Undersøkelse av det kolinerge bidraget til gangfunksjon i Parkinsons sykdom

Bakgrunn og begrunnelse Parkinsons sykdom (PD) er den vanligste nevrodegenerative bevegelsesforstyrrelsen, og rammer omtrent 1% av mennesker over 60 år.1 Når befolkningen eldes, forventes utbredelsen av PD å doble seg innen 2040,2 PD presenterer flere symptomer, inkludert triaden til bradykinesi, tannhjulstivhet og hvilende skjelving.3 Nedsatt gang og balanse er et annet kardinal trekk ved sykdommen, og forblir dårlig lydhør for medisinsk terapi.4 Pasienter med PD opplever ofte redusert ganghastighet, redusert skrittlengde, langsommere svinger, frysing av gangart og fall.4,5

Selv om dopaminergmangel anses som ansvarlig for de fleste av motoriske symptomer på PD, reagerer gangedysfunksjon ofte dårlig på dopaminerg terapi.6-8 Nyere arbeid har vist at sentral kolinerg degenerasjon også spiller en nøkkelrolle i utviklingen av gangdysfunksjon i PD.9,10 Degenerasjon av disse fremskrivningene, som oppstår fra kolinergisk nucleus 4 (CH4) i basalhjernen, har vært assosiert med svekkelser i gang og balanse i PD.11-14 Gitt dette beviset, blir det kolinerge systemet således et attraktivt terapeutisk mål for gangdysfunksjon i PD. Faktisk ba ekspertuttalelse om ny anvendelse av avbildningsmetoder for å undersøke det kolinergiske bidraget til gangart i PD.15 Vi foreslår bruk av et nytt verktøy for å oppdage CH4 -degenerasjon som en måte å forbedre pasientvalget og derfor terapeutisk målretting i gangfunksjon, som for tiden forblir motstandsdyktig mot behandling, forverrer sykdomsmorbiditet og bidrar til økende omsorgskostnader.

Innovasjonsvurdering av CH4 -degenerasjon har tidligere bevist utfordrende - tidligere studier har vært avhengig av kolinergisk positronemisjonstomografi (PET) avbildning16,17 eller transkraniell magnetisk stimulering for å måle kort latens afferent hemming (SAI) .18 Konvensjonelle avbildningsteknikker, for eksempel computertomografi (CT) eller standard magnetisk resonansavbildning (MRI), klarer ikke å avgrense grensene til CH4 og andre kolinergiske kjerner i basal forhjernen.19 PET og SAI har ulempen med å være dyrt, ikke allment tilgjengelig, og med begrenset klinisk bruk i Parkinsons sykdom utenfor en forskningsmiljø.

Nylig har en ny metode basert på MR-teknikker vist seg å kvantifisere CH4-degenerasjon via beregning av basal forhjernen gråstofftetthet (GMD) på en todelt måte. For det første måles hele hjerne-voxelbasert morfometri (VBM) av gråstoff via MRI.20,21 Deretter brukes kolinergiske basale forhåndsbrain -sannsynlige masker på VBM -resultatene, som tillater kvantifisering av regional GMD i CH4. Disse kolinerge basale forhjernen sannsynlige masker ble avledet fra en studie fra 2008 som involverte avbildning og histopatologi av 10 forskjellige hjerner etter død: kolinergiske kjerner ble kartlagt på hjernen MR, og disse kjernene ble deretter kartlagt på et vanlig neurisk hjerne-hjerne-hjerne. Ved å bruke data fra alle 10 hjerner etter død, klarte de å lage en maske i MNI-rommet som viser sannsynligheten for at en spesifikk kolinerge kjerne (CH4) ligger på et bestemt sted i MNI-rommet.22 Siden denne prosessen for å bestemme CH4 GMD er en deterministisk algoritme, er ikke påliteligheten mellom rater ikke noe bekymring (med andre ord, den vil alltid gi den samme utgangen når den mates samme inngang). På samme måte er påliteligheten til pasienten til CH4 GMD utmerket.23 Det er viktig at denne MR -teknikken har vist seg å ha tilstrekkelig følsomhet i tidligere studier av nevrodegenerasjon.24

Vårt team har tidligere publisert en retrospektiv studie som undersøker forholdet mellom CH4 GMD, målt via denne MR -teknikken, og ganghastighet i en kohort av pasienter med PD som gjennomgår trening for dyp hjernestimulatorplassering. I denne studien demonstrerte vi at lavere CH4 GMD var assosiert med redusert ganghastighet hos pasienter med PD.25 Dette retrospektive resultatet var drivkraften for den nåværende foreslåtte studien.

