Zkoumání cholinergního příspěvku k dysfunkci chůze u Parkinsonovy choroby

Pozadí a zdůvodnění Parkinsonovy choroby (PD) je nejčastější poruchou neurodegenerativního pohybu, která postihuje přibližně 1% lidí ve věku 60 let.1 Jak populace stárne, očekává se, že prevalence PD se zdvojnásobí do roku 2040.2 PD představuje více příznaků, včetně trojice bradykineze, rigidity oéče a klidového třesu.3 Poškození chůze a rovnováhy je dalším kardinálním rysem nemoci a zůstává špatně reaguje na lékařské terapie.4 Pacienti s PD často zažívají sníženou rychlost chůze, zkrácenou délku kroku, pomalejší zatáčky, zmrazení chůze a pádů.4,5

Ačkoli dopaminergní nedostatek je považován za zodpovědný za většinu motorických příznaků PD, dysfunkce chůze často reaguje špatně na dopaminergní terapie.6-8 Nedávná práce ukázala, že centrální cholinergní degenerace hraje také klíčovou roli při vývoji dysfunkce chůze v Pd.9,10 degeneraci těchto projekcí, pocházející z cholinergního jádra 4 (CH4) v rámci bazálního předem mozru, byla spojena se zhoršením v Pd.11-14 Vzhledem k tomuto důkazu se tedy cholinergní systém stává atraktivním terapeutickým cílem pro dysfunkci chůze v PD. Ve skutečnosti znalecký názor vyzval k novému použití zobrazovacích metod pro zkoumání cholinergního příspěvku k chůze v Pd.15 Navrhujeme použití nového nástroje k detekci degenerace CH4 jako způsob, jak zlepšit výběr pacienta, a tedy terapeutické cílení na dysfunkci chůze, která v současné době zůstává odolná vůči léčbě, zhoršuje morbiditu onemocnění a přispívá k rostoucím nákladům na péči.

Posouzení inovace degenerace CH4 se již dříve ukázalo jako náročné - předchozí studie se spoléhaly na zobrazení cholinergní emisní emise (PET )16,17 nebo transkraniální magnetickou stimulaci k měření aferentní inhibice krátké latence (SAI) .18 Konvenční zobrazovací techniky, jako je počítačová tomografie (CT) nebo standardní magnetická rezonance (MRI), nejsou schopny vymezit hranice CH4 a další cholinergní jádra v bazálním předním mozku.19 Pet a SAI mají nevýhodu, že jsou drahé, nejsou široce dostupné a s omezeným klinickým využitím při Parkinsonově chorobě mimo výzkumné prostředí.

Nedávno se ukázalo, že nová metoda založená na technikách MRI kvantifikuje degeneraci CH4 výpočtem bazální hustoty šedé hmoty předního mozku (GMD) dvoudílným způsobem. Za prvé, morfometrie založené na voxelu s celým mozkem (VBM) šedé hmoty se měří pomocí MRI.20,21 Poté jsou na výsledky VBM aplikovány cholinergní bazální pravděpodobnostní masky, což umožňuje kvantifikaci regionálního GMD v CH4. Tyto cholinergní bazální bazální mozkové pravděpodobnostní masky byly odvozeny ze studie z roku 2008 zahrnující zobrazování a histopatologii 10 různých postmortálních mozků: cholinergní jádra byla mapována na mozkový MRI a tato jádra byla poté mapována na běžně používaný montreal neurologický ústav (MNI) (MNI) stereotaktní místo mozku. Pomocí dat ze všech 10 mozků po mortem byli schopni vytvořit masku v prostoru MNI, která ukazuje pravděpodobnost, že specifické cholinergní jádro (CH4) leží na konkrétním místě v prostoru MNI.22 Vzhledem k tomu, že tento proces pro stanovení CH4 GMD je deterministický algoritmus, spolehlivost mezi hodnotiteli není obavy (jinými slovy, vždy přivádí stejný výstup, když je napájen stejný vstup). Podobně je spolehlivost Intra-pacienta CH4 GMD vynikající.23 Důležité je, že tato technika MRI byla prokázána, že má v předchozích studiích neurodegenerace dostatečnou citlivost.24

Náš tým již dříve zveřejnil retrospektivní studii zkoumající vztah mezi CH4 GMD, měřeno pomocí této techniky MRI, a rychlostí chůze v kohortě pacientů s PD podstupujícím zpracováním hlubokého umístění mozku. V této studii jsme prokázali, že nižší CH4 GMD byl spojen se sníženou rychlostí chůze u pacientů s PD.25 Tento retrospektivní výsledek byl impulsem pro současnou navrhovanou studii.

