Investigar la contribución colinérgica a la disfunción de la marcha en la enfermedad de Parkinson

Antecedentes y la enfermedad de Parkinson (EP) es el trastorno del movimiento neurodegenerativo más común, que afecta a aproximadamente el 1% de las personas mayores de 60 años.1 A medida que la población envejece, se espera que la prevalencia de la EP se duplique para 2040.2 La EP se presenta con múltiples síntomas, incluida la tríada de bradykinesia, rigidez de la rueda dentada y temblor en reposo.3 El deterioro de la marcha y el equilibrio es otra característica cardinal de la enfermedad y sigue siendo poco receptiva a las terapias médicas.4 Los pacientes con EP a menudo experimentan una velocidad de marcha reducida, una longitud de zancada reducida, giros más lentos, congelación de la marcha y caídas.4,5

Aunque la deficiencia dopaminérgica se considera responsable de la mayoría de los síntomas motores de la EP, la disfunción de la marcha a menudo responde mal a las terapias dopaminérgicas. Trabajo reciente ha demostrado que la degeneración colinérgica central también juega un papel clave en el desarrollo de la disfunción de la marcha en la degeneración de PD.9,10 de estas proyecciones, que surge del núcleo colinérgico 4 (CH4) dentro del delantero basal, se ha asociado con los impedimentos en la marcha y el equilibrio en la PD1-14 Dada esta evidencia, el sistema colinérgico se convierte así en un objetivo terapéutico atractivo para la disfunción de la marcha en la EP. De hecho, la opinión de expertos requería una aplicación novedosa de métodos de imagen para investigar la contribución colinérgica a la marcha en la PD.15 Proponemos el uso de una herramienta novedosa para detectar la degeneración de CH4 como una forma de mejorar la selección de pacientes y, por lo tanto, la orientación terapéutica en la disfunción de la marcha, que actualmente sigue siendo resistente al tratamiento, empeora la morbilidad de la enfermedad y contribuye al aumento de los costos de atención.

La evaluación de la innovación de la degeneración de CH4 ha demostrado previamente un desafío: los estudios previos se han basado en la tomografía de emisión de positrones colinérgicos (PET) Imágenes16,17 o la estimulación magnética transcraneal para medir la inhibición aferente de latencia corta (SAI) .18 .18 Las técnicas de imágenes convencionales, como la tomografía computarizada (TC) o la resonancia magnética estándar (MRI), no pueden delinear los bordes de CH4 y otros núcleos colinérgicos dentro delerbajenino basal. PET y SAI tienen la desventaja de ser costosos, no ampliamente disponibles, y con un uso clínico limitado en la enfermedad de Parkinson fuera de un entorno de investigación.

Recientemente, se ha demostrado que un método novedoso basado en las técnicas de resonancia magnética cuantifica la degeneración de CH4 mediante el cálculo de la densidad de materia gris delantera basal (GMD) de manera bifonal. Primero, la morfometría integral a base de vóxel (VBM) de la materia gris se mide a través de MRI.20,21 Luego, se aplican máscaras probabilísticas del prosencéfalo basal colinérgica a los resultados de VBM, lo que permite la cuantificación de GMD regional en CH4. Estas máscaras probabilísticas del prosencéfalo basal colinérgica se derivaron de un estudio de 2008 que involucraba imágenes e histopatología de 10 cerebros post mortem diferentes: los núcleos colinérgicos se mapearon en la resonancia magnética del cerebro, y estos núcleos se mapearon en un espacio cerebral neurológico (MNI) de uso común (MNI). Utilizando datos de los 10 cerebros post mortem, pudieron crear una máscara en el espacio MNI que muestra la probabilidad de que un núcleo colinérgico específico (CH4) se encuentre en una ubicación específica en el espacio MNI.22 Como este proceso para determinar CH4 GMD es un algoritmo determinista, la confiabilidad entre evaluadores no es una preocupación (en otras palabras, siempre dará la misma salida cuando se alimente la misma entrada). Del mismo modo, la fiabilidad intra-paciente de CH4 GMD es excelente.23 Es importante destacar que esta técnica de resonancia magnética tiene una sensibilidad adecuada en estudios previos de neurodegeneración.24

Nuestro equipo ha publicado previamente un estudio retrospectivo que investiga la relación entre CH4 GMD, medido a través de esta técnica de resonancia magnética, y la velocidad de la marcha en una cohorte de pacientes con EP en ejercicio para la colocación del estimulador cerebral profundo. En este estudio, demostramos que la GMD CH4 más baja se asoció con una velocidad de marcha reducida en pacientes con EP.25 Este resultado retrospectivo fue el ímpetu para el ensayo propuesto actual.

