DM199 pro těhotenské komplikace (PE)

Omezení preeklampsie a růstu plodu jsou hlavními příčinami morbidity matky a plodu. Oba jsou výsledkem špatné funkce placentálu. Preeclampsie je dále charakterizována zánětem a oxidačním stresem, což vede k dysfunkci endoteliální mateřství a hypertenzi. Lék, který zlepšuje mateřskou vaskulární funkci, včetně vazodilatace (a snížení krevního tlaku), může být léčba obou podmínek. Tkáň Kallikrein (KLK1) je endogenní enzym, který štěpí kininogen za produkci aktivních kininů, zejména bradykininu. Bradykinin je silný přírodní vazodilatátor s proangiogenními a možnými antioxidačními a potenciálně protizánětlivými účinky. Konkrétně se bradykinin váže a aktivuje receptor Bradykinin 2 umístěný na endotelu krevní cévy. Aktivace těchto receptorů zvyšuje produkci oxidu dusnatého a prostacyklinu, což má za následek relaxaci hladkého svalstva krevních cév a následně vazodilataci. Aktivace receptoru Bradykinin 2 může mít také další prospěšné účinky, jako je upregulace antioxidační obrany. DM199 je farmaceutická formulace složená z rekombinantní tkáně Kallikreina. Je to protein, který je totožný s KLK1, s výjimkou dvou amnio kyselin. Vzhledem k prospěšným účinkům KLK1 by DM199 mohl být terapeutický pro léčbu preeklampsie. Její vazodilatační vlastnosti mohou navíc zvýšit perfuzi krve na placentu. Pokud ano, mohlo by to mít zásluhy při léčbě omezení růstu plodu. Předklinické studie, studie toxikologie zvířat a klinické studie (netěžená populace) ukázaly, že DM199 je bezpečný a dobře tolerovaný. DM199 je protein, což znamená, že je nepravděpodobné, že překročí placentu a dosáhne plodu. Díky těmto vlastnostem je DM199 ideálním kandidátem k vyhodnocení jako možnou léčbu preeklampsie a možná omezení růstu plodu. Tento protokol popisuje nespřetou studii pro stanovení účinné a bezpečné dávky DM199 pro ženy s preeklampsií a/nebo omezením růstu plodu. Je to jedna ze dvou hlavních příčin smrti matek během těhotenství. Za každou smrt matek související s preeklampsií utrpí dalších 50 až 100 žen vážnými zdravotními zraněními.3 Po celém světě se odhaduje, že každoročně je přibližně 1,6 milionu případů preeklampsie s vážnými rysy.

Preeclampsia je porucha specifická pro těhotenství, která ve druhé polovině těhotenství představuje hypertenzi a poranění více orgánů. Charakteristickým znakem preeklampsie je závažná mateřská vaskulární dysfunkce, kde poškození krevních cév matky vede k hypertenzi a poškození mnoha životně důležitých orgánů. Matka je ohrožena rozvojem záchvatů (eklampsie), poranění mozků, jako jsou infarkty nebo intrakraniální krvácení, poškození ledvin nebo selhání, prasknutí jater a plicní edém. Může také vyvinout hematologické komplikace, které zahrnují hemolýzu, zvýšené jaterní enzymy a syndrom s nízkým destičkovým (HELLP) a diseminovaná intravaskulární koagulace. To ji staví vysokým rizikem krvácení. Preeklampsie může také způsobit placentární narušení, kde se placenta předčasně odděluje od děložní stěny v důsledku krvácení, což má za následek katastrofické důsledky pro matku i nenarozené dítě.

Preeclampsie je placentární i mateřská onemocnění. V časném těhotenství placenta nedokáže správně implantovat do vnitřní obložení dělohy. To může mít za následek koexistující omezení růstu plodu, kde plod nedosáhne svého geneticky předem stanoveného růstového potenciálu. Plody s omezením růstu plodu jsou vystaveny zvýšenému riziku nepříznivých perinatálních výsledků včetně mrtvě narozených.

