DM199 til graviditetskomplikationer (PE)

Preeklampsi og føtal vækstbegrænsning er førende årsager til mødre og føtal sygelighed. Begge er resultatet af dårlig placenta -funktion. Preeklampsi er yderligere kendetegnet ved betændelse og oxidativ stress, hvilket fører til moderlig endoteldysfunktion og hypertension. Derfor kan et lægemiddel, der forbedrer moderlig vaskulær funktion, inklusive vasodilatation (og reduktion af blodtryk), være en behandling af begge tilstande. Tissue Kallikrein (KLK1) er et endogent enzym, der spalter kininogen for at producere aktive kininer, hovedsageligt bradykinin. Bradykinin er en potent naturlig vasodilator med pro-angiogen og mulig antioxidant og potentielt antiinflammatoriske virkninger. Specifikt binder og aktiverer Bradykinin Bradykinin 2 -receptoren placeret på blodkarens endotel. Aktivering af disse receptorer øger nitrogenoxid og prostacyclinproduktion, hvilket resulterer i lempelse af den glatte muskel af blodkar og følgelig vasodilatation. Bradykinin 2 -receptoraktivering kan også have andre fordelagtige handlinger, såsom opregulering af antioxidantforsvar. DM199 er en farmaceutisk formulering bestående af rekombinant vævskallikrein. Det er et protein, der er identisk med KLK1, bortset fra to amniosyrer. I betragtning af de fordelagtige handlinger fra KLK1 kunne DM199 være en terapeutisk til behandling af præeklampsi. Endvidere kan dens vasodilatoriske egenskaber forbedre blodperfusionen til placenta. I så fald kunne det have fortjeneste ved behandling af føtal vækstbegrænsning. Prækliniske undersøgelser, dyre toksikologiske undersøgelser og kliniske forsøg (ikke-gravid befolkning) har vist, at DM199 er sikker og godt tolereret. DM199 er et protein, hvilket betyder, at det er usandsynligt at krydse placentaen og nå fosteret. Disse egenskaber gør DM199 til en ideel kandidat til at evaluere som en mulig behandling af præeklampsi og muligvis føtal vækstbegrænsning. Denne protokol beskriver en ublindet undersøgelse for at bestemme en effektiv og sikker dosis af DM199 for kvinder med præeklampsi og/eller føtal vækstbegrænsning. Preclampsia er en uvelkommen komplikation, der påvirker 5-7% af alle graviditeter.2 Det er en af ​​de to førende årsager til mødredød under graviditet. For hver mødredød relateret til præeklampsi lider yderligere 50 til 100 kvinder alvorlige sundhedsskader.3 Overalt i verden anslås der at være omkring 1,6 millioner tilfælde af præeklampsi med alvorlige træk hvert år.

Preeclampsia er en graviditetsspecifik lidelse, der præsenterer med hypertension og multi-organskade i anden halvdel af graviditeten. Et kendetegn ved præeklampsi er alvorlig mødre vaskulær dysfunktion, hvor skader på mors blodkar fører til hypertension og skade for mange vitale organer. Moren risikerer at udvikle anfald (eklampsi), cerebral skade som infarkt eller intrakraniel blødning, nyreskade eller fiasko, leverbrud og lungeødem. Hun kan også udvikle hæmatologiske komplikationer, der inkluderer hæmolyse, forhøjede leverenzymer og lavt blodplade (HELLP) syndrom og formidlet intravaskulær koagulation. Dette sætter hende med en høj risiko for blødning. Preeklampsi kan også forårsage en placental abruption, hvor placenta for tidligt adskiller sig fra livmodervæggen på grund af blødning, hvilket resulterer i katastrofale konsekvenser for både mor og ufødt barn.

Preeklampsi er både en placenta og moderlig sygdom. I den tidlige graviditet undlader placentaen ikke at implanteres korrekt i den indre foring af livmoderen. Dette kan resultere i co-eksisterende fostervækstbegrænsning, hvor fosteret ikke når sit genetisk forudbestemte vækstpotentiale. Fostre med fostervækstbegrænsning har en øget risiko for negative perinatale resultater inklusive dødfødsel.

