임신 합병증의 경우 DM199 (PE)

자간전증 및 태아 성장 제한은 모체 및 태아 이환율의 주요 원인입니다. 둘 다 태반 기능이 열악합니다. 자간전증은 염증 및 산화 스트레스에 의해 추가로 특징 지워서 모체 내피 기능 장애 및 고혈압을 유발합니다. 따라서, 혈관 확장 (및 혈압 감소)을 포함한 모체 혈관 기능을 개선하는 약물은 두 조건 모두에 대한 치료 일 수있다. 조직 칼리 크레인 (KLK1)은 키니노 겐을 절단하여 활성 키닌, 주로 브라 디 키닌을 생성하는 내인성 효소이다. 브래디 키닌은 혈관 생성 및 가능한 항산화 제 및 잠재적으로 항 염증 효과를 갖는 강력한 천연 혈관 확장제이다. 구체적으로, 브라 디 키닌은 혈관 내피에 위치한 브라 디 키닌 2 수용체에 결합하고 활성화시킨다. 이들 수용체의 활성화는 산화 질소 및 프로 스타 사이클린 생산을 증가시켜 혈관의 평활근과 결과적으로 혈관 확장을 초래한다. Bradykinin 2 수용체 활성화는 또한 항산화 방어를 상향 조절하는 것과 같은 다른 유익한 작용을 가질 수 있습니다. DM199는 재조합 조직 칼리 크레인으로 구성된 제약 제제입니다. 그것은 2 개의 암 니오 산을 제외하고 KLK1과 동일한 단백질입니다. KLK1의 유익한 행동을 고려할 때, DM199는 자간전증을 치료하기위한 치료제 일 수있다. 또한, 혈관 확장 특성은 태반에 대한 혈류 관류를 향상시킬 수 있습니다. 그렇다면 태아 성장 제한을 치료하는 데 가치가있을 수 있습니다. 전임상 연구, 동물 독성 연구 및 임상 시험 (임신하지 않은 인구)은 DM199가 안전하고 잘 견디는 것으로 나타났습니다. DM199는 단백질이며 태반을 가로 지르고 태아에 도달 할 가능성이 높습니다. 이러한 특성은 DM199를 자간전증 및 태아 성장 제한의 가능한 치료로 평가하기에 이상적인 후보가됩니다. 이 프로토콜은 자간전증 및/또는 태아 성장 제한을 가진 여성을위한 DM199의 효과적이고 안전한 용량을 결정하기위한 맹렬한 연구를 설명합니다. 임신 중 모체 사망의 두 가지 주요 원인 중 하나입니다. 자간전증과 관련된 모든 모성 사망에 대해 다른 50 ~ 100 명의 여성이 심각한 건강 부상을 입었습니다 .3 전 세계적으로 매년 심각한 특징을 가진 약 160 만 건의 자간전증이있는 것으로 추정됩니다.

자간전증은 임신 후반기에 고혈압 및 다중 조직 부상을 나타내는 임신 특이 적 장애입니다. 자간전증의 특징은 심한 모체 혈관 기능 장애로, 어머니의 혈관의 손상은 많은 중요한 기관에 고혈압과 부상을 초래합니다. 어머니는 발작 (eclampsia), 경색 또는 두개 내 출혈과 같은 뇌 손상, 신장 손상 또는 고장, 간 파열 및 폐부종이 발생할 위험이 있습니다. 그녀는 또한 혈액 분해, 상승 된 간 효소 및 낮은 혈소판 (HELP) 증후군 및 전파 된 혈관 내 응고를 포함하는 혈액 학적 합병증을 일으킬 수 있습니다. 이것은 그녀를 출혈의 위험이 높습니다. 자간전증은 또한 태반이 사라질 수 있으며, 태반은 출혈로 인해 자궁 벽에서 조기 분리되어 어머니와 태어나지 않은 아이 모두에게 치명적인 결과를 초래할 수 있습니다.

자간전증은 태반 및 모체 질환입니다. 임신 초기에 태반은 자궁 내부 안감에 제대로 이식되지 않습니다. 이는 태아가 유 전적으로 미리 결정된 성장 잠재력에 도달하지 못하는 공존 태아 성장 제한을 초래할 수 있습니다. 태아 성장 제한이있는 태아는 사산을 포함한 불리한 주 산기 결과의 위험이 증가합니다.

