Исследование холинергического вклада в дисфункцию походки при болезни Паркинсона

Фон и обоснование болезни Паркинсона (БП) является наиболее распространенным нейродегенеративным расстройством движения, что затрагивает приблизительно 1% людей старше 60 лет. По мере того, как население стареет, ожидается, что распространенность БП удвоится к 2040.2 PD представляет множественные симптомы, включая триаду Брейдикинезии, жесткость застрявшего колеса и тремор покоя. Нарушение походки и баланса является еще одной кардинальной особенностью заболевания и остается плохо реагирующей на медицинскую терапию. Пациенты с БП часто испытывают снижение скорости походки, снижение длины шага, более медленные повороты, замораживание походки и падения. 4,5

Хотя дофаминергический дефицит считается ответственным за большинство двигательных симптомов БП, дисфункция походки часто плохо реагирует на дофаминергическую терапию.6-8 Недавняя работа показала, что центральная холинергическая дегенерация также играет ключевую роль в развитии дисфункции походки в Pd.9,10 дегенерации этих проекций, возникающих из холинергического ядра 4 (CH4) в рамках базального переднего мозга, связано с нарушениями походки и баланса на Pd11-14. Учитывая это доказательство, холинергическая система, таким образом, становится привлекательной терапевтической мишенью для дисфункции походки в PD. Фактически, экспертное мнение призвано к новому применению методов визуализации для изучения холинергического вклада в походку в Pd.15 Мы предлагаем использование нового инструмента для обнаружения дегенерации CH4 в качестве способа улучшения отбора пациентов и, следовательно, терапевтического нацеливания на дисфункцию походки, которая в настоящее время остается устойчивой к лечению, ухудшает заболеваемость заболевания и способствует росту затрат на уход.

Оценка инноваций дегенерации CH4 ранее оказалась сложной задачей - предыдущие исследования полагались на холинергическую позитронно -эмиссионную томографию (PET) Imaging16,17 или транскраниальную магнитную стимуляцию для измерения короткого латентного афферентного ингибирования (SAI) .18. Обычные методы визуализации, такие как компьютерная томография (КТ) или стандартная магнитно -резонансная томография (МРТ), не могут определить границы CH4 и других холинергических ядер в базальном переднем мозге.19 PET и SAI имеют недостаток в том, чтобы быть дорогими, не широко доступными, и с ограниченным клиническим использованием при болезни Паркинсона за пределами исследований.

Недавно было показано, что новый метод, основанный на методах МРТ, определяет количественную оценку дегенерации CH4 посредством расчета плотности серого вещества базального переднего мозга (GMD) в манере из двух частей. Во-первых, морфометрия на основе вокселя на основе цельного мозга (VBM) серого вещества измеряется через МРТ.20,21 Затем к результатам VBM применяются холинергические базальные вероятностные маски, что позволяет количественно определять региональный ГМД в CH4. Эти холинергические базальные вероятностные маски были получены из исследования в 2008 году, включающем визуализацию и гистопатологию 10 различных посмертных мозгов: холинергические ядра были отображаются на МРТ мозга, и эти ядра были затем нанесены на карту на общеиспользованном монреальном неврологическом институте (MNI) стереотаксическом пространстве мозга. Используя данные всех 10 посмертных мозгов, они смогли создать маску в пространстве MNI, показывающую вероятность того, что конкретное ядро ​​холинергического ядра (CH4) находится в определенном месте в пространстве MNI.22 Поскольку этот процесс для определения CH4 GMD является детерминированным алгоритмом, надежность межразмерного уровня не является проблемой (другими словами, он всегда даст один и тот же выход при подаче одного и того же ввода). Аналогичным образом, внутри пациента надежность CH4 GMD превосходна.23 Важно отметить, что этот метод МРТ обладает адекватной чувствительностью в предыдущих исследованиях нейродегенерации.24

Наша команда ранее опубликовала ретроспективное исследование, изучающее взаимосвязь между ГМД CH4, измеренную с помощью этой техники МРТ, и скорость походки в когорте пациентов с БП, перенесшими учебу для глубокого размещения стимулятора головного мозга. В этом исследовании мы продемонстрировали, что более низкий GMD CH4 был связан со снижением скорости походки у пациентов с PD.25. Этот ретроспективный результат стал стимулом для текущего предлагаемого исследования.