Preeklampsi er almindelig præeklampsi komplicerer ca. 5% af alle graviditeter og anslås at forårsage mindst 42.000 mødredødsfald hvert år.4,5 På verdensplan anslås det, at over 90% af dødsfaldene forårsaget af præeklampsi forekommer i lav- og mellemindkomstlande. Globalt påvirker præeklampsi uforholdsmæssigt mindretalspopulationer og dem, der bor i lande med lav og lav mellemindkomst. I Sydafrika er hypertensive graviditetsforstyrrelser ansvarlige for 14% af alle mødredødsfald.8 Preeclampsia har ingen behandling bortset fra levering Der er visse medicin, der gives til kvinder med præeklampsi: lægemidler til at reducere hypertension eller en infusion af magnesiumsulfat for at reducere risikoen for eklampsi. Imidlertid kontrollerer disse medikamenter kun de sene endeorganer konsekvenser af præeklampsi. Kritisk set er der ingen medikamenter, der bremser den underliggende sygdomsprogression (såsom forbedring af placentalsundhed eller sluk blodkarskaden).

Da der ikke er nogen lægemidler til behandling af præeklampsi, er levering den eneste definitive behandling. Fødning af fosteret arresterer sygdommen, fordi placentaen fjernes-kilden til de anti-angiogene faktorer, der er ansvarlige for den vaskulære og slutorganskade. Selv efter fødslen kan det tage uger for en kvinde at komme sig efter de akutte slutorgankomplikationer af præeklampsi.

Preeklampsi har livslange konsekvenser, der har haft præeklampsi efterlader en livslang arv af en øget risiko for kroniske sygdomme for moderen, især kardiovaskulær sundhedsrisiko. I løbet af resten af ​​sit liv har hun en øget risiko for at udvikle kronisk hypertension, en 2-4 gange øget risiko for slagtilfælde, hjerte- og nyresvigt og død af hjerte-kar-sygdomme.2,9 Ofte er babyen født vækstbegrænset, for tidligt eller begge 1.2 Patogenese af præeklampsi -præeklampsi opstår i to trin: den første er placentasygdom, der efterfølges af moderlig vaskulær skade.

Fase 1: Placental sygdom I normal tidlig graviditet ombygger placenta aktivt moderens vaskulatur inde i livmoderen. Kolonner af placentalceller kommer ind i spiralarterioler i livmoderen (moderskar) og striber dem af deres muskulære vægge, hvilket gør dem ude af stand til at trække sig sammen. Resultatet af spiralarteriole-ombygning er et lavtrykssystem med høj kapacitet, som er ideel til overførsel af næringsstoffer og ilt til det voksende foster.10-13 I for tidlig præeklampsi og føtal vækstbegrænsning går livmodervaskulær ombygning .14,15 Mødrene spiralarterioler bevarer en vis evne til at trække sig sammen, hvilket resulterer i et højt tryk, turbulent blodgennemstrømning..15-17 Dette skader placentalcellerne og forårsager cellulær stress i det overfladekellulære lag af placenta, syncytiotrophoblast.

Idet graviditet fortsætter ind i det andet trimester, udskiller den syge præeklamptiske placenta forhøjede mængder anti-angiogene faktorer i moderens cirkulation, der forårsager den moderlige vaskulære skade, der ses i fase to af præeklampsien. Der er mange kandidatfaktorer, der udskilles i overskud af den præeklamptiske placenta, der kan bidrage til blodkar dysfunktion.18 En sandsynlig central driver er et anti-angiogent protein kaldet opløseligt FMS-lignende tyrosinkinase-1 eller SFLT-1.12,18,19 SFLT-1 binder til den pro-angiogene faktor VEGF-1 (vaskulær endotelvækstfaktor-1) og gør den inaktiv. VEGF-signalering på blodkar er nødvendig for at opretholde en pro-angiogen tilstand. Neutraliseret af SFLT1 kan VEGF-1 ikke længere binde til sine specifikke receptorer, der er besat langs blodkar for at opretholde et sundt blodkarhomeostase.19 Foruden SFLT-1 er mange andre faktorer, der udskilles i overskydende af den syge placenta i moderens cirkulation for at forværre den moderlige vaskulære skade. Disse inkluderer pro-inflammatoriske cytokiner, eksosomer og andre anti-angiogene molekyler.10,20-22 Trin 2: Endotel-dysfunktion og moderlig vaskulær sygdom I den anden fase af patogenesen af ​​præeklampsi frigiver placenta disse anti-angiogene faktorer i moderens cirkulation.19 Dette resulterer i, at vasokonstriktion fører til hypertension og skade på moderlig ende-alganer.

