Undersøgelse af det kolinergiske bidrag til gangdysfunktion i Parkinsons sygdom

Baggrund og begrundelse Parkinsons sygdom (PD) er den mest almindelige neurodegenerative bevægelsesforstyrrelse, der påvirker ca. 1% af mennesker over 60 år.1 Efterhånden som befolkningen ældes, forventes forekomsten af ​​PD at fordobles i 2040.2 PD præsenterer med flere symptomer, herunder triaden af ​​bradykinesi, cogwheel stivhed og hvile rysten.3 Nedskrivning af gang og balance er et andet kardinal træk ved sygdommen og forbliver dårligt lydhør over for medicinske terapier.4 Patienter med PD oplever ofte reduceret ganghastighed, reduceret skridtlængde, langsommere sving, frysning af gang og fald.4,5

Selvom dopaminergisk mangel betragtes som ansvarlig for de fleste af de motoriske symptomer på PD, reagerer gangdysfunktion ofte dårligt på dopaminergiske terapier.6-8 Det nylige arbejde har vist, at central kolinerg degeneration også spiller en nøglerolle i udviklingen af ​​gangdysfunktion i PD.9,10 degeneration af disse fremskrivninger, der stammer fra kolinerg kerne 4 (CH4) inden for den basale forhjerne, har været forbundet med svækkelse i gang og balance i PD.11-14 I betragtning af dette bevis bliver det kolinergiske system således et attraktivt terapeutisk mål for gangdysfunktion i PD. Faktisk opfordrede ekspertudtalelsen til ny anvendelse af billeddannelsesmetoder til at undersøge det kolinergiske bidrag til gang i PD.15 Vi foreslår brugen af ​​et nyt værktøj til at detektere CH4 -degeneration som en måde at forbedre patientudvælgelse og derfor terapeutisk målretning i gangdysfunktion, som i øjeblikket forbliver resistent over for behandling, forværrer sygdomsmorbiditet og bidrager til stigende plejeomkostninger.

Innovationsvurdering af CH4 -degeneration har tidligere vist sig udfordrende - tidligere undersøgelser har været afhængig af kolinergisk positronemissionstomografi (PET) billeddannelse16,17 eller transkraniel magnetisk stimulering til måling af kort latency afferent hæmning (SAI) .18 Konventionelle billeddannelsesteknikker, såsom computertomografi (CT) eller standard magnetisk resonansafbildning (MRI), er ikke i stand til at afgrænse grænserne for CH4 og andre kolinergiske kerner inden for den basale forhjerne.19 Kæledyr og Sai har ulempen ved at være dyre, ikke bredt tilgængelige og med begrænset klinisk anvendelse i Parkinsons sygdom uden for en forskningsindstilling.

For nylig har det vist sig, at en ny metode, der er baseret på MR-teknikker, kvantificerer CH4-degeneration via beregning af basalt forhjerne-gråstofdensitet (GMD) på en todelt måde. Først måles hele hjernevoxel-baseret morfometri (VBM) af gråt stof via MR.20,21 Derefter anvendes cholinergisk basal forudgående probabilistiske masker på VBM -resultaterne, hvilket tillader kvantificering af regional GMD i CH4. Disse kolinergiske basale forhjerneprobabilistiske masker blev afledt af en undersøgelse fra 2008, der involverede billeddannelse og histopatologi af 10 forskellige hjerner efter mortem: cholinergiske kerner blev kortlagt til hjernen MRI, og disse kerner blev derefter kortlagt til et almindeligt anvendt Montreal Neurological Institute (MNI) stereotaktiske hjerneplads. Ved hjælp af data fra alle 10 hjerner efter mortem var de i stand til at skabe en maske i MNI-rummet, der viser sandsynligheden for, at en bestemt kolinerg kerne (CH4) ligger på et specifikt sted i MNI-rummet.22 Da denne proces til bestemmelse af CH4 GMD er en deterministisk algoritme, er pålidelighed mellem rater ikke et problem (med andre ord vil den altid give den samme output, når det fodres det samme input). Ligeledes er den intra-patient-pålidelighed af CH4 GMD fremragende.23 Det er vigtigt, at denne MRI -teknik har vist sig at have tilstrækkelig følsomhed i tidligere undersøgelser af neurodegeneration.24

Vores team har tidligere offentliggjort en retrospektiv undersøgelse, der undersøger forholdet mellem CH4 GMD, målt via denne MRI -teknik, og ganghastighed i en kohort af patienter med PD, der gennemgår oparbejdning til dyb hjernestimulatorplacering. I denne undersøgelse demonstrerede vi, at lavere CH4 GMD var forbundet med reduceret ganghastighed hos patienter med PD.25 Dette retrospektive resultat var drivkraften for det nuværende foreslåede forsøg.

