파킨슨 병의 보행 기능 장애에 대한 콜린성 기여 조사

배경과 이론적 근거 파킨슨 병 (PD)은 60 세 이상의 약 1%에 영향을 미치는 가장 흔한 신경 퇴행성 운동 장애입니다 .1 인구가 나이가 들어감에 따라 PD의 유병률은 2040.2까지 두 배가 될 것으로 예상됩니다. PD는 Bradykinesia의 트라이어드, 코그 휠 강성 및 휴식 떨림을 포함하여 여러 증상을 나타냅니다 .3 보행과 균형의 손상은 질병의 또 다른 추기경 특징이며 의학적 요법에 대해서는 반응이 좋지 않습니다 .4 PD 환자는 종종 보행 속도 감소, 보폭 길이 감소, 턴 느리게, 걸음 걸이 동결 및 떨어지는 것을 경험합니다 .4,5

도파민 성 결핍은 PD의 대부분의 운동 증상에 책임이 있지만, 보행 기능 장애는 종종 도파민 성 요법에 부족한 반응을 보인다 .6-8 최근의 연구는 중심 콜린성 변성이 또한 기저 전뇌 내에서 콜린성 핵 4 (CH4)에서 발생하는 PD.9,10의 보행 기능 장애의 발달에 중요한 역할을하는 것으로 나타 났으며, PD.11-14의 보행 및 균형의 장애와 관련이있다. 이러한 증거를 감안할 때, 콜린성 시스템은 PD에서 보행 기능 장애에 대한 매력적인 치료 표적이된다. 실제로, 전문가 의견은 PD.15의 보행에 대한 콜린성 기여를 조사하기위한 새로운 영상 방법의 새로운 적용을 요구했습니다. 우리는 환자 선택을 개선하기위한 방법으로 CH4 변성을 탐지하기위한 새로운 도구를 사용하여, 현재 치료에 저항력이있는 보행 기능 장애에서의 치료 적 표적화, 질병 이환율을 악화 시키며, 치료 비용 상승에 기여합니다.

CH4 변성의 혁신 평가는 이전에 도전적인 것으로 입증되었습니다. 이전의 연구는 콜린성 양전자 방출 단층 촬영 (PET) 영상 16,17 또는 경 두개 자극에 의존하여 짧은 대기 시간 구 심성 억제 (SAI)를 측정합니다 .18 컴퓨터 단층 촬영 (CT) 또는 표준 자기 공명 영상 (MRI)과 같은 기존의 이미징 기술은 기저 전뇌 내에서 CH4 및 기타 콜린성 핵의 경계를 묘사 할 수 없습니다 .19 PET와 SAI는 비싸지 않고 널리 이용 가능하지 않으며 연구 환경 밖에서 파킨슨 병에 임상 적 사용이 제한적이라는 단점이 있습니다.

최근에, MRI 기술에 기초한 새로운 방법은 2 부분으로 된 방식으로 기저 전뇌 회색 물질 밀도 (GMD)의 계산을 통해 CH4 변성을 정량화하는 것으로 나타났다. 첫째, 회색 물질의 전체 뇌 복셀 기반 형태 측정 (VBM)은 MRI.20,21을 통해 측정됩니다. 그런 다음, 콜린성 기저 전뇌 확률 마스크가 VBM 결과에 적용되어 CH4에서 지역 GMD의 정량화를 허용합니다. 이 콜린성 기저 전뇌 확률 마스크는 10 가지 사후 뇌의 영상 및 조직 병리학을 포함하는 2008 년 연구에서 유래 하였다 : 콜린성 핵은 뇌 MRI에 매핑되었고,이 핵은 일반적으로 사용되는 몬경 신경 학적 연구소 (mni) 고정 뇌 공간에 매핑되었다. 10 개의 사후 뇌의 데이터를 사용하여 MNI 공간에 마스크를 만들 수 있었으며 특정 콜린성 핵 (CH4)이 MNI 공간의 특정 위치에있을 가능성을 보여주는 마스크를 만들 수있었습니다 .22 CH4 GMD를 결정하는이 프로세스는 결정 론적 알고리즘이므로, 재산 간 신뢰성은 문제가되지 않습니다 (즉, 동일한 입력을 공급할 때 항상 동일한 출력을 제공합니다). 마찬가지로, CH4 GMD의 환자 내 신뢰성이 우수하다 .23 중요하게도,이 MRI 기술은 신경 변성의 이전 연구에서 적절한 민감도를 갖는 것으로 나타났습니다 .24

우리 팀은 이전 에이 MRI 기술을 통해 측정 된 CH4 GMD 사이의 관계를 조사하는 후 향적 연구를 발표했으며, 심층 뇌 자극기 배치를 위해 워크 업을받는 PD 환자의 코호트에서의 보행 속도. 이 연구에서 우리는 낮은 CH4 GMD가 PD 환자의 보행 속도 감소와 관련이 있음을 입증했습니다 .25이 후 향적 결과는 현재 제안 된 시험의 원동력이었습니다.