Der er to hovedlag af arterielle blodkar. Det indre foring er et enkelt lag af endotelceller, der er forbundet sammen for at danne et vandtæt kryds. Under endotellaget er vaskulære glatte muskelceller, der består af flere lag.

Det vaskulære glatte muskellags rolle er at sammentrække (indsnævring af blodkarets diameter) og øge blodtrykket eller slappe af (udvides diameteren på blodkaret), hvilket reducerer blodtrykket, hvilket gør det muligt for et større volumen blod at strømme igennem. Hvorvidt vaskulære glatte muskelceller kontrakt er dikteret af signaler modtaget fra de tilstødende endotelceller.

Endotelceller er masterregulatorer for blodkar og tager føringen med at koordinere blodtryk og generel vaskulær sundhed. De modtager beskeder fra proteiner og molekyler i blodbanen og handler på dem. De kan sende beskeder til blodbanen, der skal videresendes til fjerne blodkar. De kan også videresende lokale oplysninger i den anden retning, til de vaskulære glatte muskelceller, der ligger lige under.

Specifikt endotelceller:

1. Modtag signaler fra molekyler, der er til stede i cirkulationen. Disse molekyler låser normalt på sin specifikke receptor på celleoverfladen af ​​endotelceller. Receptorerne videresender signaler inde i cellen for derefter at udstede yderligere kommandoer.

   Eksempel på signaler inkluderer vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) eller placentalvækstfaktor (svin) (begge fremmer karfasningsafslapning) eller bradykinin (fremmer vaskulær afslapning og et fald i blodtrykket) (se figur 2, endotelcellesignalering). Angiotensin II binder til angiotensinreceptoren for at fremme vaskulær indsnævring (stigende blodtryk).

2. Send signaler lokalt til den underliggende vaskulære glatte muskel: endotelceller kan frigive molekyler, der instruerer vaskulære glatte muskler til enten at udvides eller indsnævre. Tre vigtige molekyler frigivet af endotelet er nitrogenoxid (NO), prostacyclin og endothelium afledt hyperpolariserende faktor (se figur mærket endotelcellesignalering). De er de vigtigste spillere, der fremmer lokal vaskulær afslapning og reducerer blodtrykket. Endothelin-1 er et andet vasoaktivt molekyle, et peptid, der er en af ​​de mest potente, naturligt forekommende vasokonstriktorer (forårsager hypertension). Nogle af disse molekyler, såsom endothelin-1 og nitrogenoxid, kan også frigøres i blodbanen, hvor de formodentlig rejser til fjernere blodkar for at udøve deres virkning.
3. Send signaler ind i blodbanen: endotelceller kan frigive specifikke molekyler i blodet, der bevæger sig fjernt for at signalere og målrette andre endotelceller. Eksempler er SFLT1 og cytokiner, der forårsager en pro-inflammatorisk tilstand, der fører til endotel-dysfunktion.

3. Send signaler ind i blodbanen: endotelceller kan frigive specifikke molekyler i blodet, der bevæger sig fjernt for at signalere og målrette andre endotelceller. Eksempler er SFLT1 og cytokiner, der forårsager en pro-inflammatorisk tilstand, der fører til endotel-dysfunktion.

I præeklampsi forårsager de placentale faktorer, der er frigivet i modercirkulationen (trin 1), endotel -dysfunktion (trin 2). De tænder for molekylære kaskader, der får endotelceller til at udstede signaler for blodkar til at trække sig sammen. Dette fører til hypertension. Derudover reducerer vasokonstriktion blodgennemstrømningen til mange vitale organer.

