Onderzoek naar de cholinerge bijdrage aan loopdisfunctie bij de ziekte van Parkinson

Achtergrond en de ziekte van Parkinson (PD) is de meest voorkomende neurodegeneratieve bewegingsstoornis, die ongeveer 1% van de mensen in de leeftijd van 60 jaar treft. Naarmate de bevolking ouder wordt, wordt verwacht dat de prevalentie van PD zal verdubbelen tegen 2040.2 PD presenteert meerdere symptomen, waaronder de triade van Bradykinesia, Cogwheel Stijfheid en rusttremor.3 Vermindering van loop en evenwicht is een ander hoofdfunctie van de ziekte en blijft slecht reageren op medische therapieën.4 Patiënten met PD ervaren vaak een lagere loopsnelheid, verminderde paslengte, langzamere bochten, bevriezing van loop en val. 4,5

Hoewel dopaminerge deficiëntie verantwoordelijk wordt geacht voor de meeste motorische symptomen van PD, reageert loopdisfunctie vaak slecht op dopaminerge therapieën.6-8 Recent werk heeft aangetoond dat centrale cholinerge degeneratie ook een sleutelrol speelt bij de ontwikkeling van loopdisfunctie in Pd.9,10 Degeneratie van deze projecties, die voortvloeien uit cholinerge kern 4 (CH4) in de basale voorhersenen, is geassocieerd met impirments in Gait en balans in pd.11-14 Gezien dit bewijs wordt het cholinerge systeem dus een aantrekkelijk therapeutisch doelwit voor loopdisfunctie bij PD. In feite riep de expert opinie op tot nieuwe toepassing van beeldvormingsmethoden om de cholinerge bijdrage aan het gang te onderzoeken in PD.15 We stellen het gebruik van een nieuw hulpmiddel voor om CH4 -degeneratie te detecteren als een manier om de selectie van de patiënt te verbeteren en daarom therapeutische targeting in loopdisfunctie, die momenteel resistent blijft tegen behandeling, de morbiditeit van de ziekte verslechtert en bijdraagt ​​aan stijgende zorgkosten.

Innovatiebeoordeling van CH4 -degeneratie heeft eerder een uitdaging bewezen - eerdere studies zijn afhankelijk van cholinerge positronemissietomografie (PET) Imaging16,17 of transcraniële magnetische stimulatie om korte latentie afferente remming (SAI) te meten .18 Conventionele beeldvormingstechnieken, zoals computertomografie (CT) of standaard magnetische resonantiebeeldvorming (MRI), kunnen de grenzen van CH4 en andere cholinerge kernen in de basale voorhersenen niet afbakenen.19 Pet en Sai hebben het nadeel van duur, niet op grote schaal beschikbaar, en met beperkt klinisch gebruik bij de ziekte van Parkinson buiten een onderzoeksomgeving.

Onlangs is aangetoond dat een nieuwe methode op basis van MRI-technieken op een tweedelige manier CH4-degeneratie kwantificeert via berekening van basale voorhersenengrijze dichtheid (GMD). Ten eerste wordt gehele hersenvoxel-gebaseerde morfometrie (VBM) van grijze stof gemeten via MRI.20,21 Vervolgens worden cholinerge basale voorhersenen probabilistische maskers toegepast op de VBM -resultaten, die kwantificering van regionale GMD in CH4 mogelijk maken. Deze cholinerge basale voorhersenen probabilistische maskers werden afgeleid van een studie uit 2008 met beeldvorming en histopathologie van 10 verschillende post-mortem hersenen: cholinerge kernen werden in kaart gebracht op de hersenen van de hersenen en deze kernen werden vervolgens in kaart gebracht op een algemeen gebruikte montreal neurologisch instituut (MNI) stereotactische hersenruimte. Met behulp van gegevens van alle 10 post-mortem hersenen konden ze een masker maken in de MNI-ruimte die de waarschijnlijkheid aantoont dat een specifieke cholinerge kern (CH4) op een specifieke locatie in de MNI-ruimte ligt.22 Aangezien dit proces om CH4 GMD te bepalen een deterministisch algoritme is, is de betrouwbaarheid tussen de beoordelaars geen probleem (met andere woorden, het zal altijd dezelfde output geven wanneer dezelfde invoer wordt gevoed). Evenzo is de intra-patiënt betrouwbaarheid van CH4 GMD uitstekend.23 Belangrijk is dat is aangetoond dat deze MRI -techniek voldoende gevoeligheid heeft in eerdere studies van neurodegeneratie.24

Ons team heeft eerder een retrospectief onderzoek gepubliceerd dat de relatie tussen CH4 GMD onderzocht, zoals gemeten via deze MRI -techniek, en loopsnelheid in een cohort van patiënten met PD die op werking ondergaan voor diepe hersenstimulatorplaatsing. In deze studie hebben we aangetoond dat lagere CH4 GMD werd geassocieerd met verminderde loopsnelheid bij patiënten met Pd.25 Dit retrospectieve resultaat was de aanzet voor de huidige voorgestelde studie.

