DM199 voor zwangerschapscomplicaties (PE)

Pre -eclampsie en de beperking van de foetale groei zijn de belangrijkste oorzaken van maternale en foetale morbiditeit. Beide zijn het gevolg van een slechte placentale functie. Pre -eclampsie wordt verder gekenmerkt door ontsteking en oxidatieve stress, wat leidt tot endotheliale disfunctie van de moeder en hypertensie. Daarom kan een medicijn dat de vasculaire functie van de moeder verbetert, inclusief vasodilatatie (en bloeddrukvermindering), een behandeling voor beide aandoeningen zijn. Tissue kallikrein (Klk1) is een endogeen enzym dat kininogeen splitst om actieve kinines te produceren, voornamelijk bradykinine. Bradykinine is een krachtige natuurlijke vaatverwijder met pro-angiogene en mogelijke anti-oxiderende en mogelijk ontstekingsremmende effecten. In het bijzonder bindt en activeert bradykinine de bradykinine 2 -receptor die zich op het endotheel van het bloedvat bevindt. Activering van deze receptoren verhoogt stikstofoxide en de productie van prostacycline, wat resulteert in ontspanning van de gladde spier van bloedvaten en bijgevolg vaatverwijding. Bradykinine 2 -receptoractivering kan ook andere gunstige acties hebben, zoals het opreguleren van antioxidantafweer. DM199 is een farmaceutische formulering bestaande uit recombinant weefsel kallikreine. Het is een eiwit dat identiek is aan KLK1, behalve twee amniozuren. Gezien de gunstige acties van KLK1, zou DM199 een therapeutisch kunnen zijn om pre -eclampsie te behandelen. Bovendien kunnen de vaatverwijdende eigenschappen de bloedperfusie naar de placenta verbeteren. Als dat zo is, kan dit verdienste hebben bij het behandelen van de beperking van de foetale groei. Preklinische studies, toxicologiestudies voor dieren en klinische onderzoeken (niet-zwangere populatie) hebben aangetoond dat DM199 veilig en goed wordt verdragen. DM199 is een eiwit, wat betekent dat het onwaarschijnlijk is dat het de placenta oversteekt en de foetus bereikt. Deze eigenschappen maken van DM199 een ideale kandidaat om te evalueren als een mogelijke behandeling van pre -eclampsie en mogelijk de groeifestrictie. Dit protocol beschrijft een ongeblindeerd onderzoek om een ​​effectieve en veilige dosis DM199 te bepalen voor vrouwen met pre-eclampsie en/of foetale groeibeperking. PREECLAMPSIA is een ongewenste complicatie die 5-7% van alle zwangerschappen treft.2 Het is een van de twee belangrijkste oorzaken van moedersterfte tijdens de zwangerschap. Voor elke moederdood gerelateerd aan pre -eclampsie lijdt nog eens 50 tot 100 vrouwen ernstige gezondheidswetsen.3 Over de hele wereld zijn er geschat op ongeveer 1,6 miljoen gevallen van pre -eclampsie met ernstige functies elk jaar.

Pre-eclampsie is een zwangerschapsspecifieke aandoening die in de tweede helft van de zwangerschap hypertensie en multi-organ letsel presenteert. Een kenmerk van pre -eclampsie is ernstige vasculaire disfunctie van de moeder, waarbij schade aan de bloedvaten van de moeder leidt tot hypertensie en letsel aan veel vitale organen. De moeder loopt het risico bij het ontwikkelen van epileptische aanvallen (eclampsie), cerebrale letsel zoals infarcten of intracraniële bloeding, nierletsel of falen, leverbreuk en longoedeem. Ze kan ook hematologische complicaties ontwikkelen, waaronder hemolyse, verhoogde leverenzymen en laag bloedplaatjes (HELLP) syndroom en verspreide intravasculaire coagulatie. Dit brengt haar op een hoog risico op bloeding. Pre -eclampsie kan ook een placenta -abruptie veroorzaken, waarbij de placenta voortijdig scheidt van de baarmoederwand als gevolg van bloedingen, wat resulteert in catastrofale gevolgen voor zowel het moeder als het ongeboren kind.

Pre -eclampsie is zowel een placentale als moederziekte. In de vroege zwangerschap slaagt de placenta er niet in om goed te implanteren in de binnenvoering van de baarmoeder. Dit kan leiden tot naast elkaar bestaande foetale groeibeperking waarbij de foetus zijn genetisch vooraf bepaalde groeipotentieel niet bereikt. Foetussen met foetale groeibeperking lopen een verhoogd risico op nadelige perinatale resultaten, waaronder doodgeboorte.