De forhøjede niveauer af SFLT1 fra placenta reducerer VEGF -signalering. Den præeklamptiske placenta udskiller også mindre svin (VEGF og Pigf -signalering er ønskelig, da de forårsager vasodilatation) .18 Endotel -dysfunktionen reducerer også produktion og frigivelse af nitrogenoxid og prostacyclin i den vaskulære glatte muskel, hvilket resulterer i vasokonstriktion.

Endotel-dysfunktionen er drevet af en pro-inflammatorisk tilstand (hvor cytokinmolekyler signaliserer til endotelcellerne, hvilket bidrager til dysfunktionen) og oxidativ stress i cellerne. Disse processer får endotelcellerne til at blive dysfunktionelle, og dette bidrager til frigivelse af signalering af molekyler til det vaskulære system, hvilket resulterer i en pro-hypertensiv tilstand.

Således forårsager endoteldysfunktion udbredt hypertension og karskade. Dette reducerer blodforsyningen til mange af mødrenes vitale organer og øget passage af væske ud af blodkar. Nettoresultatet er hypertension, ødemer, moderlig vaskulær sygdom og moderlig organskade.

Alvorligheden af ​​præeklampsi varierer meget. Det kan være mildt, hvor laboratorieundersøgelser afslører, at moderorganer er mildt såret og forventes straks at komme sig, efter at placenta er fjernet. Imidlertid kan præeklampsi være meget farlig - hvor organskaden er så alvorlig, at den truer mor og ufødte baby.

1.3 Behandling af præeklampsi Et lægemiddel, der kan bremse sygdomsprogression til præeklampsi, ville være et stort gennembrud. Det kunne redde mange liv og reducere omkostningerne til sundhedsydelser. Desværre eksisterer der ikke noget sådant lægemiddel.

Uden en specifik behandling er fremgangsmåden til klinisk håndtering, når præeklampsi diagnosticeres, at 'se og vente' og til 'tidsfødsel'. Vi overvåger nøje graden af ​​mødreorganskade, og hvis der er alvorlig skade, leverer vi babyen.

Et lægemiddel, der kunne slukke den underliggende patologi af præeklampsi, kunne forbedre den alvorlige skade på moderorganer. Et sådant lægemiddel kunne vise sig at være nyttigt for alle typer præeklampsi:

1. Tidlig for tidlig præeklampsi: Det ville være særligt nyttigt i tilfælde af for tidlig præeklampsi: hvis lægemidlet kan reducere sygdomspåvirkningen, kunne graviditeten have lov til at fortsætte. I stedet for straks at levere babyen for tidlig, kunne den sikkert efterlades i livmoderen for at videreudvikle og nå en mere moden svangerskabsalder. Dette kan reducere de øjeblikkelige omkostninger til sundhedsvæsenet i vejen for at undgå optagelse af nyfødt intensivpleje og præsentere babyen med bedre udsigter til livslang sundhed.
2. Preeklampsi ved sen for tidlig/ udtryk drægtighed: For præeklampsi, der forekommer ved sen for tidlig drægtighed (diagnosticeret, når graviditeten har nået mindst 34 ugers graviditet), ville vi normalt fortsætte med at planlægge fødsel snart. Selv i disse tilfælde ville et sikkert lægemiddel, der tackler den underliggende sygdomspatologi, være nyttig. Dette skyldes, at på det tidspunkt, hvor præeklampsi er diagnosticeret, er der ofte allerede bevis for alvorlig organskade23 (præeklampsi med alvorlige træk ved hjælp af kriterier offentliggjort af American College of Obstetricians and Gynecologists) .24 Derfor kunne stoffet dæmpe sygdommen længe nok til at købe tid - omkring 24-72 timer - til klinikere sikkert at føde babyen. Det kunne tilbyde mere sikre resultater for moderen.
3. Postpartum præeklampsi: Skaden forårsaget af præeklampsi tager tid at løse. Efter fødslen kan mødre stadig lide alvorlige komplikationer af præeklampsi. Disse komplikationer inkluderer meget højt blodtryk, eklampsi, lungeødem og hjertesvigt. Aktuelle behandlinger kan forbedre symptomerne, men der er behov for bedre behandlinger, der forbedrer præeklampsi.
4. Føtalvækstbegrænsning: Preeklampsi ledsages ofte af føtalvækstbegrænsning, hvilket er et resultat af livmoderarterie -vasokonstriktion og placental dysfunktion. Hvis en behandling kunne vende vasokonstriktionen, kan den forbedre føtal vækst og udvikling.