Это текущее исследование направлено на то, чтобы проспективно поддерживать взаимосвязь между дисфункцией CH4 и дисфункцией походки у пациентов с БП, а также для предоставления некоторых предварительных данных для информирования будущего более масштабного исследования, изучающего взаимосвязь между реакцией ГМД CH4 и реакцией походки на ингибиторы холинэстеразы.

Первой целью этого проекта является собрание проспективных подтверждающих доказательств того, что наша группа ранее показала с помощью ретроспективного анализа: что более низкий GMD CH4 связан с большей дисфункцией походки у пациентов с БП. Наша гипотеза состоит в том, что более низкий GMD CH4 будет связан с более медленной скоростью походки. Мы также рассмотрим другие показатели походки, в том числе самостоятельную скорость походки, временную силу и уйти, когнитивные времена и проведенные в курсе баланса, модифицированный клинический тест на сенсорное взаимодействие и баланс, функциональная оценка походки, историю осени и замораживание вопросника походки, чтобы проспективно определить их отношения и лучшие определения показателей результатов для гипотетического иска в будущем.

Вторая цель этого проекта - собрать предварительные данные, касающиеся использования базового GMD CH4 для прогнозирования улучшения походки с ингибиторами холинэстеразы. Наша гипотеза заключается в том, что мы можем увидеть улучшение скорости походки, среди других показателей походки, в подмножестве пациентов с БП после 12 недель введения донепезила. Мы считаем, что базовые значения CH4 могут использоваться для определения конкретного подмножества пациентов. Несмотря на то, что это исследование не будет способствовать действительно определить эту связь, оно предоставит необходимые предварительные данные для будущего исследования, предназначенного для этого.

Дизайн исследования Это предлагаемое исследование будет проведено в двух частях. Во -первых, мы планируем зарегистрировать 5 пациентов с БП, которые могут самостоятельно передвигаться, и МРТ будут получены для количественной оценки CH4 GMD. Метрики походки, а также другие клинические данные будут измерены физиотерапевтом (соавтор Диана Хусс, DPT) и неврологом движения (главный исследователь), оба из которых будут слепы к значениям CH4 GMD. Затем мы проанализируем взаимосвязь между GMD CH4 и скоростью походки, стремясь подтвердить нашу гипотезу о том, что более низкий GMD CH4 будет связан с более медленной скоростью походки. Мы также рассмотрим взаимосвязь между GMD CH4 и другими измеренными показателями походки, с целью определения того, какие метрики лучше всего измерить в гипотетическом будущем исследовании.

Во -вторых, мы планируем дать эти же 5 пациентов Донепезил в течение 12 недель и снова измерить их показатели походки в конце исследования. Первоначальные скрининговые тесты будут включать электрокардиограмму, химию сыворотки и когнитивную оценку Монреаля (MOCA). Мы получим метрики походки на исходном уровне (для части 1, как описано выше), а затем пациентам будет предоставлена ​​донепезил нерешницей в течение 12 недель (5 мг ночи в течение 4 недель, затем 10 мг ночью), после чего мы снова получим метрики походки. Все метрики походки будут измерены в дофаминергическом состоянии, и все дозы антипаринсонских препаратов будут постоянными в течение 12 недель исследования. Мы ожидаем, что некоторые из пациентов продемонстрируют улучшение в некоторых показателях походки, и мы надеемся также показать, что базовый GMD CH4 может быть потенциально использовать в качестве предиктора улучшения походки после терапии ингибитором холинэстеразы.