Preeclampsia je běžná preeklampsie komplikuje asi 5% všech těhotenství a odhaduje se, že každý rok způsobuje nejméně 42 000 úmrtí matek.4,5 Na celém světě se odhaduje, že více než 90% úmrtí způsobených preeklampsií se vyskytuje v zemích s nízkými a středními příjmy. Preeclampsia na celém světě nepřiměřeně ovlivňuje menšinové populace a obyvatele žijících v zemích s nízkými a nízkými středními příjmy. V Jižní Africe jsou hypertenzní poruchy těhotenství odpovědné za 14% veškeré úmrtí matek.8 Preeclampsia nemá léčbu kromě porodu Existují určité léky podávané ženám s preeklampsií: léky ke snížení hypertenze nebo infuze síranu hořečnatého, aby se snížilo riziko eKlampsie. Tyto léky však kontrolují pouze důsledky koncového orgánu preeklampsie. Kriticky neexistují žádné léky, které zpomalují základní progresi onemocnění (jako je zlepšení zdraví placentátu nebo uhasit poškození krevních cév).

Protože neexistují žádné léky na léčbu preeklampsie, je dodávka jediná definitivní léčba. Narození plodu zatkne onemocnění, protože placenta je odstraněna-zdroj antiangiogenních faktorů odpovědných za vaskulární a koncové orgány. I po porodu může trvat týdny, než se žena zotaví z akutních komplikací preeklampsie koncových orgánů.

Preeclampsia má celoživotní důsledky, že Preeclampsia zanechává celoživotní dědictví zvýšeného rizika chronických onemocnění pro matku, zejména kardiovaskulární zdravotní riziko. Ve zbytku svého života má zvýšené riziko vzniku chronické hypertenze, 2-4krát zvýšilo riziko mrtvice, srdečního a ledvinového selhání a smrt na kardiovaskulární onemocnění.2,9 Dítě se často rodí, že růst omezuje, předčasný nebo obojí: tyto synergizují, aby vznikly celoživotní nepříznivé zdravotní účinky pro novorozence.2 1.2 Patogeneze preeklampsie preeklampsie vzniká ve dvou stádiích: první je placentární onemocnění, po kterém následuje mateřské vaskulární poškození.

Fáze 1: Placentární onemocnění v normálním časném těhotenství, placenta aktivně předělává mateřskou vaskulaturu uvnitř dělohy. Sloupce placentálních buněk vstupují do spirálových arteriolů do dělohy (mateřské cévy) a odstraňují je ze svých svalových stěn, což je činí neschopnými uzavřít. Výsledkem remodelace spirálového arteriolu je nízkotlaký vysokokapacitní systém, který je ideální pro přenos živin a kyslíku do rostoucího plodu.10-13 V předčasném porodu preeklampsie a růstu plodu je vaskulární přestavba děložního vaskul. Mateřské spirálové arterioly si zachovávají určitou schopnost stahovat se, což má za následek vysoký tlak, turbulentní průtok krve. 15-17 To poškozuje placentární buňky a způsobuje buněčný stres povrchové buněčné vrstvy placenty, syncytiotrofoblast.

Jak těhotenství pokračuje do druhého trimestru, nemocná preeklamptická placenta vylučuje zvýšené množství antiangiogenních faktorů do mateřského oběhu, které způsobují mateřské vaskulární poškození pozorované ve druhé fázi preeklampsie. Preeclamptická placenta může přispět k dysfunkci krevních cév.18, které mohou přispět k dysfunkci krevních cév. Pravděpodobným centrálním řidičem je antiangiogenní protein zvaný rozpustný FMS podobný tyrosin kináze-1 nebo SFLT-1.12,18,19 SFLT-1 se váže na proangiogenní faktor VEGF-1 (vaskulární endoteliální růstový faktor-1) a činí jej neaktivní. K udržení proangiogenního stavu je nezbytná signalizace VEGF na krevních cévách. VEGF-1 se již nemůže vázat na své specifické receptory poseté podél krevních cév, neutralizováno SFLT1, aby se udržovala zdravá homeostáza krevních cév.19 Kromě SFLT-1 je mnoho dalších faktorů vylučovaných v přebytku nemocnou placentou do mateřského oběhu, aby se zhoršilo vaskulární poškození matek. Patří mezi ně prozánětlivé cytokiny, exosomy a další antiangiogenní molekuly.10,20-22 Fáze 2: Endoteliální dysfunkce a vaskulární onemocnění matek Ve druhém stádiu patogeneze preeklampsie uvolňuje tyto antiangiogenní faktory do mateřského oběhu.19 uvolňuje tyto antiangiogenní faktory.19 To má za následek vazokonstrikci vedoucí k hypertenzi a poškození koncových orgánů matek.