Pre -eclampsie is gebruikelijk pre -eclampsie compliceert ongeveer 5% van alle zwangerschappen en wordt naar schatting elk jaar minstens 42.000 moedersterfgevallen veroorzaakt.4,5 Wereldwijd wordt geschat dat meer dan 90% van de sterfgevallen veroorzaakt door pre-eclampsie plaatsvindt in landen met lage en gemiddeld inkomen. Wereldwijd beïnvloedt pre-eclampsie onevenredig minderheidspopulaties en mensen die in landen met een laag en lage middeninkomens wonen. In Zuid -Afrika zijn hypertensieve zwangerschapsstoornissen verantwoordelijk voor 14% van alle moedersterfte.8 Pre -eclampsie heeft geen behandeling, afgezien van levering, er zijn bepaalde medicijnen gegeven aan vrouwen met pre -eclampsie: medicijnen om hypertensie te verminderen of een infusie van magnesiumsulfaat om het risico op eclampsie te verminderen. Deze medicijnen beheersen echter alleen de late eindorgangevolgen van pre-eclampsie. Van cruciaal belang zijn er geen medicijnen die de onderliggende ziekteprogressie vertragen (zoals het verbeteren van de gezondheid van de placenta of het blussen van het bloedvatletsel).

Omdat er geen medicijnen zijn om pre -eclampsie te behandelen, is levering de enige definitieve behandeling. De geboorte van de foetus arresteert de ziekte omdat de placenta wordt verwijderd-de bron van de anti-angiogene factoren die verantwoordelijk zijn voor de vasculaire en eindorganschade. Zelfs na de bevalling kan het weken duren voordat een vrouw herstelt van de acute eindorgancomplicaties van pre-eclampsie.

Pre -eclampsie heeft levenslange implicaties die pre -eclampsie hebben gehad, laat een levenslange erfenis achter van een verhoogd risico op chronische ziekten voor de moeder, met name het risico op het gebied van cardiovasculaire gezondheid. Gedurende de rest van haar leven heeft ze een verhoogd risico op het ontwikkelen van chronische hypertensie, een 2-4-voudig verhoogd risico op beroerte, hart en nierfalen en overlijden door hart- en vaatziekten.2,9 Vaak is de baby geboren groei beperkt, voorbarig of beide: deze synergiseren om levenslange nadelige gezondheidseffecten voor de pasgeborene te maken.2 1.2 Pathogenese van pre -eclampsie pre -eclampsie ontstaat in twee fasen: de eerste is placenta -ziekte die wordt gevolgd door vasculair letsel van moeders.

Fase 1: Placentale ziekte In de normale vroege zwangerschap verbouwt de placenta het vaatstelsel van de moeder in de baarmoeder actief. Kolommen van placenta -cellen komen spiraalvormige arteriolen in de baarmoeder (moedervaten) binnen en strippen ze van hun gespierde wanden, waardoor ze niet kunnen contracteren. Het resultaat van spiraalvormige arteriol-remodellering is een lagedruksysteem met hoge capaciteit dat ideaal is voor de overdracht van voedingsstoffen en zuurstof naar de groeiende foetus.10-13 Bij premature pre -eclampsie en foetale groeibeperking gaat baarmoeder vasculaire remodellering mis. 14,15 De maternale spiraalvormige arteriolen behouden enig vermogen om te contracteren, wat resulteert in een hoge druk, turbulente bloedstroom ... 15-17 Dit verwondt de placentale cellen en veroorzaakt cellulaire spanning van de oppervlakte-cellulaire laag van de placenta, de syncytiotrofoblast.

Naarmate de zwangerschap in het tweede trimester doorgaat, scheiden de zieke pre-eclamptische placenta verhoogde hoeveelheden anti-angiogene factoren af ​​in de moedercirculatie die het vaatletsel van de moeder veroorzaken die wordt gezien in stadium twee van pre-eclampsie. Er zijn veel kandidaat -factoren die overtollig zijn uitgescheiden door de pre -eclamptische placenta die kunnen bijdragen aan disfunctie van bloedvaten.18 Een waarschijnlijke centrale bestuurder is een anti-angiogeen eiwit genaamd oplosbare FMS-achtige tyrosinekinase-1 of SFLT-1.12,18,19 SFLT-1 bindt aan de pro-angiogene factor VEGF-1 (vasculaire endotheliale groeifactor-1) en maakt het inactief. VEGF-signalering op bloedvaten is nodig om een ​​pro-angiogene toestand te behouden. Geneutraliseerd door SFLT1, kan VEGF-1 niet langer binden aan zijn specifieke receptoren die langs bloedvaten zijn bezaaid om een ​​homeostase van een gezonde bloedvat te behouden.19 Naast SFLT-1 zijn vele andere factoren die door de zieke placenta in de maternale circulatie worden gescheiden om de vasculaire schade aan de moeder te verergeren. Deze omvatten pro-inflammatoire cytokines, exosomen en andere anti-angiogene moleculen. 10,20-22 Fase 2: Endotheliale disfunctie en vaatziekten van de moeder in de tweede fase van de pathogenese van pre-eclampsie, de placenta geeft deze anti-angiogene factoren af ​​in de moedercirculatie.19 Dit resulteert in vasoconstrictie die leidt tot hypertensie en schade aan eindorganen van de moeder.