Este estudio actual busca apoyar prospectivamente la relación entre CH4 GMD y la disfunción de la marcha en pacientes con EP, así como proporcionar algunos datos preliminares para informar un futuro ensayo a mayor escala que investiga la relación entre la Relación entre GMD de CH4 y la respuesta de la marcha a los inhibidores de la colinesterasa.

El primer objetivo de este proyecto es reunir evidencia de apoyo prospectivo de lo que nuestro grupo ha mostrado previamente a través del análisis retrospectivo: que la GMD CH4 más baja se asocia con una mayor disfunción de la marcha en pacientes con EP. Nuestra hipótesis es que la GMD CH4 más baja se asociará con una velocidad de marcha más lenta. También investigaremos otras métricas de la marcha, incluida la velocidad de marcha de la marcha autoseleccionada, el cronometraje, el tiempo cognitivo, el tiempo cognitivo, la prueba de equilibrio de 4 etapas, la prueba clínica modificada de la interacción y el equilibrio sensorial, la evaluación funcional de la marcha, el historial de otoño y la congelación del cuestionario de la marcha para determinar prospectivamente sus relaciones y definir mejor definir medidas de resultado para un ensayo futuro hipotético.

El segundo objetivo de este proyecto es recopilar datos preliminares sobre el uso de la línea de base CH4 GMD para predecir la mejora en la marcha con inhibidores de la colinesterasa. Nuestra hipótesis es que podemos ver la mejora en la velocidad de la marcha, entre otras métricas de marcha, en un subconjunto de pacientes con EP después de 12 semanas de administración de donepezil. Creemos que los valores basales de CH4 se pueden usar para identificar ese subconjunto específico de pacientes. Si bien este estudio no se alimentará para definir verdaderamente esa relación, proporcionará los datos preliminares necesarios para una futura investigación diseñada para hacer exactamente eso.

Diseño del estudio Este estudio propuesto se realizará en dos partes. Primero, planeamos inscribir a 5 pacientes con EP que puedan ambularse de forma independiente, y se obtendrán MRI para la cuantificación de GMD CH4. Las métricas de la marcha, así como otros datos clínicos, se medirán mediante un fisioterapeuta (co-investigador Diane Huss, DPT) y un neurólogo de trastornos del movimiento (el investigador principal), quienes estarán cegados a los valores de CH4 GMD. Luego analizaremos la relación entre CH4 GMD y la velocidad de la marcha, buscando respaldar nuestra hipótesis de que la GMD CH4 más baja se asociará con la velocidad de la marcha más lenta. También investigaremos la relación entre CH4 GMD y las otras métricas de marcha medidas, con el objetivo de determinar qué métricas serían mejor medir en un ensayo futuro hipotético.

En segundo lugar, planeamos dar a estos mismos 5 pacientes donepezil durante 12 semanas y medir sus métricas de marcha nuevamente al final del estudio. Las pruebas de detección iniciales incluirán electrocardiograma, química sérica y evaluación cognitiva de Montreal (MOCA). Obtendremos métricas de marcha al inicio (para la Parte 1 como se describe anteriormente), y luego los pacientes recibirán donepezil de manera no cebada durante 12 semanas (5 mg todas las noches durante 4 semanas, luego 10 mg de noche), después de lo cual volveremos a obtener métricas de marcha. Todas las métricas de la marcha se medirán en el estado dopaminérgico, y todas las dosis de medicamentos antiparkinsonianos se mantendrán constantes durante las 12 semanas del estudio. Esperamos que algunos de los pacientes muestren una mejora en algunas de las métricas de la marcha, y esperamos mostrar también que la GMD CH4 basal podría usarse como un predictor para la mejora de la marcha después de la terapia con inhibidores de la colinesterasa.