Existují dvě hlavní vrstvy arteriálních krevních cév. Vnitřní podšívka je jediná vrstva endoteliálních buněk, které jsou spojeny dohromady za účelem vytvoření vodotěsné křižovatky. Pod endoteliální vrstvou jsou buňky vaskulárního hladkého svalstva tvořené z více vrstev.

Úlohou vrstvy vaskulárního hladkého svalstva je kontrakt (zúžení průměru krevní cévy) a zvýšit krevní tlak nebo relaxovat (rozšíří průměr krevní cévy), což umožňuje protékat větší objem krve. Zda buňky vaskulárního hladkého svalstva jsou diktovány signály přijatými od sousedních endoteliálních buněk.

Endoteliální buňky jsou hlavními regulátory krevních cév a zaujmou vedení v koordinaci krevního tlaku a celkového vaskulárního zdraví. Dostávají zprávy z proteinů a molekul v krevním řečišti a působí na ně. Mohou posílat zprávy do krevního řečiště, aby byly předány do vzdálených krevních cév. Mohou také předat místní informace v opačném směru, do buněk vaskulárního hladkého svalstva ležící těsně pod nimi.

Konkrétně endoteliální buňky:

1. Přijímat signály z molekul přítomných v oběhu. Tyto molekuly se obvykle zamknou na svůj specifický receptor na buněčném povrchu endoteliálních buněk. Receptory předávají signály uvnitř buňky a poté vydají další příkazy.

   Příklad signálů zahrnuje vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) nebo placentární růstový faktor (PIGF) (oba podporují relaxaci cév) nebo bradykinin (podporuje vaskulární relaxaci a pokles krevního tlaku) (viz obrázek 2, endoteliální buněčná signalizace). Angiotensin II se váže na receptor angiotensinu pro podporu vaskulárního zúžení (zvyšující se krevní tlak).

2. Posílejte signály lokálně do základního vaskulárního hladkého svalstva: Endoteliální buňky mohou uvolňovat molekuly, které dávají vaskulární hladké svaly, aby buď dilataci nebo omezení. Tři důležité molekuly uvolňované endotelem jsou oxid dusnatý (NO), prostacyklin a hyperpolarizační faktor odvozený z prostacyklinu a endotelu (viz signalizace endoteliálních buněk na obrázku). Jsou to hlavní hráči podporující místní cévní relaxaci a snižují krevní tlak. Endothelin-1 je další vazoaktivní molekula, peptid, který je jedním z nejsilnějších, přirozeně se vyskytujících vazokonstriktorů (způsobující hypertenzi). Některé z těchto molekul, jako je endothelin-1 a oxid dusnatý, mohou být také uvolněny do krevního řečiště, kde pravděpodobně cestují do vzdálenějších krevních cév, aby uplatňovaly své účinky.
3. Odeslat signály do krevního řečiště: Endoteliální buňky mohou uvolňovat specifické molekuly do krve, které vzdáleně cestují, aby signalizovaly a cílily na jiné endoteliální buňky. Příklady jsou SFLT1 a cytokiny, které způsobují prozánětlivý stav vedoucí k endoteliální dysfunkci.

3. Odeslat signály do krevního řečiště: Endoteliální buňky mohou uvolňovat specifické molekuly do krve, které vzdáleně cestují, aby signalizovaly a zacílily na jiné endoteliální buňky. Příklady jsou SFLT1 a cytokiny, které způsobují prozánětlivý stav vedoucí k endoteliální dysfunkci.