Kliniske forsøg, der undersøger behandlinger af præeklampsi Der har været meget få randomiserede kliniske forsøg med potentielle terapier til behandling af præeklampsi. Næsten alle har rapporteret negative fund, hvilket antydede, at undersøgelsesmedicinen ikke var effektivt.

Den generelle tilgang til randomiserede forsøg, der testede undersøgelsesmidler til behandling af præeklampsi, er at administrere lægemidlet til kvinder med for tidlig præeklampsi. Det primære resultat for de fleste forsøg har været at vurdere, hvor længe præeklamptiske kvinder var i stand til at forblive gravide, før fødslen var påkrævet, fordi moderlig organskade blev for alvorlig (eller føtal tilstand forværredes). Derfor antyder en længere periode mellem randomisering og fødsel, at lægemidlet var i stand til at slukke sygdomsprocessen og lade graviditeten sikkert komme videre i længere tid (og for babyen at forblive længere i livmoderen for at udvikle sig og modne). Ved for tidlige drægtigheder (såsom 24-32 ugers drægtighed) vil endda gevinster på ca. 5-7 dage sandsynligvis oversætte til betydelige sundhedsforbedringer for de nyfødte og reducere risikoen for død eller permanente kroniske sygdomme.

Der er undersøgt et antal lægemidler. Sildenafil: En undersøgelse af oral sildenafil (50 mg, tre gange om dagen), der blev givet til kvinder med for tidlig præeklampsi, forlængede graviditeten med 4 dage markant. Desværre siden da blev der pludselig et stort forsøg, der evaluerede sildenafil til behandling af føtalvækstbegrænsning, stoppet. Det rejste bekymring for, at sildenafil krydsede placentaen i føtalcirkulationen, hvilket forårsagede føtal lungeskade (neonatal pulmonal hypertension) og neonatal tab.25,26 Derfor kan sildenafil ikke overvejes yderligere.

Metformin: Vi offentliggjorde et randomiseret forsøg i det britiske medicinske tidsskrift, der viser oral metformin, kan forlænge drægtigheden med en uge hos kvinder, der er indlagt for forventningsfuld ledelse.27 Metformin er et lægemiddel, der bruges til behandling af diabetes, inklusive diabetes under graviditet. Vi begyndte på denne undersøgelse i lyset af vores tidligere laboratorieeksperimenter, der demonstrerede metformin kan have handlinger, der forbedrer endotelfunktionen og udvider blodkar.17 Vi foretager nu randomiserede valideringsforsøg på Tygerberg Hospital, Cape Town og en multicentre randomiseret valideringsundersøgelse i Sverige.

Andre agenter, der ikke fungerede i randomiserede forsøg: randomiserede forsøg med undersøgelsesagenter, der har rapporteret et negativt resultat, inkluderer intravenøs antithrombin III (beregnet til at dæmpe immunsystemet, men et amerikansk multi-center-forsøg kunne ikke finde fordel, 28 En upubliceret japansk prøve fandt heller ikke fordel [lægemiddelnavn KW-3357]) 29; Pravastatin30 (et kolesterol, der sænkede lægemiddel, der blev postuleret for at have handlinger, der modvirker Preeclampsia31,32), og et randomiseret forsøg, vi udførte, der testede 40 mg oral esomeprazole33 (lægemiddel, der blev brugt til behandling af gastrisk reflux, også postuleret for at have molekylære handlinger, der kunne modvirke præeklampsia34).