Er zijn twee hoofdlagen van arteriële bloedvaten. De binnenvoering is een enkele laag endotheelcellen die aan elkaar zijn gekoppeld om een ​​waterdichte kruising te vormen. Onder de endotheliale laag zijn vasculaire gladde spiercellen bestaande uit meerdere lagen.

De rol van de vasculaire gladde spierlaag is om te samentrekken (de diameter van het bloedvat te beperken) en de bloeddruk te verhogen of te ontspannen (verbreedt de diameter van het bloedvat), waardoor de bloeddruk wordt verminderd waardoor een groter volume bloed volume bloed door kan stromen. Of vasculaire gladde spiercellen samentrekken wordt bepaald door signalen die zijn ontvangen van de aangrenzende endotheelcellen.

Endotheelcellen zijn de meesterregulatoren van bloedvaten en nemen de leiding in het coördineren van bloeddruk en algemene vasculaire gezondheid. Ze ontvangen berichten van eiwitten en moleculen in de bloedbaan en handelen erop. Ze kunnen berichten naar de bloedbaan sturen om door te geven aan verre bloedvaten. Ze kunnen ook lokale informatie in de andere richting doorgeven, naar de vasculaire gladde spiercellen die net onder liggen.

In het bijzonder endotheelcellen:

1. Ontvang signalen van moleculen aanwezig in de circulatie. Deze moleculen vergrendelen meestal op zijn specifieke receptor op het celoppervlak van endotheelcellen. De receptoren zullen signalen in de cel doorgeven om vervolgens verdere opdrachten uit te geven.

   Voorbeeld van signalen omvatten vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) of placentale groeifactor (PIGF) (beide bevorderen vaatrelaxatie), of bradykinine (bevordert vasculaire relaxatie en een daling van de bloeddruk) (zie figuur 2, endotheelcelsignalering). Angiotensine II bindt aan de angiotensinereceptor om vasculaire vernauwing te bevorderen (toenemende bloeddruk).

2. Stuur signalen lokaal naar de onderliggende vasculaire gladde spier: endotheelcellen kunnen moleculen afgeven die vasculaire gladde spieren instrueren om te verwijden of te vernauwen. Drie belangrijke moleculen die door het endotheel worden afgegeven, zijn stikstofoxide (NO), prostacycline en endotheel afgeleide hyperpolariserende factor (zie figuur gelabelde endotheelcelsignalering). Ze zijn de belangrijkste spelers die lokale vasculaire ontspanning bevorderen en de bloeddruk verlaagden. Endothelin-1 is een ander vasoactief molecuul, een peptide dat een van de meest krachtige, natuurlijk voorkomende vasoconstrictoren is (die hypertensie veroorzaken). Sommige van deze moleculen, zoals endotheline-1 en stikstofoxide, kunnen ook worden vrijgegeven in de bloedbaan, waar ze vermoedelijk naar meer verre bloedvaten reizen om hun effecten uit te oefenen.
3. Stuur signalen naar de bloedbaan: endotheelcellen kunnen specifieke moleculen in het bloed afgeven die op afstand reizen om andere endotheelcellen te signaleren en zich te richten. Voorbeelden zijn SFLT1 en cytokines die een pro-inflammatoire toestand veroorzaken die leidt tot endotheliale disfunctie.

3. Stuur signalen naar de bloedbaan: endotheelcellen kunnen specifieke moleculen in het bloed afgeven die op afstand reizen om te signaleren en zich te richten op andere endotheelcellen. Voorbeelden zijn SFLT1 en cytokines die een pro-inflammatoire toestand veroorzaken die leidt tot endotheliale disfunctie.

In pre -eclampsie veroorzaken de placentale factoren die zijn vrijgegeven in de maternale circulatie (stadium 1) endotheliale disfunctie (stadium 2). Ze schakelen moleculaire cascades in waardoor endotheelcellen signalen afgeven voor bloedvaten om te contracteren. Dit leidt tot hypertensie. Bovendien vermindert vasoconstrictie de bloedstroom naar veel vitale organen.