V preeklampsii způsobují placentární faktory uvolňované do mateřské cirkulace (fáze 1) endoteliální dysfunkci (fáze 2). Zapínají molekulární kaskády, které způsobují, že endoteliální buňky vydávají signály pro krevní cévy. To vede k hypertenzi. Kromě toho vazokonstrikce snižuje průtok krve na mnoho vitálních orgánů.

Zvýšené hladiny SFLT1 z placenty snižují signalizaci VEGF. Preeclamptická placenta také vylučuje méně pigf (signalizace VEGF a PIGF je žádoucí, protože způsobují vazodilataci) .18 Endoteliální dysfunkce také snižuje produkci a uvolňování oxidu dusnatého a prostacyklinu do vaskulárního hladkého svalstva, což vede k vazokonstrikci.

Endoteliální dysfunkce je poháněna prozánětlivým stavem (kde molekuly cytokinů signalizují k endoteliálním buňkám, což přispívá k dysfunkci) a oxidačním stresem v buňkách. Tyto procesy způsobují, že se endoteliální buňky staly nefunkčními, což přispívá k uvolnění signalizačních molekul do vaskulárního systému, což má za následek pro-hypertenzivní stav.

Endoteliální dysfunkce tedy způsobuje rozšířenou hypertenzi a poškození cév. Tím se snižuje přísun krve na mnoho vitálních orgánů matek a zvýšení průchodu tekutiny z krevních cév. Čistým výsledkem je hypertenze, otoky, mateřské vaskulární onemocnění a poškození matek orgánů.

Závažnost preeklampsie se velmi liší. Může být mírný, kde laboratorní testy odhalují, že mateřské orgány jsou mírně zraněny a očekává se, že se po odstranění placenty okamžitě zotaví. Preeklampsie však může být velmi nebezpečná - tam, kde je poranění orgánů tak závažné, že ohrožuje život matky a nenarozeného dítěte.

1.3 Léčba preeklampsie, lék, který může zpomalit progresi onemocnění u preeklampsie, by byl hlavním průlomem. Mohlo by to zachránit mnoho životů a snížit náklady na zdravotní péči. Bohužel žádný takový lék neexistuje.

Bez konkrétní léčby je přístup k klinickému řízení, když je diagnostikována preeklampsie, „sledovat a čekat“ a „narození času“. Pečlivě sledujeme stupeň poškození orgánů matek a pokud je patrné těžké zranění, dodáváme dítě.

Lék, který by mohl uhasit základní patologii preeklampsie, by mohl zmírnit závažné poškození mateřských orgánů. Takový lék by se mohl ukázat jako užitečný pro všechny typy preeklampsie:

1. Brzy předčasná preeklampsie: Bylo by to zvláště užitečné v případech předčasné preeklampsie: pokud může lék snížit dopad na onemocnění, může být těhotenství dovoleno bezpečně pokračovat. Místo toho, aby dítě okamžitě doručilo předčasné doručení dítěte, mohlo by být v děloze bezpečně ponecháno, aby se dále rozvinul a dosáhl zralejšího gestačního věku. To by mohlo snížit okamžité náklady na zdravotní péči ve způsobu vyhýbání se přijímání novorozenecké intenzivní péče a představit dítěti lepší vyhlídky na celoživotní zdraví.
2. Preeclampsie při pozdním předčasném porodu/ termínu těhotenství: Pro preeklampsii, která se vyskytuje při pozdním předčasném těhotenství (diagnostikovaná, když těhotenství dosáhlo nejméně 34 týdnů těhotenství), obvykle bychom brzy pokračovali v plánování narození. I v těchto případech by byla užitečná bezpečná léčiva, která řeší základní patologii onemocnění. Je tomu tak proto, že v době, kdy je diagnostikována preeklampsie, již existují důkazy o závažném poškození orgánů23 (preeklampsie s těžkými rysy s využitím kritérií zveřejněných Americkou vysokou školou porodníků a gynekologů) .24 Proto by léčivo mohlo onemocnění potlačit dostatečně dlouho na to, aby si koupila čas - asi 24-72 hodin - pro to, aby kliničtí lékaři bezpečně porodili dítě. Mohlo by to pro matku nabídnout bezpečnější výsledky.
3. Poporodní preeclampsia: Škoda způsobená preeklampsií vyžaduje čas na vyřešení. Po narození mohou matky stále trpět vážnými komplikacemi preeklampsie. Tyto komplikace zahrnují velmi vysoké krevní tlaky, eklampsie, plicní edém a srdeční selhání. Současná léčba může zlepšit příznaky, ale je zapotřebí lepší léčby, aby se zlepšila preeklampsie.
4. Omezení růstu plodu: Preeclampsie je často doprovázena omezením růstu plodu, což je výsledkem vazokonstrikce a placentární dysfunkce děložní tepny. Pokud by léčba mohla zvrátit vazokonstrikci, může to zlepšit růst a vývoj plodu.