Comanche Biopharma er et amerikansk firma, der undersøger en molekylær terapi (Comanchebiopharma.com). Baseret på prækliniske undersøgelser tester de 35, om administration af et lægemiddel lavet af kort interfererende RNA) - (siRNA'er) - kan komme ind i placenta og reducere produktionen og frigivelsen af ​​SFLT1, en af ​​de vigtigste drivere, der forårsager endotel -dysfunktionen. Dette koncept er tidligt fase: indtil videre har de ikke offentliggjort resultater af forsøg på tidlig fase.

1.4 Potentialet af DM199 til behandling af præeklampsi Det ideelle lægemiddel til behandling af præeklampsi kan være et, at 1) er meget effektiv til at reducere blodtrykket, 2) øger blodgennemstrømningen til placenta for at reducere placentasygdom, 3) reducerer endothelial skade, 4) ikke krydser ind i placentaen og 5) er allerede blevet vist, når de administreres til mennesker i en ikke-pregn, der er gennemført.

DM 199: En lovende kandidatbehandling til Preeclampsia DM 199 er en fremstillet version af Kallikrein-1 (eller KLK1), men med små ændringer, der øger dens stabilitet. Det har potent blodtrykssænkende effekter og gør dette ved at tænde for eksisterende naturlige molekylære maskiner i celler. Det kan gives som en intravenøs dosis (kort skuespil) eller som en subkutan injektion (længere skuespil).

DM 199 er proteinlægemiddelversion af et naturligt enzym Kallikrein-1: en nøglespiller i blodtryksreduktion.

Kallikrein-1 fremstilles og udskilles kontinuerligt fra endotelceller, men frigøres sandsynligvis også fra andre væv, såsom nyrer, bugspytkirtel og lunger. DM199 er en rekombinant (syntetisk) form af Kallikrein-1. Kallikrein-1's vigtigste rolle er at klæbe inaktive kininogener for at fremstille aktiv bradykinin eller Lys-bradykinin. Bradykinin eller Lys-Bradykinin er cellesignaleringsmolekyler, der kraftigt reducerer blodtrykket (se figur 3, Kallikrein 1 og DM 199 signalering).

Lys-bradykinin er et kort 10 aminosyrepeptid, der binder til og aktiverer bradykinin 2-receptorer, der er pyntet på overfladen af ​​endotelceller. Når den er aktiveret, udløser Bradykinin 2 -receptor molekylære kredsløb inden for endotelcellerne, der opregulerer produktionen og frigivelsen af ​​to potente molekyler, der slapper af blodkar og reducerer blodtrykket: nitrogenoxid og prostacyclin.

Nitrogenoxid og prostacyclin diffunderer i den underliggende vaskulære glatte muskel og får dem til at slappe af. Dette reducerede vaskulære sammentrækning udvider blodkaret.36 Nitrogenoxid og prostacyclin frigives fra endotelceller og antages at arbejde i synergi. Derudover er der bevis for, at aktivering af Bradykinin 2 -receptoren også fremmer frigivelse af et tredje vasodilerende molekyle, endotel afledt hyperpolariserende faktor.37 Dette signalerer også til den underliggende glatte muskel og får den til at slappe af, hvilket yderligere udvidede blodkar.

DM 199 kan mindske placentasygdommen - fase et af præeklampsi Det er plausibelt, at DM 199 muligvis ikke kun virker for at beskytte moderens blodkar, men også kan reducere placental dysfunktion - oprindelsen af ​​de anti -angiogene faktorer, der forårsager udbredt vaskulær skade.

Uterinarterierne er de to vigtigste blodkar, der leverer moderblod til livmoderen, hvilket giver ilt og næringsstoffer til placenta og baby. Uterinarterierne smalle, når der er præeklampsi (denne indsnævring påvises let ved hjælp af ultralyd, hvor modstand mod blodgennemstrømning stiger, målt på Doppler -ultralyd som en stigning i 'pulsatilitetsindekset'). Dette forekommer sandsynligvis på grund af den utilstrækkelige uterus vaskulære (spiralarteriole) ombygning under den tidlige graviditet (diskuteret ovenfor) - stigende blodstrømningsmodstand.

