DM199 för graviditetskomplikationer (PE)

Preeklampsi och fostertillväxtbegränsning är ledande orsaker till moder- och fostermorbiditet. Båda är resultatet av dålig placentafunktion. Preeklampsi kännetecknas ytterligare av inflammation och oxidativ stress, vilket leder till mödrarnas endotelial dysfunktion och hypertoni. Därför kan ett läkemedel som förbättrar mödrarnas vaskulära funktion inklusive vasodilatation (och blodtrycksminskning) vara en behandling för båda förhållandena. Tissue Kallikrein (KLK1) är ett endogent enzym som klyver kininogen för att producera aktiva kininer, främst bradykinin. Bradykinin är en potent naturlig vasodilator med pro-angiogen och möjlig antioxidant och potentiellt antiinflammatoriska effekter. Specifikt binder och aktiverar bradykinin Bradykinin 2 -receptorn belägen på blodkärlens endotel. Aktivering av dessa receptorer ökar kväveoxid- och prostacyklinproduktionen, vilket resulterar i avslappning av den glatta muskeln av blodkärl och följaktligen vasodilatation. Bradykinin 2 -receptoraktivering kan också ha andra gynnsamma åtgärder såsom uppreglerande antioxidantförsvar. DM199 är en farmaceutisk formulering som består av rekombinant vävnad Kallikrein. Det är ett protein som är identiskt med KLK1, med undantag för två amniosyror. Med tanke på de gynnsamma åtgärderna från KLK1 kan DM199 vara en terapeutisk för att behandla preeklampsi. Dessutom kan dess vasodilaterande egenskaper förbättra blodperfusionen för moderkakan. Om så är fallet kan det ha meriter vid behandling av fostertillväxtbegränsning. Prekliniska studier, djurtoxikologier och kliniska studier (icke-gravid befolkning) har visat att DM199 är säker och väl tolererad. DM199 är ett protein vilket innebär att det är osannolikt att korsa moderkakan och nå fostret. Dessa egenskaper gör DM199 till en idealisk kandidat för att utvärdera som en möjlig behandling av preeklampsi och eventuellt fostertillväxtbegränsning. Detta protokoll beskriver en oblindad studie för att bestämma en effektiv och säker dos av DM199 för kvinnor med preeklampsi och/eller fostertillväxtbegränsning.Preeklampsi är en ovälkommen komplikation som påverkar 5-7% av alla graviditeter.2 Det är en av de två ledande orsakerna till mödrarnas död under graviditeten. För varje dödsfall relaterad till preeklampsi lider ytterligare 50 till 100 kvinnor allvarliga hälsoskador.3 Runt om i världen beräknas det vara cirka 1,6 miljoner fall av preeklampsi med svåra funktioner varje år.

Preeklampsi är en graviditetsspecifik störning som presenterar hypertoni och multi-organskada under andra halvan av graviditeten. Ett kännetecken för preeklampsi är allvarlig mödrarnas vaskulära dysfunktion, där skador på mammas blodkärl leder till hypertoni och skada på många vitala organ. Modern riskerar att utveckla anfall (eklampsi), cerebral skada som infarkt eller intrakraniell blödning, njurskada eller misslyckande, leverbrott och lungödem. Hon kan också utveckla hematologiska komplikationer som inkluderar hemolys, förhöjda leverenzymer och låg blodplättsyndrom (HELLP) och spridd intravaskulär koagulering. Detta sätter henne med hög risk för blödning. Preeklampsi kan också orsaka en placental abrupt, där placenta för tidigt skiljer sig från livmoderväggen på grund av blödning vilket resulterar i katastrofala konsekvenser för både modern och ofödda barnet.

Preeklampsi är både en placenta och modersjukdom. Under tidig graviditet misslyckas placenta inte ordentligt i det inre fodret i livmodern. Detta kan resultera i samexisterande fostertillväxtbegränsning där fostret inte når sin genetiskt förutbestämda tillväxtpotential. Foster med fostertillväxtbegränsning har en ökad risk för negativa perinatala resultat inklusive stillfödelse.