자간전증은 자간전증 전 자간전증의 약 5%를 복잡하며 매년 최소 42,000 개의 모성 사망자를 유발하는 것으로 추정됩니다 .4,5 전 세계적으로, 자간전증으로 인한 사망의 90% 이상이 저소득 및 중간 소득 국가에서 발생하는 것으로 추정됩니다. 전 세계적으로, 자간전증은 소수 집단과 저소득층 및 저소득 국가에 거주하는 사람들에게 불균형 적으로 영향을 미칩니다. 남아프리카에서는 임신의 고혈압 장애가 모든 모성 사망의 14%를 책임집니다 .8 자간전증은 전달과는 별도로 치료가 없습니다. 자간전증이있는 여성에게 제공되는 특정 약물 : 고혈압을 줄이기위한 약물 또는 황산염 마그네슘 주입을위한 약물이 있습니다. 그러나 이러한 약물은 자간전증의 후기 연료 결과를 조절합니다. 비판적으로, 근본적인 질병 진행을 늦추는 약물은 없습니다 (예 : 태반 건강 개선 또는 혈관 손상을 해소).

자간전증을 치료할 약물이 없기 때문에 전달은 유일한 결정적인 치료법입니다. 태아의 탄생은 태반이 제거 되었기 때문에 질병을 체포합니다-혈관 및 말단기구 손상을 담당하는 항 혈관 생성 인자의 원천. 배달 후에도 여성이 자간전증의 급성 최종 연료 합병증에서 회복하는 데 몇 주가 걸릴 수 있습니다.

자간전증은 자간전증이 있었기 때문에 평생 영향을 미쳤습니다. 그녀의 남은 생애 동안 그녀는 만성 고혈압 발병 위험이 증가하고, 2-4 배의 뇌졸중, 심장 및 신부전 및 심혈관 질환으로 인한 사망의 위험이 증가했습니다 .2,9 종종 아기는 성장 제한, 조기 또는 둘 다에서 태어납니다. 이들은 신생아의 평생 불리한 건강 영향을 미치기 위해 시너지 효과 .2 1.2 자강 전 자간전증의 병인은 두 단계에서 발생합니다. 첫 번째는 태반 질환이어서 모체 혈관 손상이 뒤 따릅니다.

1 단계 : 태반 질환 정상적인 임신에서 태반은 자궁 내부의 모체 혈관 구조를 활발하게 리모델링합니다. 태반 세포의 기둥은 자궁 (모체 혈관)의 나선형 동맥으로 들어가 근육 벽을 제거하여 수축 할 수 없습니다. 나선형 동맥 리모델링의 결과는 영양소와 산소를 성장하는 태아로 전달하는 데 이상적인 저압 고용성 시스템입니다 .10-13 자간전증 및 태아 성장 제한에서 자궁 혈관 리모델링이 잘됩니다 .14,15 모체 나선형 동맥은 수축 능력을 유지하여 고압, 난류 혈류를 초래합니다 .15-17 이것은 태반 세포를 손상시키고 태반의 표면 세포 층, Sonccytiotrophoblast의 세포 응력을 유발합니다.

임신이 2 분기까지 계속됨에 따라, 병에 걸린 자간전의 태반은 자간전증의 2 단계에서 볼 수있는 모체 혈관 손상을 유발하는 모체 순환으로의 양의 항 혈관 생성 인자를 분비합니다. 혈관 기능 장애에 기여할 수있는 자간전 사신 태반에 의해 과도하게 분비되는 많은 후보 요인이 있습니다 .18 가능성있는 중심 동인은 가용성 FMS- 유사 티로신 키나제 -1 또는 SFLT-1.12,18,19라는 항 혈관 형성 단백질입니다. SFLT-1은 프로-혈관 생성 인자 VEGF-1 (혈관 내피 성장 인자 -1)에 결합하여 비활성을 유지한다. 혈관 생성 상태를 유지하려면 혈관의 VEGF 신호 전달이 필요합니다. SFLT1에 의해 중화 된 VEGF-1은 더 이상 건강한 혈관 항상성을 유지하기 위해 혈관을 따라 연구 된 특정 수용체에 결합 할 수 없습니다. SFLT-1 외에도 병든 태반에 의해 모체 순환으로 과잉으로 분비되는 다른 많은 요인이 있습니다. 여기에는 전 염증성 사이토 카인, 엑소 좀 및 기타 항 혈관 형성 분자가 포함됩니다 .10,20-22 2 단계 : 자간전증의 발병 기전의 두 번째 단계에서 내피 기능 장애 및 모체 혈관 질환, 태반은 이러한 항 혈관 형성 인자를 모체 순환으로 방출합니다 .19 이로 인해 혈관 수축은 고혈압과 모체 엔드 조르 인의 손상을 초래합니다.