Nitrogenoxid i livmoderarterierne, der er resultatet af DM 199 -administration, kan resultere i dilatation i livmoderarterie. Derfor, hvis DM199 kan udvides livmoderarterier (og også åbne indsnævrede kar umiddelbart nedstrøms, såsom buede arterier og spiralarteriolerne i livmoderen), kan det øge iltning til placenta og foster, hvilket reducerer placental dysfunktionen. Dette kan reducere placentalskaden og reducere frigivelsen af ​​anti-angiogene faktorer fra placentaen, hvilket åbner en anden front for at bekæmpe præeklampsi og føtal vækstbegrænsning.

DM 199 kan have potentiale til behandling af føtal vækstbegrænsning Hvis placental redning sker via udvidelse af livmoderarterierne, kan der være direkte føtalfordele. Placental sygdom og lav iltning begrænser føtalvækst (forårsager begrænsning af føtal vækst). På grund af deres fælles oprindelse som placentasygdomme sameksiserer føtal vækstbegrænsning og præeklampsi ofte.

Hvis vi viser i vores planlagte præeklampsiforsøg, at brug af DM 199 fremmer livmoderarterie -dilatation på ultralyd, kan det betyde, at placental og føtal redning kan forekomme. I så fald kan DM 199 have fortjeneste som en behandling af føtalvækstbegrænsning i mangel af præeklampsi. Dette er et potentielt vigtigt gennembrud, fordi føtalvækstbegrænsning er den førende årsag til dødfødsel (over hele verden går 3 millioner babyer tabt til dødfødsel).

DM 199 kan reducere endotelcelledysfunktion

Det blev tidligere bemærket, at med præeklampsi er endotelcellerne - mastercontrollere af blodkar - stresset (der er endoteldysfunktion). Aktivering af Bradykinin 2 -receptoren forårsaget af DM199 kan have gavnlige handlinger, der mindsker endotel -dysfunktionen og slukker vaskulær skade ud over blot blodtrykskontrol. For eksempel:

1. Aktivering af Bradykinin 2 -receptoren letter signalering af VEGF -molekyle. VEGF er det vigtige pro-angiogene molekyle, der bidrager til blodkarets sundhed og oprettelsen af ​​nye blodkar. Aktiveringen af ​​Bradykinin 2 -receptoren letter VEGF -signalering af to måder. Først videregiver det et signal for at øge aktiveringen af ​​VEGF 2 -receptoren selv, der sidder på cellemembranen.38 For det andet videresendes signaler til kernen for at producere mere VEGF -protein såvel som dets vigtigste receptor (VEGF -receptor 2) .39 Der er en stor krop af litteratur, der viser væv Kallikrein (den naturlige version af DM199) er centralt involveret i angiogenese, hvor VEGF sandsynligvis vil spille en vigtig rolle i denne nye fartøjsoprettelse.39,40
2. De indstrøms intracellulære molekyler, der er tændt af bradykininreceptoren 2, kan reducere oxidativ stress.41,42 At reducere oxidativ stress ville være fordelagtigt, da præeklampsi er forbundet med øget placental og systemisk oxidativ stress.
3. De intracellulære molekyler nedstrøms tændt ved bradykininreceptoren 2 kan reducere betændelse. F.eks
4. Stimulering af Bradykinin 2 -receptoren øger også insulinfølsomheden, glukoseoptagelse44 og glycogensyntese, hvilket reducerer niveauer af glukose i blodbanen. Høje blodsukker kan skade endotelceller. Reduktion af blodglukoseniveauer kan yderligere reducere endotel -dysfunktion (præeklampsi -risikoen er højere blandt kvinder med diabetes under graviditet).

Alle disse handlinger for at reducere endotel -dysfunktion, et kendetegn ved præeklampsi, kan hjælpe med at reducere sygdomsgraden (ud over blot at sænke blodtrykket).

DM 199 har vist sig at være sikker hos mennesker og reducere blodtrykket. Tidlig fase først i menneskelige forsøg med DM 199 har vist, at det er sikkert (se afsnit 5). DM199 har og testes for kronisk nyresygdom og slagtilfælde (se afsnit nedenfor på DM199). Desuden er denne DM199, der forårsager ensartede fald i blodtrykket hos mennesker, betryggende. Dette er vigtigt 'bevis for princip' data om, at DM199 faktisk er aktiv hos mennesker og sandsynligvis vil tænde for det naturlige molekylære kredsløb, som antaget. Det ser ud til at være meget sandsynligt, at det kan droppe blodtrykket for kvinder med præeklampsi.