Denne aktuelle undersøgelse søger prospektivt at understøtte forholdet mellem CH4 GMD og Gait-dysfunktion hos patienter med PD, såvel som at tilvejebringe nogle foreløbige data for at informere en fremtidig større skala-forsøg, der undersøger forholdet mellem CH4 GMD og Gait-respons til cholinesteraseinhibitorer.

Det første mål med dette projekt er at samle potentielle understøttende bevis for, hvad vores gruppe tidligere har vist via retrospektiv analyse: at lavere CH4 GMD er forbundet med mere gangdysfunktion hos patienter med PD. Vores hypotese er, at lavere CH4 GMD vil være forbundet med langsommere ganghastighed. Vi vil også undersøge andre gangmålinger, herunder selvudvalgt ganghastighed, tidsbestemt og gå, kognitiv tidsbestemt op og gå, 4-trins balancetest, modificeret klinisk test af sensorisk interaktion og balance, funktionel gangvurdering, faldhistorie og frysning af gangspørgeskema for prospektivt at bestemme deres forhold og for bedre at definere udgangsmålinger til en hypotetisk fremtidig prøve.

Det andet mål med dette projekt er at indsamle foreløbige data vedrørende brugen af ​​baseline CH4 GMD til at forudsige forbedring i gang med cholinesterase -hæmmere. Vores hypotese er, at vi kan se forbedring i ganghastighed, blandt andre gangmålinger, hos en undergruppe af patienter med PD efter 12 ugers donepezil -administration. Vi mener, at baseline CH4 -værdier kan bruges til at identificere den specifikke undergruppe af patienter. Selvom denne undersøgelse ikke vil blive drevet til virkelig at definere dette forhold, vil den give de nødvendige foreløbige data til en fremtidig undersøgelse designet til at gøre netop det.

Undersøgelsesdesign Denne foreslåede undersøgelse vil blive udført i to dele. Først planlægger vi at tilmelde 5 patienter med PD, der er i stand til at ambulere uafhængigt, og MRI'er opnås til CH4 GMD -kvantificering. Gangmetrics såvel som andre kliniske data måles af en fysioterapeut (co-efterforsker Diane Huss, DPT) og en bevægelsesforstyrrelsesneurolog (den vigtigste efterforsker), som begge vil blive blændet for CH4 GMD-værdier. Vi analyserer derefter forholdet mellem CH4 GMD og Gait Speed ​​og forsøger at understøtte vores hypotese om, at lavere CH4 GMD vil være forbundet med langsommere ganghastighed. Vi vil også undersøge forholdet mellem CH4 GMD og de andre gangmålinger målt med et mål om at bestemme, hvilke målinger der er bedst at måle i en hypotetisk fremtidig prøve.

For det andet planlægger vi at give de samme 5 patienter Donepezil i 12 uger og måle deres gangmålinger igen i slutningen af ​​undersøgelsen. Indledende screeningstest vil omfatte elektrokardiogram, serumkemi og Montreal Cognitive Assessment (MOCA). Vi vil få gangmålinger på baseline (til del 1 som beskrevet ovenfor), og derefter får patienter Donepezil på en ublindet måde i 12 uger (5 mg natligt i 4 uger, derefter 10 mg natligt), hvorefter vi igen får gangmålinger. Alle gangmålinger måles i den dopaminergiske tilstand, og alle doser af anti-parkinson medicin afholdes konstant gennem de 12 uger af undersøgelsen. Vi forventer, at nogle af patienterne vil vise forbedring i nogle af gangmålene, og vi håber også at vise, at baseline CH4 GMD potentielt kunne bruges som en prediktor til gangforbedring efter cholinesteraseinhibitorbehandling.