Preeklampsi är vanligt preeklampsi komplicerar cirka 5% av alla graviditeter och beräknas orsaka minst 42 000 dödsfall av mödrar varje år.4,5 Över hela världen uppskattas att över 90% av dödsfallen orsakade av preeklampsi förekommer i länder med låg inkomst och medelinkomst. Globalt påverkar preeklampsi oproportionerligt minoritetsbefolkningar och de som lever i låga och låga medelinkomstländer. I Sydafrika är hypertensiva störningar i graviditeten ansvariga för 14% av alla dödsdöd.8 Preeklampsi har ingen behandling bortsett från leverans Det finns vissa mediciner som ges till kvinnor med preeklampsi: läkemedel för att minska hypertoni eller en infusion av magnesiumsulfat för att minska risken för eklampsi. Dessa mediciner styr emellertid endast de sena slutorganiska konsekvenserna av preeklampsi. Kritiskt sett finns det inga läkemedel som bromsar den underliggande sjukdomens progression (som att förbättra placentalhälsa eller släcka blodkärlsskada).

Eftersom det inte finns några läkemedel för att behandla preeklampsi är leveransen den enda definitiva behandlingen. Födelse av fostret arresterar sjukdomen eftersom moderkakan tas bort-källan till de anti-angiogena faktorerna som är ansvariga för den vaskulära och slutorganiska skadan. Även efter förlossningen kan det ta veckor för en kvinna att återhämta sig från de akuta slutorganiska komplikationerna av preeklampsi.

Preeklampsi har livslånga konsekvenser efter att ha haft preeklampsi lämnar ett livslångt arv av en ökad risk för kroniska sjukdomar för modern, särskilt hjärt -kärlsrisk. Under resten av sitt liv har hon en ökad risk att utveckla kronisk hypertoni, en 2-4 gånger ökad risk för stroke, hjärta och njursvikt och död från hjärt-kärlsjukdomar.2,9 Ofta föds barnet tillväxt begränsad, för tidig eller båda: dessa synergiserar för att få livslånga negativa hälsoeffekter för den nyfödda.2 1.2 Patogenes av preeklampsi -preeklampsi uppstår i två steg: den första är placenta sjukdom som följs av mödrarnas vaskulära skada.

Steg 1: Placentsjukdom I normal tidig graviditet ombyggs placenta aktivt moders kärl i livmodern. Kolumner av placentaceller kommer in i spiralarterioler i livmodern (moderkärl) och remsar dem från sina muskulära väggar, vilket gör dem oförmögna att dra sig samman. Resultatet av spiralarteriole-ombyggnad är ett lågtryckssystem med låg tryck, som är idealisk för överföring av näringsämnen och syre till det växande fostret.10-13 I för tidig preeklampsi och fostertillväxtbegränsning går livmoders vaskulär ombyggnad fel.14,15 Moders spiralarterioler behåller viss förmåga att sammandras, vilket resulterar i ett högt tryck, turbulent blodflöde. 15-17 Detta skadar placentacellerna och orsakar cellspänning i ytcellskiktet i moderkakan, syncytiotrophoblasten.

När graviditeten fortsätter in i andra trimestern förhöjer den sjuka preeklamptiska placenta utsöndrade mängder anti-angiogena faktorer i den moders cirkulationen som orsakar den mödrarnas vaskulära skador som ses i steg två av preeklampsi. Det finns många kandidatfaktorer som utsöndras i överflöd av preeklamptisk placenta som kan bidra till blodkärlsdysfunktion.18 En trolig central förare är ett anti-angiogen protein som kallas löslig FMS-liknande tyrosinkinas-1, eller SFLT-1.12,18,19 SFLT-1 binder till den pro-angiogena faktorn VEGF-1 (vaskulär endotelväxtfaktor-1) och gör den inaktiv. VEGF-signalering på blodkärl är nödvändig för att upprätthålla ett pro-angiogen tillstånd. Neutraliserad av SFLT1, VEGF-1 kan inte längre binda till dess specifika receptorer som är besatta längs blodkärlen för att upprätthålla friska blodkärlens homeostas.19 Förutom att SFLT-1 är många andra faktorer som utsöndras i överflöd av den sjuka moderkakan i modercirkulationen för att förvärra den mödrariska kärlskadorna. Dessa inkluderar pro-inflammatoriska cytokiner, exosomer och andra anti-angiogena molekyler.10,20-22 Steg 2: Endotelial dysfunktion och mödrarnas kärlsjukdom i det andra steget av patogenesen av preeklampsi, placerar morten dessa anti-angiogena faktorer i modercirkulationen.19 Detta resulterar i vasokonstriktion som leder till hypertoni och skador på mödrarnas slutorgan.