동맥 혈관의 두 가지 주요 층이 있습니다. 내부 안감은 방수 접합을 형성하기 위해 함께 연결된 내피 세포의 단일 층입니다. 내피 층 아래에는 여러 층으로 구성된 혈관 평활근 세포가 있습니다.

혈관 평활근 층의 역할은 수축 (혈관의 직경을 좁히기)과 혈압을 증가 시키거나 이완 (혈관의 직경을 넓히면 혈압을 넓히면 혈압을 넓히면 혈액이 더 많이 흐를 수 있습니다. 혈관 평활근 세포 수축이 인접한 내피 세포로부터받은 신호에 의해 결정되는지 여부.

내피 세포는 혈관의 마스터 조절제이며 혈압과 일반적인 혈관 건강을 조정하는 데 주도합니다. 그들은 혈류에서 단백질과 분자로부터 메시지를 받고 그들에게 작용합니다. 그들은 혈류에 메시지를 보내서 먼 혈관으로 전달 될 수 있습니다. 그들은 또한 다른 방향으로 국소 정보를 바로 아래에 놓인 혈관 평활근 세포로 전달할 수 있습니다.

구체적으로, 내피 세포 :

1. 순환에 존재하는 분자로부터 신호를받습니다. 이 분자들은 일반적으로 내피 세포의 세포 표면에서 특정 수용체에 잠글 것이다. 수용체는 셀 내부의 신호를 전달하여 추가 명령을 발행합니다.

   신호의 예로는 혈관 내피 성장 인자 (VEGF) 또는 태반 성장 인자 (PIGF) (혈관 이완 촉진) 또는 브라 디 키닌 (혈관 이완 및 혈압의 감소)이 포함됩니다 (그림 2, 내피 세포 신호 전달 참조). 안지오텐신 II는 안지오텐신 수용체에 결합하여 혈관 수축 (혈압 증가)을 촉진합니다.

2. 기본 혈관 평활근으로 국부적으로 신호를 보내십시오. 내피 세포는 혈관 평활근을 팽창 시키거나 수축 시키도록 지시하는 분자를 방출 할 수 있습니다. 내피에 의해 방출되는 3 가지 중요한 분자는 산화 질소 (NO), 프로 스타 사이클린 및 내피 유도 분극 인자이다 (도면 표지 된 내피 세포 신호 전달). 그들은 국소 혈관 이완을 촉진하고 혈압을 줄이는 주요 플레이어입니다. 엔도 텔린 -1은 또 다른 혈관 활성 분자이며, 가장 강력하고 자연적으로 발생하는 혈관 수축기 중 하나 인 펩티드 (고혈압을 유발). 엔도 텔린 -1 및 산화 질소와 같은 이들 분자 중 일부는 또한 혈류로 방출 될 수 있으며, 아마도 더 먼 혈관으로 이동하여 효과를 발휘할 수 있습니다.
3. 혈류에 신호를 보내십시오 : 내피 세포는 다른 내피 세포를 신호하고 표적으로 삼기 위해 먼 곳으로 이동하는 혈액으로 특정 분자를 방출 할 수 있습니다. 예는 SFLT1 및 사이토 카인이며, 이는 전 염증 상태를 유발하여 내피 기능 장애를 유발한다.

3. 혈류로 신호를 보내십시오 : 내피 세포는 다른 내피 세포를 신호하고 표적으로하기 위해 먼 곳으로 이동하는 혈액으로 특정 분자를 방출 할 수 있습니다. 예는 SFLT1 및 사이토 카인이며, 이는 전 염증 상태를 유발하여 내피 기능 장애를 유발한다.

자간전증에서, 모체 순환으로 방출 된 태반 인자 (1 단계)는 내피 기능 장애 (2 단계)를 유발합니다. 그들은 내피 세포가 혈관이 수축 할 신호를 발행하게하는 분자 캐스케이드를 켜고 있습니다. 이것은 고혈압으로 이어집니다. 또한 혈관 수축은 많은 중요한 기관으로의 혈류를 감소시킵니다.