De verhoogde niveaus van SFLT1 van de placenta vermindert VEGF -signalering. De pre -eclamptische placenta scheidt ook minder pigf uit (VEGF- en PIGF -signalering is wenselijk omdat ze vaatverwijding veroorzaken) .18 De endotheliale disfunctie vermindert ook de productie en afgifte van stikstofoxide en prostacycline in de vasculaire gladde spier, wat resulteert in vasoconstrictie.

De endotheliale disfunctie wordt aangedreven door een pro-inflammatoire toestand (waarbij cytokinemoleculen signaleren naar de endotheelcellen, wat bijdraagt ​​aan de disfunctie) en oxidatieve stress in de cellen. Deze processen zorgen ervoor dat de endotheelcellen disfunctioneel worden, en dit draagt ​​bij aan de afgifte van signaalmoleculen aan het vasculaire systeem resulterend in een pro-hypertensieve toestand.

Aldus veroorzaakt endotheliale disfunctie wijdverspreide hypertensie en vaartuigletsel. Dit vermindert de bloedtoevoer tot veel van de vitale organen van de moeders en de verhoogde doorgang van vloeistof uit bloedvaten. Het netto resultaat is hypertensie, oedeem, vaatziekten van de moeder en het letsel van de moeder.

De ernst van pre -eclampsie varieert sterk. Het kan mild zijn, waar laboratoriumtests aan blijken dat moederorganen licht gewond zijn en naar verwachting snel herstellen nadat de placenta is verwijderd. Pre -eclampsie kan echter erg gevaarlijk zijn - waar het orgaanletsel zo ernstig is dat het het leven van de moeder en de ongeboren baby bedreigt.

1.3 Behandeling van pre -eclampsie Een medicijn dat de ziekteprogressie voor pre -eclampsie kan vertragen, zou een grote doorbraak zijn. Het kan vele levens redden en de kosten van de gezondheidszorg verlagen. Helaas bestaat een dergelijk medicijn niet.

Zonder een specifieke behandeling is de benadering van klinisch beheer wanneer pre -eclampsie wordt gediagnosticeerd om te 'kijken en wachten' en naar 'tijdgeboorte'. We volgen nauwlettend de mate van maternale orgelschade en als ernstig letsel duidelijk is, leveren we de baby af.

Een medicijn dat de onderliggende pathologie van pre -eclampsie zou kunnen blussen, kan de ernstige letsel aan moederorganen verbeteren. Zo'n medicijn kan nuttig zijn voor alle soorten pre -eclampsie:

1. Vroege premature pre -eclampsie: het zou met name nuttig zijn in gevallen van premature pre -eclampsie: als het medicijn de impact van de ziekte kan verminderen, kan de zwangerschap veilig doorgaan. In plaats van onmiddellijk het premature van de baby te leveren, kan het veilig in de baarmoeder worden achtergelaten om verder te ontwikkelen en een meer volwassen zwangerschapsduur te bereiken. Dit kan de onmiddellijke kosten voor de gezondheidszorg verlagen bij het vermijden van de opname van neonatale intensive care en de baby een betere vooruitzichten voor levenslange gezondheid te bieden.
2. Pre -eclampsie bij late premature/ term zwangerschap: voor pre -eclampsie die optreedt bij late premature zwangerschap (gediagnosticeerd wanneer de zwangerschap ten minste 34 weken zwangerschap heeft bereikt), zouden we meestal snel doorgaan met planningsgeboorte. Zelfs voor deze gevallen zou een veilig medicijn dat de onderliggende ziektepathologie aanpakt nuttig zijn. Dit komt omdat tegen de tijd dat pre -eclampsie wordt gediagnosticeerd, er vaak al bewijs is van ernstig orgaanletsel23 (pre -eclampsie met ernstige kenmerken, met behulp van criteria die zijn gepubliceerd door het American College of Obstetricians en Gynaecologists) .24 Daarom zou het medicijn de ziekte lang genoeg kunnen onderdrukken om tijd te kopen - ongeveer 24-72 uur - voor clinici om de baby veilig te baren. Het zou veiligere resultaten voor de moeder kunnen bieden.
3. Postpartum pre -eclampsie: de schade veroorzaakt door pre -eclampsie kost tijd om op te lossen. Na de geboorte kunnen moeders nog steeds ernstige complicaties van pre -eclampsie lijden. Deze complicaties omvatten zeer hoge bloeddruk, eclampsie, longoedeem en hartfalen. Huidige behandelingen kunnen de symptomen verbeteren, maar er zijn betere behandelingen nodig die pre -eclampsie verbeteren.
4. Beperking van de foetale groei: pre -eclampsie gaat vaak gepaard met de beperking van de foetale groei, wat het gevolg is van vasoconstrictie van de baarmoeder en de disfunctie van de placenta. Als een behandeling de vasoconstrictie kan omkeren, kan dit de groei en ontwikkeling van de foetus verbeteren.