Det finns två huvudskikt av arteriella blodkärl. Det inre fodret är ett enda lager av endotelceller som är kopplade ihop för att bilda en vattentät korsning. Under endotelskiktet finns kärlsceller från vaskulära muskel som består av flera lager.

Rollen för det vaskulära glatta muskelskiktet är att sammandras (minska blodkärlets diameter) och öka blodtrycket eller slappna av (utvidgar blodkärlets diameter), vilket minskar blodtrycket vilket gör att en större blod volym kan rinna igenom. Huruvida vaskulära glatta muskelceller kontrakt dikteras av signaler mottagna från de angränsande endotelcellerna.

Endotelceller är masterregulatorerna för blodkärl och tar ledningen i att samordna blodtrycket och allmän vaskulär hälsa. De får meddelanden från proteiner och molekyler i blodomloppet och verkar på dem. De kan skicka meddelanden in i blodomloppet för att vidarebefordras till avlägsna blodkärl. De kan också vidarebefordra lokal information i den andra riktningen, till de vaskulära glatta muskelcellerna som ligger precis under.

Specifikt endotelceller:

1. Ta emot signaler från molekyler som finns i cirkulationen. Dessa molekyler låser vanligtvis på sin specifika receptor på cellytan hos endotelceller. Receptorerna kommer att vidarebefordra signaler inuti cellen för att sedan utfärda ytterligare kommandon.

   Exempel på signaler inkluderar vaskulär endotelväxtfaktor (VEGF) eller placentillväxtfaktor (PIGF) (båda främjar kärlavslappning) eller bradykinin (främjar vaskulär avslappning och ett blodtryck) (se figur 2, endotelcellsignalering). Angiotensin II binder till angiotensinreceptorn för att främja vaskulär sammandragning (ökande blodtryck).

2. Skicka signaler lokalt till den underliggande vaskulära glatta muskeln: Endotelceller kan frigöra molekyler som instruerar vaskulära glatta muskler att antingen utvidgas eller sammandras. Tre viktiga molekyler som frigörs av endotelet är kväveoxid (NO), prostacyklin och endotel härledd hyperpolariserande faktor (se figurmärkt endotelcellsignalering). De är de viktigaste spelarna som främjar lokal vaskulär avslappning och minskar blodtrycket. Endotelin-1 är en annan vasoaktiv molekyl, en peptid som är en av de mest potenta, naturligt förekommande vasokonstriktorer (orsakar hypertoni). Vissa av dessa molekyler, såsom endotelin-1 och kväveoxid kan också släppas ut i blodomloppet där de förmodligen reser till mer avlägsna blodkärl för att utöva sina effekter.
3. Skicka signaler in i blodomloppet: endotelceller kan frisätta specifika molekyler i blodet som rör sig avlägset för att signalera och rikta in sig på andra endotelceller. Exempel är SFLT1 och cytokiner som orsakar ett pro-inflammatoriskt tillstånd som leder till endotelial dysfunktion.

3. Skicka signaler in i blodomloppet: Endotelceller kan frigöra specifika molekyler i blodet som rör sig avlägset för att signalera och rikta in sig på andra endotelceller. Exempel är SFLT1 och cytokiner som orsakar ett pro-inflammatoriskt tillstånd som leder till endotelial dysfunktion.