태반에서 SFLT1의 높은 수준은 VEGF 신호 전달을 감소시킵니다. 자간 자전거 태반은 또한 덜 PIGF를 분비합니다 (VEGF 및 PIGF 신호 전달은 혈관 확장을 일으키기 때문에 바람직합니다) .18 내피 기능 장애는 또한 산화 질소의 생산 및 방출을 감소시키고, 프로 스타 사이클린은 혈관 평활근으로의 생산 및 방출을 감소시켜 혈관 수축을 초래한다.

내피 기능 장애는 전 염증 상태 (사이토 카인 분자가 내피 세포에 신호를 보내기 기능 장애에 기여 함) 및 세포의 산화 스트레스에 의해 구동된다. 이들 과정은 내피 세포가 기능 장애가되게하며, 이는 신호 분자의 혈관계에 대한 방출에 기여하여 고혈압 상태를 초래한다.

따라서, 내피 기능 장애는 광범위한 고혈압 및 혈관 손상을 유발한다. 이것은 많은 어머니들의 생명 기관에 대한 혈액 공급을 줄이고 혈관 밖으로 액체의 통과를 증가시킵니다. 순 결과는 고혈압, 부종, 모체 혈관 질환 및 모체 장기 손상입니다.

자간전증의 심각성은 크게 다릅니다. 실험실 테스트 결과 모체 장기가 약간 다친 것으로 나타 났으며 태반이 제거 된 후 즉시 회복 될 것으로 예상됩니다. 그러나 자간전증은 매우 위험 할 수 있습니다. 장기 부상이 너무 심해서 어머니와 태어나지 않은 아기의 삶을 위협합니다.

1.3 자간전증의 치료 전 자간전증의 질병 진행을 늦출 수있는 약물이 주요 돌파구가 될 것입니다. 그것은 많은 생명을 절약하고 의료 비용을 줄일 수 있습니다. 불행히도, 그러한 약물은 존재하지 않습니다.

특정 치료가 없으면 자간전증이 진단 될 때 임상 관리에 대한 접근 방식은 '보고 대기'하고 '시간 출생'입니다. 우리는 모성 장기 손상의 정도를 면밀히 모니터링하고 심각한 부상이 분명하다면 아기를 낳습니다.

자간전증의 기본 병리를 해소 할 수있는 약물은 모체 기관에 대한 심각한 손상을 개선 할 수 있습니다. 이러한 약물은 모든 유형의 자간전증에 유용 할 수 있습니다.

1. 자간 초기 조기 : 자간전증의 경우 특히 유용 할 것입니다. 약물이 질병 영향을 줄일 수 있다면 임신은 안전하게 계속 될 수 있습니다. 아기 조산을 즉시 전달하는 대신, 자궁에 안전하게 남겨 두어 더 성숙한 나이를 더 발전시키고 도달 할 수 있습니다. 이것은 신생아 집중 치료 입학을 피하는 방식으로 즉각적인 의료 비용을 줄이고 아기에게 평생 건강에 대한 더 나은 전망을 제공 할 수 있습니다.
2. 자간전증 후반 조산/ 용어 임신 : 조산 후반에 발생하는 자간전증의 경우 (임신이 최소 34 주 임신에 도달했을 때 진단 됨) 우리는 보통 출생 계획을 진행할 것입니다. 이러한 경우에도 근본적인 질병 병리를 다루는 안전한 약물이 유용 할 것입니다. 자간전증이 진단 될 때까지, 심각한 장기 부상의 증거가 종종 있기 때문입니다. 따라서이 약물은 임상의가 아기를 안전하게 낳을 수 있도록 약 24-72 시간 정도의 시간을 구매할 수있을 정도로 오랫동안 질병을 진압 할 수 있습니다. 어머니에게 더 안전한 결과를 제공 할 수 있습니다.
3. 산후 자간전증 : 자간전증으로 인한 손상은 해결하는 데 시간이 걸립니다. 출생 후, 어머니는 여전히 자간전증의 심각한 합병증을 겪을 수 있습니다. 이러한 합병증에는 매우 고혈압, 이클 램프, 폐부종 및 심부전이 포함됩니다. 현재 치료는 증상을 개선 할 수 있지만 자간전증을 개선하려면 더 나은 치료가 필요합니다.
4. 태아 성장 제한 : 자간전증에는 종종 자궁 동맥 혈관 수축 및 태반 기능 장애의 결과 인 태아 성장 제한이 동반됩니다. 치료가 혈관 수축을 되돌릴 수 있다면 태아의 성장과 발달을 향상시킬 수 있습니다.