De fleste lægemidler, der i øjeblikket bruges til behandling af graviditetsforhold, er også medikamentversioner af naturlige molekyler.

Mens DM 199 er en meget ny tilgang til behandling af præeklampsi, er det bemærkelsesværdigt, at de fleste medikamenter, der bruges til behandling af obstetriske tilstande, er medikamentversioner af naturlige molekyler: disse lægemidler kommanderer kroppens naturlige molekylære maskiner til at udøve fordelagtige effekter. For eksempel gives naturlig progesteron i en vaginal pessary for at reducere risikoen for for tidlig fødsel, 45 forskellige typer prostaglandiner (ikke prostacyclin) gives til at primere livmoderhalsen som forberedelse til Labour46 og syntetisk oxytocin (et kort peptid frigivet fra hypofysen) gives til at tænde for aktiv arbejdskraft.

Derfor er begrebet at give et lægemiddel, der er en analog af en forbindelse, der naturligt opstår, ikke radikal.

Cirkulerende niveauer af Kallikrein-1, den naturlige form af DM199, kan reduceres i præeklampsi.

En kinesisk forskningsgruppe rapporterede, at blodniveauer af Kallikrein-1 hos 51 kvinder med præeklampsi var omkring halvdelen af ​​niveauer set hos 45 gravide kvinder uden præeklampsi. Reduktionen var endnu mere akut hos kvinder med svær præeklampsi.47 Desuden rapporterede en ældre undersøgelse, der studerede 198 kvinder, Kallikrein-1-niveauer i urin blandt kvinder med præeklampsi, halvt niveauer set i dem, der var fri for sygdommen.48 DM 199 vil sandsynligvis være sikker i graviditeten, da det er for stort til at krydse placenta, som størstedelen af ​​de nuværende lægemidler krydser placenta. De fleste lægemidler er små molekyler medikamenter og diffunderer let over cellemembranen i placenta for at komme ind i føtalcirkulationen. Mens de fleste ikke vil skade fosteret (fosteret har en lever og nyrer, der er i stand til at metabolisere lægemidler til at beskytte sig selv), kan nogle måske.

Lægemidler, der er store proteiner, krydser ikke morkagen, da de er for store til at diffundere gennem celleoverfladen. En aktiv transportmekanisme. Dette gør proteinlægemidler ideelle til behandling af moderlige forhold. I øjeblikket er der meget få proteinlægemidler på markedet.

DM 199 er et proteinlægemiddel. Brug af DM199 til behandling af præeklampsi er således attraktivt, fordi det som protein på omkring 268 aminosyrer (størrelsen på Kallikrein-1) er for stor til passivt at diffundere over placentaen i føtalcirkulationen. Dette betyder, at det kan være mindre sandsynligt at forårsage uheldige effekter på fosteret.

SAMMENDRAG DM199 er en lovende ny behandling af præeklampsi af følgende grunde

1. Reducerer blodtrykket, et kendetegn ved præeklampsi
2. Kan reducere endoteldysfunktion og moderlig blodkarskade
3. Kan redde placentasygdommen
4. Sikker i dyre- og menneskelige studier
5. DM199 er for stor til at krydse morkagen
6. Studier af dyrs reproduktionstoksiciteter hos gravide dyr, der antyder, at der ikke er nogen skade på afkom (se Afsnit 2).
7. I en gravid befolkning kan patienter med præeklampsi udlede mest fordel af DM199, hvilket berettiger den forsigtige dosisfinding af DM199 DM199 kan også være en behandling af føtalvækstbegrænsning
8. Placental -redningen (hvis livmoderarterierne udvides) kan betyde, at DM199 kan øge placentalperfusionen, hvilket vil øge ilt- og næringsstofdeli

Af disse grunde vil vi foreslå at gennemføre det kliniske fase I/II -forsøg, der er beskrevet i denne protokol.