I preeklampsi orsakar placentafaktorerna som frigörs i modercirkulationen (steg 1) endotelial dysfunktion (steg 2). De slår på molekylära kaskader som gör att endotelceller utfärdar signaler för att blodkärl ska samlas. Detta leder till hypertoni. Dessutom minskar vasokonstriktion blodflödet till många vitala organ.

De förhöjda nivåerna av SFLT1 från moderkakan minskar VEGF -signalering. Den preeklamptiska placenta utsöndrar också mindre PIGF (VEGF och PIGF -signalering är önskvärd eftersom de orsakar vasodilatation) .18 Den endoteliala dysfunktionen minskar också produktion och frisättning av kväveoxid och prostacyklin i den vaskulära glatta muskeln, vilket resulterar i vasokonstriktion.

Den endoteliala dysfunktionen drivs av ett pro-inflammatoriskt tillstånd (där cytokinmolekyler signalerar till endotelcellerna, vilket bidrar till dysfunktionen) och oxidativ stress i cellerna. Dessa processer får endotelcellerna att bli dysfunktionella, och detta bidrar till frisättningen av signalmolekyler till det vaskulära systemet vilket resulterar i ett pro-hypertensivt tillstånd.

Således orsakar endotelial dysfunktion utbredd hypertoni och kärlsskada. Detta minskar blodtillförseln till många av mödrarnas vitala organ och ökad passage av vätska ur blodkärlen. Nettoresultatet är hypertoni, ödem, mödrarnas kärlsjukdom och mödrarnas organsskada.

Svårighetsgraden av preeklampsi varierar mycket. Det kan vara milt, där laboratorietester avslöjar moderorganen för att skadas milt och förväntas snabbt återhämta sig efter att moderkakan har tagits bort. Emellertid kan preeklampsi vara mycket farlig - där orgelskadorna är så allvarliga att den hotar mamman och ofödda barnets liv.

1.3 Behandling av preeklampsi Ett läkemedel som kan bromsa sjukdomens progression för preeklampsi skulle vara ett stort genombrott. Det kan rädda många liv och minska sjukvårdskostnaderna. Tyvärr finns det inget sådant läkemedel.

Utan en specifik behandling är tillvägagångssättet för klinisk hantering när preeklampsi diagnostiseras att "titta och vänta" och "tidsstöd". Vi övervakar noggrant graden av mödrarnas orgelskador och om allvarlig skada är uppenbar levererar vi barnet.

Ett läkemedel som kunde släcka den underliggande patologin för preeklampsi kan förbättra den allvarliga skadan på moderorganen. Ett sådant läkemedel kan visa sig vara användbart för alla typer av preeklampsi:

1. Tidig för tidig preeklampsi: Det skulle vara särskilt användbart i fall av för tidigt preeklampsi: Om läkemedlet kan minska sjukdomens påverkan, kan graviditeten tillåtas säkert fortsätta. Istället för att omedelbart leverera Baby Pererm, kan det säkert lämnas kvar i livmodern för att vidareutveckla och nå en mer mogen graviditetsålder. Detta kan minska omedelbara kostnader för sjukvården i vägen för att undvika intensivvårdsintensivvård och presentera barnet med bättre möjligheter till livslång hälsa.
2. Preeklampsi vid sen för tidig/ termins graviditet: För preeklampsi som inträffar vid sen för tidig graviditet (diagnostiserad när graviditeten har nått minst 34 veckors graviditet) skulle vi vanligtvis fortsätta med planering av födelse snart. Även för dessa fall skulle ett säkert läkemedel som hanterar den underliggande sjukdomspatologin vara användbar. Detta beror på att när preeklampsi diagnostiseras finns det ofta bevis på allvarlig organskada23 (preeklampsi med allvarliga funktioner, med kriterier publicerade av American College of Obstetricians and Gynecologists) .24 Därför kunde läkemedlet avbryta sjukdomen tillräckligt länge för att köpa tid - cirka 24-72 timmar - för att kliniker säkert skulle födas barnet. Det kan erbjuda säkrare resultat för modern.
3. Postpartum preeklampsi: Skadorna orsakade av preeklampsi tar tid att lösa. Efter födseln kan mödrar fortfarande drabbas av allvarliga komplikationer av preeklampsi. Dessa komplikationer inkluderar mycket höga blodtryck, eklampsi, lungödem och hjärtsvikt. Nuvarande behandlingar kan förbättra symtomen, men bättre behandlingar behövs för att förbättra preeklampsi.
4. Fostertillväxtbegränsning: Preeklampsi åtföljs ofta av fostrets tillväxtbegränsning, vilket är ett resultat av livmoderartärvasokonstriktion och placental dysfunktion. Om en behandling skulle kunna vända vasokonstriktion kan det förbättra fostrets tillväxt och utveckling.