자간전증에 대한 치료를 조사하는 임상 시험은 자간전증 치료를위한 잠재적 치료의 무작위 임상 시험이 거의 없었습니다. 거의 모든 것이 부정적인 결과를보고했으며, 조사 약물이 효과적이지 않다는 것을 시사합니다.

자간전증을 치료하기 위해 조사 요원을 테스트하는 무작위 시험에 대한 일반적인 접근법은 자간전증이있는 여성에게 약물을 투여하는 것입니다. 대부분의 시험의 주요 결과는 모체 장기 부상이 너무 심해지기 때문에 (또는 태아 상태가 악화 되었기 때문에) 출생 전에 자간전증 여성이 임신을 유지할 수 있었던 시간을 평가하는 것이 었습니다. 따라서, 무작위 화와 출생 사이의 더 긴 기간은 약물이 질병 과정을 해소하고 임신이 더 오래 안전하게 진행될 수 있음을 시사합니다 (그리고 아기가 자궁에서 더 오래 지속되어 성숙 할 수 있도록). 조산 (예 : 24-32 주 임신)에서는 약 5-7 일의 이익조차도 신생아의 심각한 건강 개선으로 이어지고 사망 또는 영구 만성 질환의 위험을 줄일 수 있습니다.

다수의 약물이 조사되었습니다. SILDENAFIL : 조산 전 자간전증을 앓고있는 여성들에게 주어진 경구 실데나필 (하루에 세 번 50mg)의 시험은 임신을 4 일까지 현저히 길게 연장시켰다. 불행하게도, 그 이후로, 태아 성장 제한을 치료하기 위해 sildenafil을 평가하는 대규모 시험이 갑자기 중지되었습니다. Sildenafil이 태반을 태아 순환으로 가로 질러 태아 폐 손상 (신생아 폐 고혈압)과 신생아 손실을 유발한다는 우려를 제기했습니다 .25,26 따라서 실데나필은 더 이상 고려 될 수 없습니다.

Metformin : 우리는 영국 의학 저널에서 구강 메트포르민이 예상 관리를 위해 입원 한 여성에서 일주일까지 임신을 연장 할 수 있음을 보여주는 무작위 시험을 발표했습니다 .27 메트포르민은 임신 당뇨병을 포함하여 당뇨병을 치료하는 데 사용되는 약물입니다. 우리는 메트포르민이 내피 기능을 개선하고 혈관을 확장시키는 작용을 할 수 있음을 보여주는 이전의 실험실 실험에 비추어이 시험에 착수했습니다 .17 우리는 현재 케이프 타운의 Tygerberg Hospital에서 무작위 검증 시험과 스웨덴의 Multicentre 무작위 검증 연구를 수행하고 있습니다.

무작위 시험에서 작용하지 않은 다른 작용제 : 부정적인 결과를보고 한 조사 요원의 무작위 시험에는 정맥 내 항 트롬빈 III (면역 체계를 약화시키기위한 것이지만 미국 다중 센터 시험은 혜택을 찾지 못했고, 미공개 일본 시험도 혜택을 찾지 못했다 [약물 이름 KW-3357] 29; Pravastatin30 (자간전증 31,32에 대항하는 작용을하는 콜레스테롤을 낮추는 콜레스테롤 약물)과 무작위 시험을 통해 40 mg의 경구 esomeprazole33 (위 역류를 치료하는 데 사용되는 약물, 또한 자막 전에 대항 할 수있는 분자 작용을 할 수있는 것으로 가정했다.

Comanche Biopharma는 분자 요법 (comanchebiopharma.com)을 검사하는 미국 회사입니다. 전임상 연구에 기초하여, 35는 짧은 간섭 RNA로 만든 약물의 투여 - (siRNA) - 태반에 들어가서 내피 기능 장애를 유발하는 주요 동인 중 하나 인 SFLT1의 생산 및 방출을 줄일 수 있는지 여부를 테스트하고있다. 이 개념은 초기 단계입니다. 현재까지, 그들은 초기 단계 시험의 결과를 발표하지 않았습니다.