Denne nåværende studien søker å prospektivt støtte forholdet mellom CH4 GMD og gangdysfunksjon hos pasienter med PD, samt for å gi noen foreløpige data for å informere en fremtidig større studieforsøk som undersøker forholdet mellom CH4 GMD og gangrespons til kolinesteraseinhibitorer.

Det første målet med dette prosjektet er å samle potensielle støttende bevis på hva gruppen vår tidligere har vist via retrospektiv analyse: at lavere CH4 GMD er assosiert med mer gangdysfunksjon hos pasienter med PD. Vår hypotese er at lavere CH4 GMD vil være assosiert med langsommere ganghastighet. Vi vil også undersøke andre gangmålinger, inkludert selvvalgt ganghastighet, tidsbestemt og gå, kognitiv tidsbestemt og gå, 4-trinns balansetest, modifisert klinisk test av sensorisk interaksjon og balanse, funksjonell gangvurdering, høsthistorie og frysing av gangspørreskjema for å prospektivt å bestemme deres forhold og bedre definere resultatmål for å få en hypotetaire for å bestemme deres forhold.

Det andre målet med dette prosjektet er å samle inn foreløpige data om bruk av baseline CH4 GMD for å forutsi forbedring i ganglag med kolinesterasehemmere. Hypotesen vår er at vi kan se forbedring i ganghastighet, blant andre gangmålinger, i en undergruppe av pasienter med PD etter 12 ukers donepezil -administrering. Vi tror at baseline CH4 -verdier kan brukes til å identifisere den spesifikke delmengden av pasienter. Selv om denne studien ikke vil bli drevet til å virkelig definere det forholdet, vil den gi de nødvendige foreløpige dataene for en fremtidig undersøkelse designet for å gjøre nettopp det.

Studiedesign Denne foreslåtte studien vil bli gjort i to deler. Først planlegger vi å registrere 5 pasienter med PD som er i stand til å ambulere uavhengig, og MR -er vil bli oppnådd for CH4 GMD -kvantifisering. Gangberegninger så vel som andre kliniske data vil bli målt av en fysioterapeut (co-etterforsker Diane Huss, DPT) og en bevegelsesforstyrrelser nevrolog (den viktigste etterforskeren), som begge vil bli blendet for CH4 GMD-verdier. Vi vil deretter analysere forholdet mellom CH4 GMD og ganghastighet, og forsøke å støtte vår hypotese om at lavere CH4 GMD vil være assosiert med langsommere ganghastighet. Vi vil også undersøke forholdet mellom CH4 GMD og de andre gangmålingene som er målt, med et mål om å bestemme hvilke beregninger som vil være best å måle i en hypotetisk fremtidig studie.

For det andre planlegger vi å gi de samme 5 pasientene donepezil i 12 uker, og måle gangmålingene deres igjen på slutten av studien. Innledende screeningtester vil omfatte elektrokardiogram, serumkjemi og kognitiv vurdering av Montreal (MOCA). Vi vil skaffe gangmålinger ved baseline (for del 1 som beskrevet ovenfor), og deretter vil pasienter bli gitt donepezil på en ublindet måte i 12 uker (5 mg nattlig i 4 uker, deretter 10 mg nattlig), hvoretter vi igjen får gangmetrikk. Alle gangmålinger vil bli målt i på dopaminerg tilstand, og alle doser av anti-parkinson medisiner vil bli holdt konstant gjennom de 12 ukene av studien. Vi forventer at noen av pasientene vil vise forbedring i noen av gangmålingene, og vi håper også å vise at baseline CH4 GMD potensielt kan brukes som en prediktor for gangforbedring etter kolinesteraseinhibitorbehandling.