Kliniska studier som undersöker behandlingar för preeklampsi Det har varit mycket få randomiserade kliniska studier av potentiella terapier för att behandla preeklampsi. Nästan alla har rapporterat negativa fynd, vilket tyder på att utredningsläkemedlet inte var effektivt.

Det allmänna tillvägagångssättet för randomiserade studier som testar utredningsmedel för att behandla preeklampsi är att administrera läkemedlet till kvinnor med för tidigt preeklampsi. Det primära resultatet för de flesta försök har varit att bedöma hur länge preeklamptiska kvinnor kunde förbli gravida före födseln krävdes, eftersom mödrarnas organsskada blev för allvarlig (eller fostrets tillstånd försämrades). Därför skulle en längre period mellan randomisering och födelse antyda att läkemedlet kunde släcka sjukdomsprocessen och låta graviditeten säkert utvecklas längre (och för att barnet skulle stanna längre i livmodern för att utvecklas och mogna). Vid för tidiga graviditeter (såsom 24-32 veckors graviditet) kommer även vinster på cirka 5-7 dagar sannolikt att översätta till betydande hälsoförbättringar för den nyfödda och minska risken för dödsfall eller permanenta kroniska sjukdomar.

Ett antal läkemedel har undersökts. Sildenafil: En studie av oral sildenafil (50 mg, tre gånger om dagen) som ges till kvinnor med för tidigt preeklampsi förlängde graviditeten avsevärt med 4 dagar. Tyvärr stoppades plötsligt en stor prövning som utvärderade sildenafil för att behandla fostrets tillväxtbegränsning. Det väckte oro för att sildenafil korsade moderkakan in i fostrets cirkulation, vilket orsakade fostrets lungskada (neonatal lunghypertoni) och neonatal förlust.25,26 Därför kan Sildenafil inte övervägas ytterligare.

Metformin: Vi publicerade en randomiserad studie i British Medical Journal som visar muntligt metformin kan förlänga graviditeten med en vecka hos kvinnor som är antagna för förväntad hantering.27 Metformin är ett läkemedel som används för att behandla diabetes, inklusive diabetes under graviditeten. Vi inledde denna studie mot bakgrund av våra tidigare laboratorieexperiment som visade metformin kan ha åtgärder som förbättrar endotelfunktionen och utvidgar blodkärlen.17 Vi genomför nu randomiserade valideringsförsök på Tygerberg Hospital, Kapstaden och en multicentre randomiserad valideringsstudie i Sverige.

Andra medel som inte fungerade i randomiserade studier: randomiserade studier av undersökningsmedel som har rapporterat ett negativt resultat inkluderar intravenös antitrombin III (avsedd att dämpa immunsystemet men en amerikansk multi-centre-studie misslyckades med att hitta fördel, 28 en opublicerad japansk studie fann inte heller fördel [läkemedelsnamn KW-3357]) 29; Pravastatin30 (ett kolesterol sänkande läkemedel som postulerades för att ha åtgärder som motverkar preeklampsia31,32), och en randomiserad studie som vi gjorde som testade 40 mg oral esomeprazol33 (läkemedel som används för att behandla gastrisk reflux, också postulerade för att ha molekylåtgärder som kunde motverka preeklampsi34).