1.4 자간전증을 치료하기위한 DM199의 잠재력은 자간전증을 치료하기위한 이상적인 약물은 1) 혈압 감소에 매우 효과적이며, 태반 질환을 줄이기 위해 태반으로의 혈류 증가, 3) 태반으로 가로지 못하고 5) 이미 인간의 인간에게 투여 될 때 이미 안전한 것으로 나타났습니다.

DM 199 : 자간전증 DM 199에 대한 유망한 후보 처리는 Kallikrein-1 (또는 KLK1)의 제조 버전이지만 안정성을 증가시키는 작은 수정을 갖는다. 그것은 강력한 혈압을 낮추는 효과를 가지고 있으며 세포 내 기존 천연 분자 기계를 전환하여이를 수행합니다. 정맥 내 용량 (짧은 작용) 또는 피하 주사 (더 긴 작용)로 주어질 수 있습니다.

DM 199는 천연 효소 Kallikrein-1의 단백질 약물 버전입니다.

Kallikrein-1은 내피 세포로부터 지속적으로 만들어지고 분비되지만 신장, 췌장 및 폐와 같은 다른 조직에서 방출 될 수 있습니다. DM199는 칼리 크레인 -1의 재조합 (합성) 형태이다. Kallikrein-1의 주요 역할은 비활성 키니노겐을 절단하여 활성 브라 디 키닌 또는 lys- 브라 디 키닌을 만드는 것입니다. 브래디 키닌 또는리스-브라 디 키닌은 혈압을 강력하게 감소시키는 세포 신호 전달 분자이다 (도 3, 칼리 크레인 1 및 DM 199 신호 전달 참조).

Lys-Bradykinin은 내피 세포의 표면에 연구되는 브라 디 키닌 2 수용체에 결합하고 활성화하는 짧은 10 아미노산 펩티드이다. 일단 활성화되면, 브라 디 키닌 2 수용체는 혈관을 이완시키고 혈압을 감소시키는 두 가지 강력한 분자의 생산 및 방출을 상향 조절하는 내피 세포 내에서 분자 회로를 유발한다 : 산화 질소 및 프로 스타 사이클린.

산화 질소와 프로 스타 사이클린은 기저 혈관 평활근으로 확산되어 이완을 유발합니다. 이 감소 된 혈관 수축은 혈관을 확장시킨다 .36 산화 질소 및 프로 스타 사이클린은 내피 세포로부터 공동으로 출시되며 시너지 효과로 작용하는 것으로 여겨진다. 또한, 브라 디 키닌 2 수용체의 활성화가 또한 제 3 혈관 확장 분자, 내피 유래 과분극 인자의 방출을 촉진한다는 증거가있다. 이것은 또한 근본적인 평활근에 신호를 보내고 이완되어 혈관을 더욱 확장시킵니다.

DM 199는 태반 질환을 완화시킬 수 있습니다. 자간전증의 단계 중 하나는 DM 199가 모체 혈관을 보호하기 위해 작용할 수있을뿐만 아니라 태반 기능 장애를 감소시킬 수 있다는 것은 그럴듯합니다.

자궁 동맥은 자궁에 모체 혈액을 공급하는 두 가지 주요 혈관으로 태반과 아기에게 산소와 영양소를 제공합니다. 자간전증이있을 때 자궁 동맥이 좁아집니다 (이 좁아짐은 혈류에 대한 내성이 증가하는 초음파를 사용하여 쉽게 감지되며, 도플러 초음파에서 '맥동 지수'의 증가로 측정)). 이것은 임신 초기 (위에서 논의 된) 동안 부적절한 자궁 혈관 (나선 동맥) 리모델링으로 인해 발생할 수 있습니다.

DM 199 투여로 인한 자궁 동맥의 산화 질소는 자궁 동맥 확장을 초래할 수 있습니다. 따라서, DM199가 자궁 동맥을 확장 할 수 있고 (그리고 자궁의 아치형 동맥 및 나선형 동맥과 같은 하류에서 바로 하류에서 열린 수축 된 혈관) 태반과 태아로의 산소화를 증가시킬 수있다. 이것은 태반 부상을 줄이고 태반에서 항 혈관 생성 인자의 방출을 감소시켜 자간전증과 태아 성장 제한과 싸우기 위해 두 번째 전선을 열 수 있습니다.