Tato současná studie se snaží prospektivně podporovat vztah mezi CH4 GMD a dysfunkcí chůze u pacientů s PD a také poskytnout určitá předběžná data o informování budoucího pokusu o větší měřítko zkoumající vztah mezi CH4 GMD a reakcí chůze na inhibitory cholinesterázy.

Prvním cílem tohoto projektu je shromáždit potenciální podpůrné důkazy o tom, co naše skupina již dříve ukázala prostřednictvím retrospektivní analýzy: že nižší CH4 GMD je spojena s větší dysfunkcí chůze u pacientů s PD. Naše hypotéza je, že nižší CH4 GMD bude spojena s pomalejší rychlostí chůze. Budeme také zkoumat další metriky chůze, včetně samovolně vybrané rychlosti chůze, načasované a Go, kognitivní načasované a Go, čtyřstupňové rovnovážné test, modifikované klinické testy smyslové interakce a rovnováhy, funkční hodnocení chůze, historie pádu a zmrazení dotazníku GAIT pro prospektivní určení jejich vztahů a pro lepší definování měření výsledků pro hypotetické budoucí zkoušky.

Druhým cílem tohoto projektu je shromáždit předběžné údaje týkající se použití základní linie CH4 GMD k předpovídání zlepšení chůze u inhibitorů cholinesterázy. Naše hypotéza je, že můžeme vidět zlepšení rychlosti chůze, mimo jiné metriky chůze, v podskupině pacientů s PD po 12 týdnech podávání donepezilu. Věříme, že základní hodnoty CH4 lze použít k identifikaci této specifické podskupiny pacientů. I když tato studie nebude poháněna tak, aby tento vztah skutečně definovala, poskytne nezbytná předběžná data pro budoucí vyšetřování navržené k tomu.

Návrh studie Tato navrhovaná studie bude provedena ve dvou částech. Nejprve plánujeme zapsat 5 pacientů s PD, kteří jsou schopni samostatně amlovat, a MRI budou získány pro kvantifikaci CH4 GMD. Metriky chůze a další klinické údaje budou měřeny fyzioterapeutem (spoluvěřízovatel Diane Huss, DPT) a neurologka pohybu (hlavní vyšetřovatel), z nichž oba budou zaslepeni hodnotami CH4 GMD. Poté budeme analyzovat vztah mezi rychlostí CH4 GMD a chůze a snažíme se podpořit naši hypotézu, že nižší CH4 GMD bude spojena s pomalejší rychlostí chůze. Budeme také zkoumat vztah mezi CH4 GMD a ostatními měřenými metrikami chůze, s cílem určit, které metriky by byly nejlepší měřit v hypotetické budoucí studii.

Za druhé, plánujeme poskytnout stejným 5 pacientům Donepezil po dobu 12 týdnů a na konci studie znovu měřit jejich metriky chůze. Počáteční screeningové testy budou zahrnovat elektrokardiogram, chemii séra a kognitivní hodnocení Montreal (MOCA). Získáme metriky chůze na začátku (pro část 1, jak je popsáno výše) a pacienti budou dány donepezil v bezdomném módě po dobu 12 týdnů (5 mg v noci po dobu 4 týdnů, poté 10 mg v noci), po které opět získáme metriky chůze. Všechny metriky chůze budou měřeny v dopaminergním stavu ON a všechny dávky anti-parkinsonovských léků budou konstantní během 12 týdnů studie. Očekáváme, že někteří z pacientů vykazují zlepšení některých metrik chůze a doufáme, že také ukáže, že základní linie CH4 GMD by mohla být potenciálně použita jako prediktor pro zlepšení chůze po terapii inhibitoru cholinesterázy.