Deze huidige studie wil prospectief de relatie ondersteunen tussen CH4 GMD en loopdisfunctie bij patiënten met PD, en om enkele voorlopige gegevens te verstrekken om een ​​toekomstig onderzoek naar grotere schaal te informeren over de relatie tussen CH4 GMD en looprespons op cholinesteraseremmers.

Het eerste doel van dit project is om prospectief ondersteunend bewijs te verzamelen van wat onze groep eerder heeft aangetoond via retrospectieve analyse: dat lagere CH4 GMD wordt geassocieerd met meer loopdisfunctie bij patiënten met PD. Onze hypothese is dat lagere CH4 GMD zal worden geassocieerd met lagere loopsnelheid. We zullen ook andere loopstatistieken onderzoeken, waaronder zelf-geselecteerde loopsnelheid, getimed en go, cognitieve getimed en go, 4-fasen balanstest, gemodificeerde klinische test van sensorische interactie en balans, functionele loopbeoordeling, herfstgeschiedenis en het bevriezen van de gaitvragenlijst om hun relaties te bepalen en hun relaties te bepalen en te verbeteren van de uitkomsten voor een hypothetische toekomstige proef.

Het tweede doel van dit project is om voorlopige gegevens te verzamelen met betrekking tot het gebruik van baseline CH4 GMD om verbetering van het loop met cholinesteraseremmers te voorspellen. Onze hypothese is dat we een verbetering van de loopsnelheid, naast andere loopstatistieken, kunnen zien in een subset van patiënten met PD na 12 weken toediening van donepezil. Wij geloven dat Baseline CH4 -waarden kunnen worden gebruikt om die specifieke subset van patiënten te identificeren. Hoewel deze studie niet zal worden aangedreven om die relatie echt te definiëren, zal het de nodige voorlopige gegevens bieden voor een toekomstig onderzoek dat is ontworpen om dat te doen.

Studieontwerp Deze voorgestelde studie zal in twee delen worden uitgevoerd. Ten eerste zijn we van plan om 5 patiënten met PD in te schrijven die onafhankelijk kunnen ambuleren, en MRIS zal worden verkregen voor CH4 GMD -kwantificering. Loopstatistieken en andere klinische gegevens zullen worden gemeten door een fysiotherapeut (co-onderzoeker Diane Huss, DPT) en een bewegingsstoornissen neuroloog (de hoofdonderzoeker), die beide blind zullen zijn voor CH4 GMD-waarden. We zullen vervolgens de relatie tussen CH4 GMD en loopsnelheid analyseren, en proberen onze hypothese te ondersteunen dat lagere CH4 GMD zal worden geassocieerd met lagere loopsnelheid. We zullen ook de relatie onderzoeken tussen CH4 GMD en de andere gemeten loopstatistieken, met als doel te bepalen welke statistieken het beste zouden zijn om te meten in een hypothetische toekomstige studie.

Ten tweede zijn we van plan om dezelfde 5 patiënten Donepezil gedurende 12 weken te geven en hun loopstatistieken opnieuw te meten aan het einde van de studie. Initiële screeningstests omvatten elektrocardiogram, serumchemie en Montreal Cognitive Assessment (MOCA). We zullen loopstatistieken verkrijgen bij baseline (voor deel 1 zoals hierboven beschreven), en vervolgens zullen patiënten DonePezil op een niet -geblindeerde manier gedurende 12 weken (5 mg nachtelijk gedurende 4 weken, daarna 10 mg nachtelijk 's nachts krijgen), waarna we opnieuw loopstatistieken zullen verkrijgen. Alle loopstatistieken zullen worden gemeten in de Dopaminerge-toestand, en alle doses anti-Parkinsonische medicijnen zullen constant worden gehouden gedurende de 12 weken van de studie. We verwachten dat sommige van de patiënten een verbetering van sommige van de loopstatistieken zullen vertonen, en we hopen ook aan te tonen dat Baseline CH4 GMD mogelijk kan worden gebruikt als een voorspeller voor loopverbetering na cholinesteraseremmertherapie.