Comanche BioPharma är ett amerikanskt företag som undersöker en molekylterapi (Comanchebiopharma.com). Baserat på prekliniska studier, 35 testar de om administrering av ett läkemedel gjord av kort störande RNA) - (siRNA) - kan komma in i moderkakan och minska produktionen och frisättningen av SFLT1, en av de viktigaste drivkrafterna som orsakar endotelialdysfunktionen. Detta koncept är ett tidigt skede: Hittills har de inte publicerat resultat av tidiga fasförsök.

1.4 Potentialen för DM199 att behandla preeklampsi Det ideala läkemedlet för att behandla preeklampsi kan vara ett som 1) är mycket effektiv när det gäller att minska blodtrycket, 2) ökar blodflödet till moderkakan för att minska placenta sjukdomen, 3) reducerar endotelskada, 4) inte går igenom i placenta och 5) har redan visat sig vara säkra när de administreras i en icke-prövningsskada.

DM 199: En lovande kandidatbehandling för preeklampsia DM 199 är en tillverkad version av Kallikrein-1 (eller KLK1) men med små modifieringar som ökar dess stabilitet. Det har kraftiga blodtrycksänkande effekter och gör detta genom att slå på befintliga naturliga molekylära maskiner i cellerna. Det kan ges som en intravenös dos (kort verkan) eller som en subkutan injektion (längre verkande).

DM 199 är proteinläkemedelsversion av ett naturligt enzym Kallikrein-1: en nyckelaktör i blodtrycksminskning.

Kallikrein-1 tillverkas och utsöndras kontinuerligt från endotelceller, men också troligen frisatt från andra vävnader, såsom njurar, bukspottkörtel och lungor. DM199 är en rekombinant (syntetisk) form av Kallikrein-1. Huvudrollen för Kallikrein-1 är att klyva inaktiva kininogener för att göra aktivt bradykinin eller Lys-Bradykinin. Bradykinin eller Lys-Bradykinin är cellsignalmolekyler som kraftfullt minskar blodtrycket (se figur 3, Kallikrein 1 och DM 199 signalering).

Lys-Bradykinin är en kort 10 aminosyraspeptid som binder till och aktiverar bradykinin 2-receptorer som är besatta på ytan av endotelceller. När den är aktiverad utlöser bradykinin 2 -receptor molekylära kretsar i endotelcellerna som uppreglerar produktionen och frisättningen av två potenta molekyler som slappnar av blodkärl och minskar blodtrycket: kväveoxid och prostacyklin.

Kväveoxid och prostacyklin diffus i den underliggande vaskulära glatta muskeln och får dem att slappna av. Denna reducerade vaskulära sammandragning utvidgar blodkärlet.36 Kväveoxid och prostacyklin släpps tillsammans från endotelceller och tros fungera i synergi. Dessutom finns det bevis för att aktivering av Bradykinin 2 -receptorn också främjar frisättning av en tredje vasodilaterande molekyl, endotel -härledd hyperpolariserande faktor.37 Detta signalerar också till den underliggande glatta muskeln och får den att slappna av och ytterligare utvidga blodkärlen.

DM 199 kan mildra placenta sjukdomen - stadium en av preeklampsi Det är troligt att DM 199 kanske inte bara verkar för att skydda mödrarnas blodkärl utan också kan minska placental dysfunktion - ursprunget till de anti -angiogena faktorerna som orsakar utbredd vaskulära skador.

Livmodersartärerna är de två huvudsakliga blodkärlen som levererar moderblod till livmodern och ger syre och näringsämnen till moderkakan och barnet. Livmodersartärerna smalnar när det finns preeklampsi (denna förträngning upptäcks lätt med ultraljud där resistens mot blodflödet ökar, mätt på Doppler -ultraljud som en ökning av 'pulsatilitetsindex'). Detta inträffar troligen på grund av den otillräckliga livmoders vaskulära (spiralarteriole) ombyggnaden under tidig graviditet (diskuterats ovan) - ökande blodflödesmotstånd.