Klinische proeven die behandelingen onderzoeken voor pre -eclampsie Er zijn zeer weinig gerandomiseerde klinische proeven met potentiële therapieën geweest om pre -eclampsie te behandelen. Bijna allemaal hebben negatieve bevindingen gemeld, wat suggereert dat het onderzoeksgeneesmiddel niet effectief was.

De algemene benadering van gerandomiseerde studies die onderzoeksmiddelen testen om pre -eclampsie te behandelen, is het toedienen van het medicijn aan vrouwen met vroeggeboorte pre -eclampsie. Het primaire resultaat voor de meeste onderzoeken is geweest om te beoordelen hoe lang pre -eclamptische vrouwen zwanger konden blijven voordat de geboorte vereist was, omdat het letsel van de moeder te ernstig werd (of de foetale toestand verslechterde). Daarom zou een langere periode tussen randomisatie en geboorte suggereren dat het medicijn in staat was om het ziekteproces te blussen en de zwangerschap veilig te laten vorderen (en voor de baby langer in de baarmoeder te blijven ontwikkelen en volwassen te worden). Bij vroeggeboorte (zoals 24-32 weken zwangerschap), zullen zelfs winst van ongeveer 5-7 dagen zich waarschijnlijk vertalen in aanzienlijke gezondheidsverbeteringen voor de pasgeborene en het risico op overlijden of permanente chronische ziekten verminderen.

Een aantal medicijnen is onderzocht. Sildenafil: een proef met orale sildenafil (50 mg, drie keer per dag) gegeven aan vrouwen met vroeggeboorte pre -eclampsie verlengde de zwangerschap aanzienlijk met 4 dagen. Helaas werd sindsdien een grote studie die sildenafil evalueert om de beperking van de foetale groei te behandelen abrupt gestopt. Het bracht zijn bezorgdheid uit dat Sildenafil de placenta overstak naar de foetale circulatie, waardoor foetale longletsel (neonatale pulmonale hypertensie) en neonataal verlies veroorzaakte. 25,26 Daarom kan Sildenafil niet verder worden overwogen.

METFORMIN: We hebben een gerandomiseerde studie gepubliceerd in het Britse medische tijdschrift met orale metformine kan de zwangerschap met een week verlengen bij vrouwen die zijn toegelaten voor het verwachte management.27 Metformine is een medicijn dat wordt gebruikt om diabetes te behandelen, inclusief diabetes tijdens de zwangerschap. We zijn begonnen met deze proef in het licht van onze eerdere laboratoriumexperimenten die aantoonden dat metformine acties kan hebben die de endotheliale functie verbeteren en bloedvaten verwijden.17 We voeren nu gerandomiseerde validatieproeven uit in het Tygerberg Hospital, Kaapstad en een multicentre gerandomiseerde validatiestudie in Zweden.

Andere middelen die niet werkten in gerandomiseerde onderzoeken: gerandomiseerde onderzoeken naar onderzoeksagenten die een negatief resultaat hebben gemeld, zijn intraveneuze antitrombine III (bedoeld om het immuunsysteem te dempen, maar een Amerikaans multi-center-onderzoek kon geen voordeel vinden, 28 Een niet-gepubliceerd Japanse onderzoek vond ook geen voordeel [geneesmiddelen Naam KW-3357] 29; Prappastatin30 (een cholesterolverlagend medicijn dat wordt gepostuleerd om acties te hebben die pre -eclampsia31,32 tegengaan), en een gerandomiseerde studie die we deden die 40 mg orale esomeprazol33 testten (medicijn gebruikt om maagreflux te behandelen, ook gepostuleerd om moleculaire acties te hebben die pre -eclampsia34 konden tegengaan).

Comanche Biopharma is een Amerikaans bedrijf dat een moleculaire therapie onderzoekt (Comanchebiopharma.com). Op basis van preklinische studies, 35, testen ze of toediening van een medicijn gemaakt van kort interfererend RNA) - (siRNA's) - de placenta kan betreden en de productie en afgifte van SFLT1 kan verminderen, een van de belangrijkste stuurprogramma's die de endotheliale disfunctie veroorzaken. Dit concept is een vroeg stadium: tot op heden hebben ze geen resultaten van vroege fase -onderzoeken gepubliceerd.

