调查帕金森氏病对步态功能障碍的胆碱能贡献

背景和理由帕金森氏病（PD）是最常见的神经退行性运动障碍，影响了60岁以上约1％的人。1 随着人口的年龄，PD的患病率预计到2040.2增加一倍 PD呈现出多种症状，包括Bradykinesia的三合会，COG轮刚度和静止震颤。3 步态和平衡的损害是该疾病的另一个主要特征，对医疗疗法的反应仍然很差。4 PD患者通常会降低步态速度，步步速度降低，转弯速度较慢，步态冻结和下降。4,5

尽管多巴胺能缺乏症被认为是PD的大多数运动症状，但步态功能障碍通常对多巴胺能疗法反应较差。6-8 最近的工作表明，中央胆碱能变性在PD中的步态功能障碍的发展中也起着关键作用。9,10这些预测的变性，这些预测是由基础前脑内胆碱能核4（CH4）引起的，与步态障碍和平衡在PD.11-14-11-14中有关 鉴于此证据，因此，胆碱能系统成为PD步态功能障碍的有吸引力的治疗靶点。 实际上，专家意见要求新的成像方法的新应用来研究PD中对步态的胆碱能贡献。15 我们建议使用一种新型工具来检测CH4变性，以改善患者选择，从而在步态功能障碍中进行治疗靶向，该步态功能障碍目前仍然对治疗具有抵抗力，会使疾病的发病率恶化并有助于增加护理费用。

CH4变性的创新评估先前已证明具有挑战性 - 先前的研究依赖于胆碱能正电子发射断层扫描（PET）成像16,17或经颅磁刺激以测量短潜伏期传入抑制（SAI）。18 传统的成像技术，例如计算机断层扫描（CT）或标准磁共振成像（MRI），无法在基础前脑内描绘CH4和其他胆碱能核的边界。19 PET和SAI的缺点是，在研究环境之外，帕金森氏病在帕金森氏病中的临床用途有限。

最近，已证明一种基于MRI技术的新方法通过以两部分的方式计算基础前脑灰质密度（GMD）来量化CH4变性。 首先，通过MRI测量了灰质的整个脑体素的形态学（VBM）。20,21 然后，将胆碱能基础前脑概率掩模应用于VBM结果，从而可以定量CH4中的区域GMD。 这些胆碱能基础前脑概率面膜源自2008年的研究，该研究涉及10种不同的验尸大脑的成像和组织病理学：将胆碱能核映射到脑MRI上，然后将这些核映射到一个常用的蒙特利神经学研究所（MNI）的常见的蒙特利尔神经学研究所（MNI）脑脑脑中。 使用所有10个验尸大脑的数据，它们能够在MNI空间中创建一个掩码，表明特定胆碱能核（CH4）位于MNI空间中的特定位置。2222。 由于确定CH4 GMD的过程是确定性算法，因此评估者间的可靠性并不关心（换句话说，当馈送相同的输入时，它总是会给出相同的输出）。 同样，CH4 GMD的患者内可靠性非常好。23 重要的是，这种MRI技术已被证明在神经变性的先前研究中具有足够的敏感性。24

我们的团队以前已经发表了一项回顾性研究，研究了通过此MRI技术衡量的CH4 GMD之间的关系，并且在一组PD患者中，正在进行大脑刺激剂的工作。 在这项研究中，我们证明了CH4 GMD较低与PD患者的步态速度降低有关。25这种回顾性结果是当前提出的试验的动力。

这项当前的研究旨在前瞻性地支持PD患者中CH4 GMD与步态功能障碍之间的关系，并提供一些初步数据，以告知未来的大规模试验，调查了CH4 GMD与胆碱酯酶抑制剂的步态反应之间的关系。

该项目的第一个目的是收集我们小组以前通过回顾性分析所显示的证据的前瞻性证据：较低的CH4 GMD与PD患者的步态功能障碍更大有关。 我们的假设是，较低的CH4 GMD将与步态速度较慢有关。 我们还将调查其他步态指标，包括自选择的步态速度，时间安排和走，认知时间安排和进行，四阶段平衡测试，对感觉互动和平衡的修改临床测试，功能步态评估，秋季历史以及步态问卷的冻结，以预期确定其关系，并更好地确定他们的关系，以更好地确定成果的未来验证。

该项目的第二个目的是收集有关使用基线CH4 GMD来预测胆碱酯酶抑制剂步态改善的初步数据。 我们的假设是，在多奈邻苯甲部给药12周后，在一部分PD患者中，我们可以看到步态速度的改善。 我们认为，基线CH4值可用于识别患者的特定子集。 尽管这项研究将无法真正定义这种关系，但它将为未来的调查提供必要的初步数据。

研究设计这项拟议的研究将分为两部分。 首先，我们计划招募5名能够独立行动的PD患者，将获得CH4 GMD定量的MRIS。 步态指标以及其他临床数据将由物理治疗师（共同评估者Diane Huss，DPT）和运动障碍神经科医生（主要研究者）衡量，他们俩都将对CH4 GMD值蒙蔽。 然后，我们将分析CH4 GMD和步态速度之间的关系，以支持我们的假设，即CH4 GMD较低将与步态速度较慢有关。 我们还将研究CH4 GMD与测量其他步态指标之间的关系，以确定哪种指标在假设的未来试验中最好测量。

其次，我们计划在研究结束时再次给出这5例骑士的5例多奈替齐。 初始筛查测试将包括心电图，血清化学和蒙特利尔认知评估（MOCA）。 我们将在基线上获得步态指标（如上所述的第1部分），然后将患者以一种无盲的方式给患者进行12周（每晚5mg，持续4周，然后每晚10毫克），然后我们将再次获得步态指标。 所有步态指标将在多巴胺能状态下进行测量，并且在研究的12周中，所有抗原药物的剂量都将保持不变。 我们预计，某些患者将在某些步态指标上表现出改善，我们希望还可以表明，基线CH4 GMD有可能用作胆碱酯酶抑制剂治疗后步态改善的预测指标。