Klinické studie zkoumající léčbu preeklampsie existuje jen velmi málo randomizovaných klinických studií potenciálních terapií k léčbě preeklampsie. Téměř všichni hlásili negativní zjištění, což naznačuje, že vyšetřovací lék nebyl účinný.

Obecným přístupem k randomizovaným zkouškám testování vyšetřovacích látek k léčbě preeklampsie je podávání léku ženám s předčasnou preeklampsií. Primárním výsledkem pro většinu pokusů bylo posoudit, jak dlouho byly preeklamptické ženy schopny zůstat těhotenství před narozením, protože poškození orgánů matek se stalo příliš závažným (nebo se zhoršil stav plodu). Proto by delší období mezi randomizací a narozením naznačovalo, že lék dokázal uhasit proces nemoci a umožnit těhotenství bezpečně postupovat déle (a dítě, aby zůstalo déle v děloze, aby se rozvíjela a zrala). Při předčasných těhotenstvích (například 24–32 týdnů těhotenství) se dokonce i zisky přibližně 5-7 dnů pravděpodobně projeví do významného zdravotního zlepšení novorozence a sníží riziko úmrtí nebo trvalé chronické onemocnění.

Bylo zkoumáno několik léků. Sildenafil: Zkouška orálního sildenafilu (50 mg, třikrát denně), která se dává ženám s předčasně preeklampsií, těhotenství výrazně prodloužilo o 4 dny. Bohužel od té doby byla velká pokus hodnotící Sildenafil k léčbě omezení růstu plodu náhle zastaven. Zvyšovalo obavy, že Sildenafil překročil placentu do oběhu plodu a způsobil poškození plic plodu (novorozenecká plicní hypertenze) a ztráta novorozence.25,26 Sildenafil tedy nelze dále zvážit.

Metformin: V britském lékařském časopise jsme zveřejnili randomizovanou zkoušku, která ukazuje, že ústní metformin může prodloužit těhotenství o týden u žen přijatých pro nastávající řízení.27 Metformin je lék používaný k léčbě diabetu, včetně diabetu v těhotenství. Zavedli jsme se do této zkoušky s ohledem na naše předchozí laboratorní experimenty, které prokázaly metformin, mohou mít akce, které zlepšují endoteliální funkci a dilatační krevní cévy.17 Nyní provádíme randomizované validační studie v nemocnici Tygerberg Hospital, Kapské Město a multicentrickou randomizovanou validační studii ve Švédsku.

Mezi další agenti, kteří nepracovali v randomizovaných studiích: randomizované studie vyšetřovacích látek, které vykázaly negativní výsledek, patří intravenózní antitrombin III (určené k tlumení imunitního systému, ale americká multicentrická studie nedokázala najít výhodu, 28 nepublikovaná japonská studie také nezjistila výhodu [název léku KW-3357]) 29; Pravastatin30 (léčivo snižující cholesterol předpokládalo, že má akce, které jsou proti preeklampsii31,32), a randomizovaná studie, kterou jsme testovali 40 mg perorálního esomeprazolu33 (léčiva používaná k léčbě žaludečního refluxu, také postulovala tak, aby měla molekulární účinky, které by mohly čelit preeclampsia34).