1.4 Potentieel van DM199 om pre-eclampsie te behandelen Het ideale medicijn om pre-eclampsie te behandelen kan er een zijn die 1) zeer effectief is bij het verlagen van de bloeddruk, 2) de bloedstroom naar de placenta verhoogt om de placentale ziekte te verminderen, 3) vermindert endotheelletsel, 4) is niet doorkruist in de placenta en 5) is al aangetoond wanneer ze worden toegediend bij een niet-pregnantpopulatie.

DM 199: Een veelbelovende kandidaatbehandeling voor pre-eclampsie DM 199 is een gefabriceerde versie van Kallikrein-1 (of KLK1), maar met kleine wijzigingen die de stabiliteit verhoogt. Het heeft krachtige bloeddrukverlagingseffecten en doet dit door bestaande natuurlijke moleculaire machines in cellen in te schakelen. Het kan worden gegeven als een intraveneuze dosis (kortwerkend), of als een subcutane injectie (langer werken).

DM 199 is eiwitdrugsversie van een natuurlijk enzym kallikrein-1: een belangrijke speler in bloeddrukvermindering.

Kallikrein-1 wordt voortdurend gemaakt en uitgescheiden uit endotheelcellen, maar waarschijnlijk ook vrijgegeven uit andere weefsels, zoals de nieren, alvleesklier en longen. DM199 is een recombinante (synthetische) vorm van kallikrein-1. De belangrijkste rol van kallikrein-1 is om inactieve kininogenen te splitsen om actieve bradykinine of lys-bradykinine te maken. Bradykinine of Lys-Bradykinine zijn celsignaleringsmoleculen die de bloeddruk krachtig verlagen (zie figuur 3, kallikrein 1 en DM 199 signalering).

Lys-Bradykinine is een kort 10 aminozuurpeptide dat bindt aan en activeert Bradykinine 2-receptoren die zijn bezaaid op het oppervlak van endotheelcellen. Eenmaal geactiveerd, activeert bradykinine 2 -receptor moleculaire circuits in de endotheelcellen die de productie en afgifte van twee krachtige moleculen opreguleert die bloedvaten ontspannen en de bloeddruk verminderen: stikstofmonoxide en prostacycline.

Stikstofmonoxide en prostacycline diffunderen in de onderliggende vasculaire gladde spier en zorgt ervoor dat ze ontspannen. Deze verminderde vasculaire contractie verwijdt het bloedvat.36 Stikstofmonoxide en prostacycline zijn mede-vrijgegeven van endotheelcellen en waarvan wordt aangenomen dat ze in synergie werken. Bovendien zijn er aanwijzingen dat activering van de bradykinine 2 -receptor ook de afgifte van een derde vasodilerend molecuul bevordert, endotheel afgeleide hyperpolariserende factor.37 Dit geeft ook een signalen van de onderliggende gladde spier en zorgt ervoor dat deze ontspannen, waardoor bloedvaten verder worden verwijderd.

DM 199 kan de placentale ziekte beperken - stadium één van pre -eclampsie Het is plausibel dat DM 199 niet alleen kan werken om de bloedvaten van de moeder te beschermen, maar ook de placentale disfunctie kan verminderen - de oorsprong van de anti -angiogene factoren die wijdverbreide vasculaire schade veroorzaken.

De baarmoederslagaders zijn de twee belangrijkste bloedvaten die moederbloed leveren aan de baarmoeder, waardoor zuurstof en voedingsstoffen aan de placenta en de baby worden geboden. De baarmoederslagaders smal wanneer er pre -eclampsie is (deze vernauwing wordt gemakkelijk gedetecteerd met behulp van echografie waarbij weerstand tegen bloedstroom toeneemt, gemeten op Doppler -echografie als een toename van de 'pulsatiliteitsindex'). Dit gebeurt waarschijnlijk vanwege de onvoldoende baarmoeder vasculaire (spiraalvormige arteriol) remodellering tijdens de vroege zwangerschap (hierboven besproken) - toenemende bloedstroomweerstand.

Stikstofmonoxide in de baarmoederslagaders die het gevolg zijn van toediening van DM 199 kan leiden tot dilatatie van de baarmoederslagader. Vandaar dat als DM199 de baarmoederslagaders kunnen verwichten (en ook beperkte vaten onmiddellijk stroomafwaarts kunnen openen, zoals de boogvormige slagaders en de spiraalvormige arteriolen in de baarmoeder), kan dit de zuurstof met de placenta en foetus verhogen, waardoor de placentale disfunctie wordt verminderd. Dit kan het placenta-letsel verminderen en de afgifte van anti-angiogene factoren van de placenta verminderen, waardoor een tweede front wordt geopend om pre-eclampsie en de beperking van de foetale groei te bestrijden.