이 현재의 연구는 PD 환자의 CH4 GMD와 보행 기능 장애 사이의 관계를 전향 적으로 지원하고, 콜린 에스 테스 라제 억제제에 대한 CH4 GMD와 gait 반응 사이의 관계를 조사하는 미래의 대규모 시험에 정보를 제공하기 위해 일부 예비 데이터를 제공하려고합니다.

이 프로젝트의 첫 번째 목표는 후 향적 분석을 통해 우리 그룹이 이전에 보여준 것에 대한 전향 적 지원 증거를 수집하는 것입니다. 낮은 CH4 GMD는 PD 환자의 더 많은 보행 기능 장애와 관련이 있다는 것입니다. 우리의 가설은 낮은 CH4 GMD가 보행 속도가 느리다는 것입니다. 우리는 또한 자체 선택 보행 속도, 시간 초과 및 이동,인지 적 시간 UP 및 GO, 4 단계 균형 테스트, 감각적 상호 작용 및 균형의 수정 된 임상 테스트, 기능 보행 평가, 낙상 기록 및 전망을 결정하고 가설적인 미래 시험에 대한 결과를 더 잘 정의하기위한 보행 설문지의 동결을 포함한 다른 보행 메트릭을 조사 할 것입니다.

이 프로젝트의 두 번째 목표는 콜린 에스 테라 제 억제제와의 보행 개선을 예측하기 위해 기준선 CH4 GMD의 사용에 관한 예비 데이터를 수집하는 것입니다. 우리의 가설은 12 주간의 도네 페질 투여 후 PD 환자의 하위 집합에서 보행 속도의 개선을 볼 수 있다는 것입니다. 우리는 기준선 CH4 값이 환자의 특정 부분 집합을 식별하는 데 사용될 수 있다고 생각합니다. 이 연구는 그 관계를 진정으로 정의 할 수있는 힘이 없지만, 그 관계를 수행하도록 설계된 향후 조사에 필요한 예비 데이터를 제공 할 것입니다.

연구 설계이 제안 된 연구는 두 부분으로 이루어질 것입니다. 먼저, 우리는 5 명의 환자를 독립적으로 절단 할 수있는 PD 환자를 등록 할 계획이며, CH4 GMD 정량화를 위해 MRI를 얻을 것입니다. 보행 지표와 다른 임상 데이터는 물리 치료사 (공동 조사자 인 Diane Huss, DPT)와 운동 장애 신경 과자 (주요 조사관)에 의해 측정 될 것입니다. 그런 다음 CH4 GMD와 보행 속도 사이의 관계를 분석하여 CH4 GMD가 낮은 가보기 속도와 관련이 있다는 가설을 지원합니다. 우리는 또한 가상의 미래 시험에서 측정하기에 가장 적합한 지표를 결정하기 위해 CH4 GMD와 측정 된 다른 보행 메트릭 사이의 관계를 조사 할 것입니다.

둘째, 우리는이 같은 5 명의 환자에게 12 주 동안 도네 프리지를 제공하고 연구가 끝날 때 보행 메트릭을 다시 측정 할 계획입니다. 초기 선별 검사에는 심전도, 혈청 화학 및 몬트리올인지 평가 (MOCA)가 포함됩니다. 우리는 기준선에서 보행 메트릭 (위에서 설명한대로 1 부)에서 보행 메트릭을 얻은 다음, 환자에게 12 주 동안 맹렬한 방식으로 (4 주 동안 5mg, 밤에 10mg)로 제공됩니다. 모든 보행 메트릭은 ON 도파민 성 상태에서 측정 될 것이며, 모든 용량의 항-파킨슨 약물은 연구의 12 주 동안 일정하게 유지됩니다. 우리는 일부 환자들이 일부 보행 메트릭에서 개선을 보일 것으로 예상하며, 기준선 CH4 GMD가 콜린 에스 테라 제 억제제 요법 후 보행 개선을위한 예측 인자로서 잠재적으로 사용될 수 있음을 보여주기를 희망한다.