Comanche Biopharma je americká společnost, která zkoumá molekulární terapii (Comanchebiopharma.com). Na základě předklinických studií může 35 testovat, zda podávání léčiva vyrobeného z krátké interferující RNA) - (siRNA) - může vstoupit do placenty a snížit produkci a uvolňování SFLT1, jeden z hlavních řidičů způsobující endoteliální dysfunkci. Tento koncept je v rané fázi: dosud nezveřejnili výsledky raných fázových pokusů.

1.4 Potenciál DM199 k léčbě preeklampsie Ideální lék k léčbě preeklampsie může být takový, že 1) je vysoce účinný při snižování krevního tlaku, 2) zvyšuje průtok krve na placentu, aby snížil placentární onemocnění, 3) snižuje endoteliální zranění, 4) nepřekročí se do placenty a 5), ​​a 5) se již prokázal humanizovaným obyvatelstvem.

DM 199: Slibná léčba kandidátů na preeklampsia DM 199 je vyrobená verze Kallikrein-1 (nebo KLK1), ale s malými úpravami, které zvyšují jeho stabilitu. Má silné účinky na snížení krevního tlaku a provádí to přepnutím stávajících přírodních molekulárních aparátu v buňkách. Může být podáván jako intravenózní dávka (krátké herectví) nebo jako subkutánní injekce (delší herectví).

DM 199 je proteinová léčiva verze přírodního enzymu Kallikrein-1: klíčovým hráčem při snižování krevního tlaku.

Kallikrein-1 je neustále vyráběn a vylučován z endoteliálních buněk, ale pravděpodobně se také uvolňuje z jiných tkání, jako jsou ledviny, pankreas a plíce. DM199 je rekombinantní (syntetická) forma Kallikrein-1. Hlavní úlohou Kallikrein-1 je štěpení neaktivních kininogenů za účelem aktivního bradykininu nebo lys-bradykininu. Bradykinin nebo Lys-Bradykinin jsou molekuly buněk, které silně snižují krevní tlak (viz obrázek 3, signalizace Kallikrein 1 a DM 199).

Lys-Bradykinin je krátký 10 aminokyselinový peptid, který se váže na receptory Bradykinin 2 a aktivuje receptory Bradykinin 2, které jsou nasedlé na povrchu endoteliálních buněk. Jakmile je aktivován, receptor Bradykinin 2 spustí molekulární obvody v endoteliálních buňkách, které upregulují produkci a uvolňování dvou účinných molekul, které uvolňují krevní cévy a snižují krevní tlak: oxid dusnatý a prostacyklin.

Oxid dusnatý a prostacyklin se šíří do základního vaskulárního hladkého svalstva a způsobuje, že se relaxuje. To snížilo vaskulární kontrakci rozšiřuje krevní cévu.36 Oxid dusnatý a prostacyklin jsou vydávány z endoteliálních buněk a věří, že pracují v synergii. Kromě toho existuje důkaz, že aktivace receptoru Bradykinin 2 také podporuje uvolňování třetí vazodilační molekuly, hyperpolarizační faktor odvozený z endotelu.37 To také signalizuje základní hladký sval a způsobuje, že se relaxuje a další dilatační krevní cévy.

DM 199 může zmírnit placentární onemocnění - fáze jedna z preeklampsie Je pravděpodobné, že DM 199 může nejen jednat k ochraně mateřských krevních cév, ale také by mohlo snížit dysfunkci placentátu - původ antiangiogenních faktorů způsobující rozšířené vaskulární poškození.

Děložní tepny jsou dvě hlavní krevní cévy dodávající mateřskou krev děloze a poskytují kyslík a živiny placentě a dítěti. Děložní tepny se zúžily, když dochází k preeklampsii (toto zúžení je snadno detekováno pomocí ultrazvuku, kde se rezistence na průtok krve zvyšuje, měřeno na Dopplerově ultrazvuku jako zvýšení indexu pulzory '). K tomu pravděpodobně dochází kvůli nedostatečnému přestavbě vaskulárního vaskulárního (spirálového arteriolu) dělohy během časného těhotenství (diskutováno výše) - zvyšování odolnosti proti průtoku krve.