DM 199 kan het potentieel hebben om de beperking van de foetale groei te behandelen Als placenta -redding plaatsvindt via dilatatie van de baarmoederslagaders, kunnen er directe foetale voordelen zijn. Placentale ziekten en lage oxygenatie beperken de groei van de foetus (die foetale groeibeperking veroorzaakt). Vanwege hun gedeelde oorsprong als placentale ziekten, bestaan ​​foetale groeibeperking en pre-eclampsie vaak naast elkaar.

Als we in onze geplande pre -eclampsie -proeven aantonen dat het gebruik van DM 199 de dilatatie van de baarmoederslagader bij echografie bevordert, kan dit betekenen dat er placentale en foetale redding kan plaatsvinden. Als dat zo is, kan DM 199 verdienste zijn als behandeling voor de beperking van de foetale groei, bij afwezigheid van pre -eclampsie. Dit is een potentieel belangrijke doorbraak omdat de beperking van de foetale groei de belangrijkste oorzaak is van doodgeboorte (wereldwijd gaan 3 miljoen baby's verloren van doodgeboorte).

DM 199 kan endotheelceldisfunctie verminderen

Eerder werd opgemerkt dat met pre -eclampsie de endotheelcellen - hoofdcontrollers van bloedvaten - worden benadrukt (er is endotheliale disfunctie). Activering van de bradykinine 2 -receptor veroorzaakt door DM199 kan gunstige acties hebben die de endotheliale disfunctie beperken en vasculair vasculair letsel onder alleen bloeddrukcontrole. Bijvoorbeeld:

1. Activering van de Bradykinin 2 -receptor vergemakkelijkt de signalering van VEGF -molecuul. VEGF is het belangrijke pro-angiogene molecuul dat bijdraagt ​​aan de gezondheid van het bloedvat en het creëren van nieuwe bloedvaten. De activering van de Bradykinin 2 -receptor faciliteert VEGF -signalering op twee manieren. Ten eerste geeft het een signaal door om de activering van de VEGF 2 -receptor zelf te verhogen die op het celmembraan zit.38 Ten tweede worden signalen doorgegeven in de kern om meer VEGF -eiwit en de hoofdreceptor te produceren (VEGF -receptor 2) .39 Er is een grote hoeveelheid literatuur die weefsel kallikrein (de natuurlijke versie van DM199) toont, is centraal betrokken bij angiogenese waarbij VEGF waarschijnlijk een belangrijke rol speelt in deze nieuwe schipcreatie.39,40
2. De stroomafwaartse intracellulaire moleculen die zijn ingeschakeld door de bradykininereceptor 2 kunnen oxidatieve stress verminderen.41,42 Het verminderen van oxidatieve stress zou voordelig zijn, omdat pre -eclampsie wordt geassocieerd met verhoogde placenta- en systemische oxidatieve stress.
3. De stroomafwaartse intracellulaire moleculen die zijn ingeschakeld door de bradykinineceptor 2 kunnen ontstekingen verminderen. Stikstofmonoxide verwijt bijvoorbeeld niet alleen bloedvaten, maar heeft ook inflammatoire dempingsacties.43
4. Stimulatie van de bradykinine 2 -receptor verhoogt ook de insulinegevoeligheid, glucoseopname44 en glycogeensynthese, waardoor niveaus van glucose in de bloedbaan worden verminderd. Hoge bloedglucose kan endotheelcellen verwonden. Het verlagen van de bloedglucosewaarden kan de endotheliale disfunctie verder verminderen (het risico op pre -eclampsie is hoger bij vrouwen met diabetes tijdens de zwangerschap).

Al deze acties om endotheliale disfunctie, een kenmerk van pre -eclampsie, te verminderen, kunnen de ernst van de ziekte helpen verminderen (naast het eenvoudig verlagen van de bloeddruk).

DM 199 is aangetoond dat het veilig is bij mensen en verlaagt de bloeddruk. Vroege fase eerst in menselijke proeven van DM 199 hebben aangetoond dat het veilig is (zie paragraaf 5). DM199 heeft en wordt getest op chronische nierziekte en beroertes (zie sectie hieronder op DM199). Bovendien is dat DM199 consistente dalingen in de bloeddruk bij mensen veroorzaakt, geruststellend. Dit is belangrijk 'Proof of Principle' -gegevens dat DM199 inderdaad actief is bij mensen en waarschijnlijk het natuurlijke moleculaire circuit inschakelt, zoals verondersteld. Het lijkt uiterst waarschijnlijk dat het de bloeddruk kan verlagen voor vrouwen met pre -eclampsie.