Kväveoxid i livmoderartärerna som är resultatet av DM 199 -administration kan leda till uterusartärutvidgning. Därför, om DM199 kan utvidga livmoderartärerna (och även öppna sammandragna kärl omedelbart nedströms, såsom de bågformiga artärerna och spiralarteriolerna i livmodern), kan det öka syresättningen till moderkakan och fostret, vilket minskar placental dysfunktion. Detta kan minska placentalskada och minska frisättningen av anti-angiogena faktorer från moderkakan, öppna en andra front för att bekämpa preeklampsi och fostrets tillväxtbegränsning.

DM 199 kan ha potential att behandla fostertillväxtbegränsning Om placenta räddning sker via utvidgning av livmodersartärerna, kan det finnas direkta fosterfördelar. Placental sjukdom och låg syresättning begränsar fostrets tillväxt (orsakar fostertillväxtbegränsning). På grund av deras delade ursprung som placenta sjukdomar, samexisterar faktiskt fostertillväxtbegränsning och preeklampsi.

Om vi ​​i våra planerade preeklampsi -studier visar att användning av DM 199 främjar livmoderartärutdedation på ultraljud, kan det innebära att placenta och fosterräddning kan inträffa. Om så är fallet, kan DM 199 ha meriter som en behandling för fostertillväxtbegränsning, i frånvaro av preeklampsi. Detta är ett potentiellt viktigt genombrott eftersom fostrets tillväxtbegränsning är den främsta orsaken till dödfödelse (över hela världen går 3 miljoner barn förlorade mot dödfödelse).

DM 199 kan minska endotelcelldysfunktion

Det noterades tidigare att med preeklampsi är endotelcellerna - masterkontroller av blodkärl - stressade (det finns endotelial dysfunktion). Aktivering av bradykinin 2 -receptorn orsakad av DM199 kan ha gynnsamma åtgärder som mildrar endotelial dysfunktion och släckt vaskulär skada utöver bara blodtryckskontroll. Till exempel:

1. Aktivering av bradykinin 2 -receptorn underlättar signalering av VEGF -molekyl. VEGF är den viktiga pro-angiogena molekylen som bidrar till blodkärlets hälsa och skapandet av nya blodkärl. Aktiveringen av Bradykinin 2 -receptorn underlättar VEGF -signalering på två sätt. Först reläer den en signal för att öka aktiveringen av själva VEGF 2 -receptorn som sitter på cellmembranet.38 För det andra vidarebefordras signaler in i kärnan för att producera mer VEGF -protein såväl som dess huvudreceptor (VEGF -receptor 2) .39 Det finns en stor mängd litteratur som visar vävnad Kallikrein (den naturliga versionen av DM199) är centralt involverad i angiogenes där VEGF sannolikt kommer att spela en viktig roll i denna nya fartygskapning.39,40
2. Nedströms intracellulära molekyler som är påslagna av bradykininreceptorn 2 kan minska oxidativ stress.41,42 Att minska oxidativ stress skulle vara fördelaktigt eftersom preeklampsi är associerad med ökad placenta och systemisk oxidativ stress.
3. Nedströms intracellulära molekyler som är påslagna av bradykininreceptorn 2 kan minska inflammation. Till exempel utvidgar kväveoxid inte bara blodkärl utan har också inflammatoriska dämpande åtgärder.43
4. Stimulering av bradykinin 2 -receptorn ökar också insulinkänslighet, glukosupptag44 och glykogensyntes, vilket minskar glukosnivåerna i blodomloppet. Hög blodglukos kan skada endotelceller. Att minska blodglukosnivåerna kan ytterligare minska endotelial dysfunktion (preeklampsi -risken är högre bland kvinnor med diabetes under graviditeten).

Alla dessa åtgärder för att minska endotelial dysfunktion, ett kännetecken för preeklampsi, kan bidra till att minska sjukdomens svårighetsgrad (utöver helt enkelt sänka blodtrycket).