Oxid dusnatý v děložních tepnách, které jsou výsledkem podávání DM 199, by mohl vést k dilataci děložní tepny. Pokud tedy DM199 dokáže rozšířit děložní tepny (a také otevřít zúžené cévy bezprostředně po proudu, jako jsou arcuate tepny a spirálové arterioly v děloze), mohla by zvýšit oxygenaci na placentu a plod, což sníží placentální dysfunkci. To by mohlo snížit poškození placenty a snížit uvolňování antiangiogenních faktorů z placenty a otevřít druhou frontu k boji proti preeklampsii a omezení růstu plodu.

DM 199 může mít potenciál k léčbě omezení růstu plodu, pokud k záchraně placentátu dojde dilatací děložních tepen, mohou existovat přímé výhody plodu. Placentární onemocnění a nízká oxygenace omezují růst plodu (způsobující omezení růstu plodu). Ve skutečnosti kvůli jejich sdílenému původu jako placentální choroby, omezení růstu plodu a preeklampsie často koexistují.

Pokud ukážeme v našich plánovaných preeklampsiových pokusech, že používání DM 199 podporuje dilataci děložní tepny na ultrazvuku, může to znamenat, že může dojít k placenty a fetální záchraně. Pokud ano, může mít DM 199 zásluhy jako léčbu omezení růstu plodu v nepřítomnosti preeklampsie. Jedná se o potenciálně důležitý průlom, protože omezení růstu plodu je hlavní příčinou mrtvého porodu (po celém světě je ztraceno 3 miliony dětí na mrtvě narození).

DM 199 může snížit dysfunkci endoteliálních buněk

Dříve bylo uvedeno dříve, že s preeklampsií jsou endoteliální buňky - hlavní regulátory krevních cév - zdůrazněny (existuje endoteliální dysfunkce). Aktivace receptoru Bradykininu 2 způsobeného DM199 může mít prospěšné účinky, které zmírňují endoteliální dysfunkci a uhasknují vaskulární poškození nad rámec pouze kontroly krevního tlaku. Například:

1. Aktivace receptoru Bradykinin 2 usnadňuje signalizaci molekuly VEGF. VEGF je důležitá proangiogenní molekula přispívající ke zdraví krevních cév a vytvoření nových krevních cév. Aktivace receptoru Bradykinin 2 usnadňuje VEGF signalizaci dvou způsobů. Nejprve předává signál ke zvýšení aktivace samotného receptoru VEGF 2, který sedí na buněčné membráně.38 Za druhé, signály jsou přenášeny do jádra, aby produkovaly více VEGF proteinu a jeho hlavního receptoru (VEGF receptor 2) .39 Existuje velká část literatury ukazující tkáň Kallikrein (přirozená verze DM199) je centrálně zapojena do angiogeneze, kde VEGF bude pravděpodobně hrát důležitou roli v tomto novém tvorbě plavidel.39,4
2. Intracelulární molekuly po proudu zapnuté receptorem 2 mohou snížit oxidační stres.41,42 Snížení oxidačního stresu by bylo výhodné, protože preeklampsie je spojena se zvýšeným placentárním a systémovým oxidačním stresem.
3. Intracelulární molekuly downstream zapnuté Bradykininem receptorem 2 mohou snížit zánět. Například oxid dusnatý nejen rozšiřuje krevní cévy, ale také má zánětlivé tlumicí účinky.43
4. Stimulace receptoru bradykininu 2 také zvyšuje citlivost na inzulín, syntézu absorpce glukózy44 a glykogenu, což snižuje hladiny glukózy v krevním řečišti. Vysoká glukóza v krvi může poškodit endoteliální buňky. Snížení hladiny glukózy v krvi může dále snížit endoteliální dysfunkci (riziko preeklampsie je vyšší u žen s diabetem během těhotenství).

Všechny tyto účinky ke snížení endoteliální dysfunkce, charakteristickým znakem preeklampsie, mohou pomoci snížit závažnost onemocnění (dále jen jednoduše snížit krevní tlak).

