パーキンソン病における歩行機能障害へのコリン作動性の寄与の調査

背景と理論的根拠パーキンソン病（PD）は最も一般的な神経変性運動障害であり、60歳以上の人の約1％に影響を与えます。 人口が年齢が上がるにつれて、PDの有病率は2040.2までに2倍になると予想されます PDは、Bradykinesiaのトライアド、Cogwheelの剛性、休息の震えを含む複数の症状を示しています。 歩行とバランスの障害は、この病気のもう1つの基本的な特徴であり、医学療法に対する反応が不十分です。 PDの患者は、多くの場合、歩行速度の低下、ストライドの長さの低下、ターンの遅い、歩行の凍結、および秋を経験します。

ドーパミン作動性欠乏症はPDの運動症状のほとんどの原因と見なされていますが、歩行機能障害はドーパミン作動性療法に不十分に反応することがよくあります。 最近の研究は、中央のコリン作動性変性が、PDの歩行機能障害の発症において重要な役割を果たしていることを示しています。9,10これらの投射の9,10変性は、前脳基底脳内のコリン作動性核4（CH4）から生じるものであり、PD.11-14の歩行およびバランスの障害と関連していることが示されています。 したがって、この証拠を考えると、コリン作動性系は、PDの歩行機能障害の魅力的な治療標的になります。 実際、専門家の意見では、PD.15での歩行へのコリン作動性の寄与を調査するための画像診断方法の新しい応用が求められました。 患者の選択を改善する方法としてCH4変性を検出するための新しいツールの使用を提案し、したがって、治療に耐性があり、病気の罹患率を悪化させ、ケアコストの上昇に貢献している歩行機能障害における治療的ターゲティングを提案します。

CH4変性のイノベーション評価は、以前に挑戦的であることが証明されています - 以前の研究は、コリン作動性ポジトロン放出断層撮影（PET）イメージング16,17または経頭蓋磁気刺激に依存しています。 コンピューター断層撮影（CT）や標準磁気共鳴画像法（MRI）などの従来のイメージング技術は、基底前脳内のCH4および他のコリン作動性核の境界線を描くことができません。 PETとSAIには、高価であり、広く利用できず、研究環境以外のパーキンソン病での臨床的使用が限られているという不利な点があります。

最近、MRI技術に基づいた新しい方法が、2部構成の方法で基底前脳灰色灰色密度（GMD）の計算を介してCH4変性を定量化することが示されています。 第一に、灰白質の脳全体のボクセルベースの形態計測（VBM）はMRI.20,21を介して測定されます 次に、コリン作動性基底前脳の確率的マスクがVBMの結果に適用され、CH4の局所GMDの定量化が可能になります。 これらのコリン作動性基底前脳の確率的マスクは、10の異なる死後脳のイメージングと組織病理学を含む2008年の研究に由来していました。コリン作動性核を脳MRIにマッピングし、これらの核を一般的に使用したモニュアリアル神経研究所（MNI）ステレオテクタクトの脳空間にマッピングしました。 10個の死後脳からのデータを使用して、特定のコリン作動性核（CH4）がMNI空間の特定の場所にある確率を示すMNI空間にマスクを作成することができました。 CH4 GMDを決定するこのプロセスは決定論的アルゴリズムであるため、評価者間の信頼性は懸念事項ではありません（言い換えれば、同じ入力を供給すると常に同じ出力が得られます）。 同様に、CH4 GMDの患者内信頼性は優れています 重要なことに、このMRI技術は、神経変性の以前の研究で適切な感度を持っていることが示されています。

私たちのチームは、このMRI技術を介して測定されたCH4 GMDと、深部脳刺激装置の配置のために精密検査を受けているPD患者のコホートでの歩行速度を調査する遡及的研究を以前に公開してきました。 この研究では、PDの患者のCH4 GMDが低い患者の歩行速度の低下と関連していることを実証しました。

この現在の研究では、PD患者のCH4 GMDと歩行機能障害の関係を前向きにサポートし、CH4 GMDとコリンエステラーゼ阻害剤との関係を調査する将来の大規模な試験を通知するための予備データを提供することを目指しています。

このプロジェクトの最初の目的は、レトロスペクティブ分析を介して私たちのグループが以前に示したことの将来の支持証拠を収集することです。低CH4 GMDは、PD患者のより多くの歩行機能障害と関連していることです。 私たちの仮説は、低いCH4 GMDは歩行速度の遅さに関連するということです。 また、自己選択された歩行速度、タイミングアップアンドゴー、認知のタイミングアップアンドゴー、4段階のバランステスト、感覚相互作用とバランスの修正臨床テスト、機能的歩行歴、秋の歴史、および彼らの関係を前向きに決定するための歩行アンケートの凍結を含む他の歩行メトリックを調査します。

このプロジェクトの2番目の目的は、コリンエステラーゼ阻害剤による歩行の改善を予測するために、ベースラインCH4 GMDの使用に関する予備データを収集することです。 私たちの仮説では、12週間のドネペジル投与後のPD患者のサブセットで、歩行速度のサブセットで、歩行速度の改善が見られるということです。 ベースラインCH4値を使用して、患者の特定のサブセットを特定できると考えています。 この研究は、その関係を真に定義するために電力を供給されるわけではありませんが、まさにそれを行うように設計された将来の調査に必要な予備データを提供します。

研究デザインこの提案された研究は2つの部分で行われます。 まず、独立して歩行できるPDの5人の患者を登録する予定であり、CH4 GMDの定量化のためにMRIが取得されます。 歩行メトリックと他の臨床データは、理学療法士（共同研究者のダイアン・ハス、DPT）と運動障害神経科医（主任研究者）によって測定されます。 次に、CH4 GMDと歩行速度の関係を分析し、CH4 GMDの低下が歩行速度の低下に関連するという仮説をサポートしようとします。 また、測定されたCH4 GMDと測定された他の歩行メトリックとの関係を調査し、仮説的な将来の試験で測定するのに最適なメトリックを決定することを目標にします。

第二に、これらの5人の患者を12週間donepezilに与えることを計画し、研究の終わりに再び歩行メトリックを測定することを計画しています。 初期スクリーニングテストには、心電図、血清化学、モントリオール認知評価（MOCA）が含まれます。 ベースライン（上記のパート1用）で歩行メトリックを取得し、患者に12週間（毎晩5mg、その後毎晩10mg）盲検化されていない方法でドネペジルを与えます。その後、再び歩行メトリックを取得します。 すべての歩行メトリックは、ドーパミン作動性状態で測定され、すべての用量の抗パルキンソン薬は、研究の12週間を通じて一定に保持されます。 一部の患者は、いくつかの歩行メトリックの改善を示すことを期待しており、コリンエステラーゼ阻害剤療法後の歩行改善の予測因子としてベースラインCH4 GMDが潜在的に使用できることを示したいと考えています。