199 powoduje spójne upadki ciśnienia krwi u ludzi, uspokaja. Jest to ważne dane „dowodu zasady”, że DM199 rzeczywiście jest aktywny u ludzi i prawdopodobnie włącza naturalne obwody molekularne, jak hipoteza. Wydaje się niezwykle prawdopodobne, że może obniżyć ciśnienie krwi dla kobiet z przedrzucawką.

Większość leków stosowanych obecnie w leczeniu stanów ciąży to także wersje leków naturalnych cząsteczek.

Chociaż DM 199 jest bardzo nowym podejściem do leczenia przedrzucawkowego, godne uwagi jest większość leków stosowanych w leczeniu stanów położniczej to wersje leków naturalnych cząsteczek: leki te dowodzą naturalnej maszyny molekularnej organizmu w celu wywierania korzystnych działań. Na przykład naturalny progesteron jest podawany w pessary z pochwy w celu zmniejszenia ryzyka porodu przedwczesnego, 45 różnych rodzajów prostaglandyn (nie prostacykliny) podaje się, aby przygotować szyjkę macicy w przygotowaniu do labour46 i syntetycznej oksytocyny (krótki peptyd uwalniany z przysadki).

Stąd koncepcja podawania leku, który jest analogiem związku, który naturalnie występuje, nie jest radykalna.

Krążące poziomy Kallikrein-1, naturalnej postaci DM199, można zmniejszyć w przedrzucawkach.

Chińska grupa badawcza poinformowała, że ​​poziomy kallikreiny-1 we krwi u 51 kobiet z stanem przedrzucawkowym wynosiły około połowy poziomów obserwowanych u 45 kobiet w ciąży bez przedrzucawki. Redukcja była jeszcze bardziej ostra u kobiet z ciężkim stanem przedrzucawkowym. 47 Ponadto starsze badanie, w którym badano 198 kobiet, zgłosiło poziomy kallikreiny-1 u moczu wśród kobiet z przedrzucawkami, były w połowie poziomami obserwowanymi u osób wolnych od choroby. 48 DM 199 prawdopodobnie będzie bezpieczny w ciąży, ponieważ jest zbyt duży, aby przejść przez łożysko, większość obecnych leków przekracza łożysko. Większość leków jest lekami o małych cząsteczkach i łatwo rozproszona przez błonę komórkową łożyska, aby wejść do krążenia płodu. Podczas gdy większość nie spowoduje szkody płodu (płód ma wątrobę i nerki zdolne do metabolizowania leków do ochrony), niektóre potrafi.

Leki, które są dużymi białkami, nie przekraczają łożyska, ponieważ są zbyt duże, aby rozproszyć przez powierzchnię komórki. Aktywny mechanizm transportu. To sprawia, że ​​leki białkowe są idealne w leczeniu stanów matczynych. Obecnie na rynku jest bardzo niewiele leków białkowych.

DM 199 jest lekiem białkowym. Zatem stosowanie DM199 w leczeniu przedrzucawkowego jest atrakcyjne, ponieważ jako białko o około 268 aminokwasów (wielkość kallikreiny-1) jest zbyt duży, aby pasywnie rozproszyć przez łożysko do krążenia płodu. Oznacza to, że może być mniej prawdopodobne, że może powodować niezachwiany wpływ na płód.

Podsumowanie DM199 jest obiecującym nowym leczeniem stanu przedrzucawkowego z następujących powodów

1. Zmniejsza ciśnienie krwi, znak rozpoznawczy stanu przedrzucawkowego
2. Może zmniejszyć dysfunkcję śródbłonka i uszkodzenie naczyń krwionośnych matek
3. Może uratować chorobę łożyska
4. Bezpieczne w badaniach nad zwierzętami i na ludziach
5. DM199 jest zbyt duży, aby przejść przez łożysko
6. Badania toksyczności reprodukcji zwierząt u zwierząt w ciąży sugerują, że nie ma szkody dla potomstwa (patrz sekcja 2).
7. W populacji w ciąży pacjenci z stanem przedrzucawkowym mogą czerpać największe korzyści z DM199, uzasadniając ostrożne ustalanie dawki DM199 DM199
8. Ratowanie łożyska (jeśli tętnice macicy rozszerzone) może oznaczać DM199 może zwiększyć perfuzję łożyska, co zwiększy tlen i składniki odżywcze

Z tych powodów zaproponujemy przeprowadzenie badania klinicznego fazy I/II przedstawionego w tym protokołu.