De meeste medicijnen die momenteel worden gebruikt om zwangerschapsaandoeningen te behandelen, zijn ook geneesmiddelenversies van natuurlijke moleculen.

Hoewel DM 199 een zeer nieuwe benadering is om pre -eclampsie te behandelen, is het opmerkelijk dat de meeste medicijnen die worden gebruikt om obstetrische aandoeningen te behandelen medicijnversies van natuurlijke moleculen zijn: deze geneesmiddelen bevelen de natuurlijke moleculaire machines van het lichaam om gunstige effecten uit te oefenen. Natuurlijk progesteron wordt bijvoorbeeld gegeven in een vaginaal pessair om het risico op vroeggeboorte te verminderen, 45 verschillende soorten prostaglandines (niet prostacycline) worden gegeven om de baarmoederhals te primen ter voorbereiding op Labour46 en synthetische oxytocine (een kort peptide dat wordt vrijgegeven van de pitpuitarische kland) wordt gegeven om actieve arbeid aan te schakelen.

Daarom is het concept van het geven van een medicijn dat een analoog is van een verbinding die natuurlijk voorkomt niet radicaal.

Circulerende niveaus van kallikrein-1, de natuurlijke vorm van DM199, kunnen worden verminderd in pre-eclampsie.

Een Chinese onderzoeksgroep meldde dat de bloedniveaus van kallikrein-1 bij 51 vrouwen met pre-eclampsie ongeveer de helft van de niveaus waren die werden gezien bij 45 zwangere vrouwen zonder pre-eclampsie. De reductie was nog acuter bij vrouwen met ernstige pre -eclampsie.47 Bovendien meldde een oudere studie die 198 vrouwen bestudeerde kallikrein-1-niveaus bij urine bij vrouwen met pre-eclampsie, halfniveaus gezien bij die vrij van de ziekte.48 DM 199 is waarschijnlijk veilig tijdens de zwangerschap, omdat het te groot is om de placenta over te steken. De meeste huidige medicijnen kruisen de placenta. De meeste geneesmiddelen zijn geneesmiddelen voor kleine moleculen en diffunderen gemakkelijk over het celmembraan van de placenta om de foetale circulatie binnen te gaan. Hoewel de meesten de foetus geen schade toebrengen (de foetus heeft een lever en nieren die in staat zijn om medicijnen te metaboliseren om zichzelf te beschermen), kunnen sommigen.

Geneesmiddelen die grote eiwitten zijn, kruisen de placenta niet omdat ze te groot zijn om door het celoppervlak te diffunderen. Een actief transportmechanisme. Dit maakt eiwitmedicijnen ideaal voor de behandeling van maternale aandoeningen. Momenteel zijn er zeer weinig eiwitmedicijnen op de markt.

DM 199 is een eiwit medicijn. Het gebruik van DM199 om pre-eclampsie te behandelen is dus aantrekkelijk omdat, als een eiwit van ongeveer 268 aminozuren (de grootte van kallikreïne-1), het te groot is om passief te diffunderen over de placenta in de foetale circulatie. Dit betekent dat het minder waarschijnlijk is dat de ongewenste effecten op de foetus worden veroorzaakt.

Samenvatting DM199 is een veelbelovende nieuwe behandeling voor pre -eclampsie om de volgende redenen

1. Vermindert de bloeddruk, een kenmerk van pre -eclampsie
2. Kan endotheliale disfunctie en het letsel van de moedervat verminderen
3. Kan de placentale ziekte redden
4. Veilig in dieren- en menselijke studies
5. DM199 is te groot om de placenta over te steken
6. Studies voor de reproductie van dierlijke reproductie bij zwangere dieren die suggereren dat er geen schade is aan de nakomelingen (zie paragraaf 2).
7. In een zwangere populatie kunnen patiënten met pre-eclampsie het meeste profiteren van DM199, waardoor de voorzichtige dosisbevestiging van DM199 DM199 ook een behandeling kan zijn voor de beperking van de foetale groei
8. De placenta -redding (als de baarmoederslagers verwijden) kan betekenen dat DM199 de placentale perfusie kan verhogen die zuurstof- en voedings- en deli van voedingsstoffen zal verhogen

Om deze redenen zullen we voorstellen om de fase I/II klinische studie in dit protocol te ondernemen.