Ukázalo se, že DM 199 je bezpečný u lidí a snižuje krevní tlak. První fáze první fáze v lidských pokusech s DM 199 ukázala, že je bezpečná (viz oddíl 5). DM199 má a je testován na chronické onemocnění ledvin a mrtvice (viz oddíl níže na DM199). Kromě toho, že DM199 způsobuje konzistentní pokles krevního tlaku u lidí, je uklidňující. To je důležitá data „důkaz principu“, že DM199 je skutečně aktivní u lidí a pravděpodobně přepíná na přirozené molekulární obvody, jak je předpokládáno. Zdá se velmi pravděpodobné, že může u žen s preeklampsií snížit krevní tlak.

Většina léků, které se v současné době používají k léčbě těhotenských stavů, jsou také lékové verze přírodních molekul.

Zatímco DM 199 je velmi nový přístup k léčbě preeklampsie, je pozoruhodné, že většina léků používaných k léčbě porodnických podmínek jsou verze léků přírodních molekul: tyto léky přikazují přirozené molekulární stroje těla, aby vyvíjely prospěšné účinky. Například přírodní progesteron je podáván ve vaginálním pesary, aby se snížilo riziko předčasného porodu, 45 různých typů prostaglandinů (nikoli prostacyklinu) se dává pro přepínání aktivní labouriálu) v přípravě na laborud46 a syntetický oxytocin (krátký peptid uvolňovaný z hypotovary).

Koncept dávání léčiva, který je analogem sloučeniny, která se přirozeně vyskytuje, není radikální.

Cirkulační hladiny Kallikrein-1, přirozené formy DM199, mohou být v preeklampsii sníženy.

Čínská výzkumná skupina uvedla, že hladiny Kallikrein-1 v krvi u 51 žen s preeklampsií byly kolem poloviny hladin pozorovaných u 45 těhotných žen bez preeklampsie. Redukce byla ještě akutnější u žen s těžkou preeklampsií.47 Dále, starší studie, která studovala 198 žen, uváděla hladinu Kallikrein-1 v moči u žen s preeklampsií, byla polovina hladin pozorována u těch bez onemocnění.48 DM 199 bude pravděpodobně v těhotenství bezpečný, protože je příliš velký na to, aby překročil placentu, většina současných drog překračuje placentu. Většina léčiv jsou léčiva s malými molekulami a snadno se rozptýlí přes buněčnou membránu placenty, aby vstoupila do oběhu plodu. I když většina nezpůsobí poškození plodu (plod má játra a ledviny schopné metabolizující léky, aby se chránily), některé by mohly.

Léky, které jsou velké proteiny, nepřekrývají placentu, protože jsou příliš velké na to, aby se rozptýlily přes buněčný povrch. Aktivní transportní mechanismus. Díky tomu jsou proteinová léčiva ideální pro léčbu mateřských stavů. V současné době existuje na trhu jen velmi málo proteinových léků.

DM 199 je proteinový lék. Použití DM199 k léčbě preeklampsie je tedy atraktivní, protože jako protein přibližně 268 aminokyselin (velikost Kallikrein-1) je příliš velký na to, aby pasivně difundoval přes placentu do oběhu plodu. To znamená, že může být méně pravděpodobné, že způsobí nežádoucí účinky na plod.

Shrnutí DM199 je slibnou novou léčbou preeklampsie z následujících důvodů

1. Snižuje krevní tlak, charakteristický znak preeklampsie
2. Může snížit endoteliální dysfunkci a poškození matek krevních cév
3. Může zachránit placentární onemocnění
4. Bezpečné ve studiích zvířat a lidí
5. DM199 je příliš velký na to, aby překročil placentu
6. Studuje toxicita reprodukce zvířat u těhotných zvířat, což naznačuje, že potomstva není poškozena (viz oddíl 2).
7. V těhotné populaci mohou pacienti s preeklampsií pocházet nejvíce prospěch z DM199, což může odůvodnit opatrnou dávku DM199 DM199 také léčbou omezení růstu plodu plodu
8. Záchrana placenty (pokud dilatační tepny děložních tepen) může znamenat, že DM199 může zvýšit perfúzi placentátu, která zvýší kyslík a deli živiny

Z těchto důvodů navrhneme provést klinickou studii fáze I/II uvedené v tomto protokolu.