DM 199는 자궁 동맥의 팽창을 통해 태반 구조가 발생하면 태아 구조가 발생하면 태아 구조가 발생하면 직접적인 태아의 이점이있을 수 있습니다. 태반 질환 및 낮은 산소화는 태아 성장을 제한합니다 (태아 성장 제한을 유발). 실제로, 태반 질병으로서의 공유 기원으로 인해 태아 성장 제한과 자간전증은 종종 공존합니다.

우리가 계획된 자간전증 시험에서 DM 199를 사용하면 초음파에서 자궁 동맥 팽창을 촉진한다는 것을 보여 주면 태반 및 태아 구조가 발생할 수 있음을 의미 할 수 있습니다. 그렇다면, DM 199는 자간전증이없는 경우 태아 성장 제한에 대한 치료로서 가치가있을 수 있습니다. 태아 성장 제한이 사산의 주요 원인이기 때문에 이것은 잠재적으로 중요한 돌파구입니다 (전 세계적으로 3 백만 명의 아기가 사산으로 사라집니다).

DM 199는 내피 세포 기능 장애를 감소시킬 수있다

자간전증의 경우, 혈관의 마스터 컨트롤러 인 내피 세포가 스트레스를 받는다는 것이 이전에 주목되었다 (내피 기능 장애가 있음). DM199에 의해 야기 된 브라 디 키닌 2 수용체의 활성화는 내피 기능 장애를 완화하고 혈압 조절을 넘어 혈관 손상을 해소하는 유익한 작용을 가질 수있다. 예를 들어:

1. 브라 디 키닌 2 수용체의 활성화는 VEGF 분자의 신호 전달을 용이하게한다. VEGF는 혈관 건강과 새로운 혈관의 생성에 기여하는 중요한 프로 혈관 생성 분자입니다. Bradykinin 2 수용체의 활성화는 VEGF 신호를 두 가지 방법으로 촉진시킨다. 먼저, 세포막에있는 VEGF 2 수용체 자체의 활성화를 증가시키는 신호를 전달합니다 .38 둘째, 신호는 핵으로 전달되어 더 많은 VEGF 단백질과 주요 수용체 (VEGF 수용체 2)를 생성합니다 .39. 조직 칼리 크레인 (DM199의 자연 버전) 이이 새로운 혈관 생성에서 VEGF가 중요한 역할을 할 가능성이있는 혈관 신생에 중앙에 관여하는 것을 보여주는 많은 문헌이 있습니다 .39,40
2. 브라 디 키닌 수용체 2에 의해 전환 된 하류 세포 내 분자는 산화 스트레스를 감소시킬 수 있습니다 .41,42 자간전증이 증가 된 태반 및 전신 산화 스트레스와 관련이 있기 때문에 산화 스트레스 감소는 유리할 것입니다.
3. 브라 디 키닌 수용체 2에 의해 전환 된 하류 세포 내 분자는 염증을 감소시킬 수있다. 예를 들어, 산화 질소는 혈관을 확장 할뿐만 아니라 염증성 감쇠 작용을합니다 .43
4. 브라 디 키닌 2 수용체의 자극은 또한 인슐린 감수성, 포도당 흡수 44 및 글리코겐 합성을 증가시켜 혈류에서 포도당 수준을 감소시킨다. 고혈당은 내피 세포를 손상시킬 수 있습니다. 혈당 수치를 줄이면 내피 기능 장애가 더욱 감소 할 수 있습니다 (임신 중에 당뇨병이있는 여성의 자간전증 위험은 더 높습니다).

자간전증의 특징 인 내피 기능 장애를 줄이기위한 이러한 모든 행동은 질병 심각성을 줄이는 데 도움이 될 수 있습니다 (단순히 혈압을 낮추는 것).

DM 199는 인간에게 안전하고 혈압을 감소시키는 것으로 나타났습니다. DM 199의 인간 시험에서 초기 단계는 안전하다는 것을 보여 주었다 (섹션 5 참조). DM199는 만성 신장 질환 및 뇌졸중에 대해 검사되고 있습니다 (아래 섹션 DM199 참조). 또한, DM199는 인간의 혈압이 일관된 감소를 유발한다는 것은 안심이되고 있습니다. 이것은 DM199가 실제로 인간에게 활성화되어 있고 가설을 세운 자연 분자 회로를 전환 할 가능성이 있다는 '원칙 증명'데이터가 중요합니다. 자간전증이있는 여성의 혈압을 떨어 뜨릴 수있을 것 같습니다.