DM 199 har visat sig vara säkert hos människor och minskar blodtrycket. Tidig fas först i mänskliga studier av DM 199 har visat att det är säkert (se avsnitt 5). DM199 har och testas för kronisk njursjukdom och stroke (se avsnitt nedan på DM199). Dessutom är att DM199 orsakar konsekventa fall i blodtrycket hos människor lugnande. Detta är viktigt "bevis på princip" -data som DM199 verkligen är aktivt hos människor och sannolikt kommer att slå på de naturliga molekylkretsarna, som hypotes. Det verkar oerhört troligt att det kan släppa blodtrycket för kvinnor med preeklampsi.

De flesta läkemedel som för närvarande används för att behandla graviditetsförhållanden är också läkemedelsversioner av naturliga molekyler.

Medan DM 199 är ett mycket nytt tillvägagångssätt för att behandla preeklampsi, är det anmärkningsvärt att de flesta läkemedel som används för att behandla obstetriska tillstånd är läkemedelsversioner av naturliga molekyler: dessa läkemedel har kroppens naturliga molekylära maskiner för att utöva gynnsamma effekter. Till exempel ges naturligt progesteron i en vaginal pessary för att minska risken för för tidig födelse, 45 olika typer av prostaglandiner (inte prostacyklin) ges för att primära livmoderhalsen som förberedelse för labour46 och syntetiskt oxytocin (en kort peptid frisatt från hypofysen) ges för att växla på aktivt arbete.

Därför är begreppet att ge ett läkemedel som är en analog av en förening som naturligt inträffar inte radikalt.

Cirkulerande nivåer av Kallikrein-1, den naturliga formen av DM199, kan reduceras vid preeklampsi.

En kinesisk forskargrupp rapporterade att blodnivåerna av Kallikrein-1 hos 51 kvinnor med preeklampsi var ungefär hälften av nivåerna som sågs hos 45 gravida kvinnor utan preeklampsi. Minskningen var ännu mer akut hos kvinnor med svår preeklampsi.47 Dessutom var en äldre studie som studerade 198 kvinnor rapporterade Kallikrein-1-nivåer i urin bland kvinnor med preeklampsi som halva nivåerna sågs i de fria från sjukdomen.48 DM 199 kommer sannolikt att vara säker under graviditeten eftersom det är för stort för att korsa moderkakan, majoriteten av de nuvarande läkemedlen korsar moderkakan. De flesta läkemedel är små molekylläkemedel och diffunderar lätt över cellmembranet i moderkakan för att komma in i fostrets cirkulation. Även om de flesta inte orsakar skada på fostret (fostret har en lever och njurar som kan metabolisera läkemedel för att skydda sig själv), kan vissa.

Läkemedel som är stora proteiner korsar inte moderkakan eftersom de är för stora för att diffundera genom cellytan. En aktiv transportmekanism. Detta gör proteinläkemedel idealiska för att behandla moders tillstånd. För närvarande finns det mycket få proteinläkemedel på marknaden.

DM 199 är ett proteinläkemedel. Att använda DM199 för att behandla preeklampsi är således attraktivt eftersom det, som ett protein på cirka 268 aminosyror (storleken på Kallikrein-1), är det för stort att passivt diffus över moderkakan i fostrets cirkulation. Detta innebär att det kan vara mindre troligt att orsaka otillbörliga effekter på fostret.

Sammanfattning DM199 är en lovande ny behandling av preeklampsi av följande skäl

1. Minskar blodtrycket, ett kännetecken för preeklampsi
2. Kan minska endotelial dysfunktion och skador på blodkärl
3. Kan rädda placenta sjukdomen
4. Säker i djur- och mänskliga studier
5. DM199 är för stor för att korsa moderkakan
6. Djuråtergivningsstudier på gravida djur som tyder på att det inte är någon skada på avkommorna (se avsnitt 2).
7. I en gravid befolkning kan patienter med preeklampsi dra nytta av DM199, motivering av den försiktiga dosfindningen av DM199 DM199 kan också vara en behandling för fostertillväxtbegränsning
8. Placentalräddningen (om livmoderartärerna dilaterar) kan innebära att DM199 kan öka placental perfusion som kommer att öka syre- och näringsdelen

Av dessa skäl kommer vi att föreslå genomföra fas I/II -klinisk prövning som beskrivs i detta protokoll.