현재 임신 ​​상태를 치료하는 데 사용되는 대부분의 약물은 또한 천연 분자의 약물 버전입니다.

DM 199는 자간전증을 치료하기위한 매우 새로운 접근법이지만, 산과 상태를 치료하는 데 사용되는 대부분의 약물은 천연 분자의 약물 버전입니다. 예를 들어, 천연 프로게스테론은 질 페스러리로 제공되며 조산의 위험을 줄이기 위해 45 개의 다양한 유형의 프로스타글란딘 (프로스토 사이클린이 아님)이 노동 46을 준비하기 위해 자궁 경부에 주어지고 합성 옥시토신 (피트로이드에서 방출되는 짧은 펩티드)은 활성 인력으로 전환하기 위해 제공됩니다.

따라서, 자연적으로 발생하는 화합물의 유사체 인 약물을주는 개념은 급진적이지 않습니다.

DM199의 자연적인 형태 인 Kallikrein-1의 순환 수준은 자간전증에서 감소 될 수있다.

한 중국 연구 그룹은 자간전증이있는 51 명의 여성에서 Kallikrein-1의 혈중 수준이 자간전증이없는 45 명의 임산부에서 볼 수있는 수준의 약 절반이라고보고했습니다. 자간전증이 심한 여성의 경우 감소는 훨씬 더 심각했습니다 .47 또한, 198 명의 여성을 연구 한 오래된 연구는 자간전증이있는 여성들 사이에서 소변에서 Kallikrein-1 수준이 질병이없는 사람들에게 절반 수치라고보고했습니다 .48 DM 199는 태반을 가로 지르기에는 너무 커서 현재 약물의 대부분이 태반을 가로 지르기 때문에 임신 중에 안전 할 것입니다. 대부분의 약물은 소분자 약물이며 태반 순환에 들어가기 위해 태반의 세포막을 가로 질러 쉽게 확산됩니다. 대부분은 태아에게 해를 끼치 지 않지만 (태아에는 간과 신장이있어 약물을 대사 할 수있는 신장이 있습니다), 일부는 일부 가능할 수도 있습니다.

큰 단백질 인 약물은 세포 표면을 통해 확산하기에는 너무 커서 태반을 교차하지 않습니다. 활성 전송 메커니즘. 이것은 단백질 약물을 모성 상태 치료에 이상적으로 만듭니다. 현재 시장에는 단백질 약물이 거의 없습니다.

DM 199는 단백질 약물입니다. 따라서, 자간전증을 치료하기 위해 DM199를 사용하는 것이 약 268 개의 아미노산 (칼리 크레인 -1의 크기)의 단백질로서 태반을 가로 질러 태아 순환으로 수동적으로 확산하기에는 너무 큽니다. 이것은 태아에게 영향을 미치지 않을 가능성이 적을 수 있음을 의미합니다.

요약 DM199는 다음과 같은 이유로 자간전증에 대한 유망한 새로운 치료법입니다.

1. 자간전증의 특징 인 혈압을 줄입니다
2. 내피 기능 장애 및 모체 혈관 손상을 줄일 수 있습니다
3. 태반 질환을 구출 할 수 있습니다
4. 동물과 인간 연구에서 안전합니다
5. DM199는 태반을 건너기에는 너무 큽니다
6. 동물 생식 독성 임신 동물의 연구는 자손에게 해를 끼치 지 않다는 것을 시사합니다 (섹션 2 참조).
7. 임산부에서, 자간전증 환자는 DM199의 신중한 용량 찾기를 정당화하는 DM199의 가장 큰 혜택을 얻을 수 있습니다. DM199 DM199는 또한 태아 성장 제한에 대한 치료 일 수 있습니다.
8. 태반 구조 (자궁 동맥이 확장되는 경우)는 DM199가 태반 관류를 증가시켜 산소와 영양소 델리를 증가시킬 수 있음을 의미 할 수 있습니다.

이러한 이유로, 우리는이 프로토콜에 요약 된 I/II 임상 시험을 수행 할 것을 제안 할 것이다.