Enquêter sur la contribution cholinergique au dysfonctionnement de la démarche dans la maladie de Parkinson

Contexte et justification La maladie de Parkinson (PD) est le trouble du mouvement neurodégénératif le plus courant, affectant environ 1% des personnes de plus de 60 ans.1.1 À mesure que la population vieillit, la prévalence de la MP devrait doubler d'ici 2040.2 PD présente de multiples symptômes, notamment la triade de la bradykinésie, la rigidité du cogwheel et les tremblements au repos. L'altération de la démarche et de l'équilibre est une autre caractéristique cardinale de la maladie et reste mal sensible aux thérapies médicales.4. Les patients atteints de PD éprouvent souvent une vitesse de démarche réduite, une longueur de foulée réduite, des virages plus lents, une congélation de la marche et des chutes.4,5

Bien que la carence dopaminergique soit considérée comme responsable de la plupart des symptômes motrices de la MP, le dysfonctionnement de la marche répond souvent mal aux thérapies dopaminergiques.6-8 Des travaux récents ont montré que la dégénérescence cholinergique centrale joue également un rôle clé dans le développement de la dysfonctionnement de la démarche dans la dégénérescence PD.9,10 de ces projections, résultant du noyau cholinergique 4 (CH4) dans le cerveau antérieur basal, a été associé à des altérations de la marche et de l'équilibre dans PD.11-14 Compte tenu de cette preuve, le système cholinergique devient ainsi une cible thérapeutique attrayante pour le dysfonctionnement de la marche dans la PD. En fait, l'opinion experte a appelé à une nouvelle application des méthodes d'imagerie pour étudier la contribution cholinergique à la démarche dans PD.15 Nous proposons l'utilisation d'un nouvel outil pour détecter la dégénérescence CH4 comme moyen d'améliorer la sélection des patients et donc le ciblage thérapeutique dans le dysfonctionnement de la marche, qui reste actuellement résistant au traitement, aggrave la morbidité de la maladie et contribue à l'augmentation des coûts des soins.

L'évaluation de l'innovation de la dégénérescence CH4 s'est avérée auparavant difficile - les études antérieures se sont appuyées sur l'imagerie de la tomographie par émission de positrons cholinergique (PET) Imagerie16,17 ou stimulation magnétique transcrânienne pour mesurer une courte inhibition afférente de latence (SAI) .18 Les techniques d'imagerie conventionnelles, telles que la tomodensitométrie (CT) ou l'imagerie par résonance magnétique standard (IRM), ne sont pas en mesure de délimiter les frontières de CH4 et d'autres noyaux cholinergiques dans le cerveau antérieur basal.19 Pet et Sai ont l'inconvénient d'être coûteux, pas largement disponibles et avec une utilisation clinique limitée dans la maladie de Parkinson en dehors d'un cadre de recherche.

Récemment, il a été démontré qu'une nouvelle méthode basée sur les techniques d'IRM quantifient la dégénérescence CH4 via le calcul de la densité de matière gris du cerveau antérieur basal (GMD) de manière en deux parties. Premièrement, la morphométrie à base de voxels du cerveau entier (VBM) de la matière grise est mesurée via l'IRM.20,21 Ensuite, des masques probabilistes cholinergiques basaux du cerveau antérieur sont appliqués aux résultats VBM, ce qui permet de quantification de la GMD régionale dans CH4. Ces masques probabilistes du cerveau antérieur basal cholinergiques ont été dérivés d'une étude de 2008 impliquant l'imagerie et l'histopathologie de 10 cerveaux post mortem différents: les noyaux cholinergiques ont été cartographiés sur l'IRM cérébrale, et ces noyaux ont ensuite été cartographiés sur un espace cérébral neurologique couramment utilisé (MNI). En utilisant des données des 10 cerveaux post mortem, ils ont pu créer un masque dans l'espace MNI montrant la probabilité qu'un noyau cholinergique spécifique (CH4) se trouve dans un endroit spécifique dans l'espace MNI.22 Comme ce processus pour déterminer le GMD CH4 est un algorithme déterministe, la fiabilité inter-évaluateurs n'est pas une préoccupation (en d'autres termes, elle donnera toujours la même sortie lorsqu'elle est nourrie de la même entrée). De même, la fiabilité intra-patient du GMD CH4 est excellente.23 Surtout, cette technique IRM s'est avérée avoir une sensibilité adéquate dans les études antérieures de la neurodégénérescence.24

Notre équipe a précédemment publié une étude rétrospective étudiant la relation entre CH4 GMD, telle que mesurée via cette technique d'IRM, et la vitesse de démarche dans une cohorte de patients atteints de MP subissant un exercice pour le placement profond du stimulateur cérébral. Dans cette étude, nous avons démontré que la GMD CH4 inférieure était associée à une vitesse de démarche réduite chez les patients atteints de PD.25 Ce résultat rétrospectif était l'impulsion pour l'essai proposé actuel.

Cette étude actuelle vise à soutenir prospectivement la relation entre CH4 GMD et le dysfonctionnement de la marche chez les patients atteints de MP, ainsi que pour fournir des données préliminaires pour éclairer un futur essai à plus grande échelle étudiant la relation entre CH4 GMD et la réponse de la marche aux inhibiteurs de la cholinestérase.

Le premier objectif de ce projet est de recueillir des preuves à l'appui prospectives de ce que notre groupe a précédemment montré via une analyse rétrospective: que le GMD CH4 inférieur est associé à plus de dysfonctionnement de la marche chez les patients atteints de PD. Notre hypothèse est que le GMD CH4 inférieur sera associé à une vitesse de démarche plus lente. Nous étudierons également d'autres mesures de démarche, notamment la vitesse de la marche auto-sélectionnée, le chronométrage et le go, le cognitif chronométré et le go, le test d'équilibre en 4 étapes, le test clinique modifié de l'interaction et de l'équilibre sensoriel, de l'évaluation fonctionnelle de la marche, de l'historique des chutes et de la congélation d'un questionnaire hypothétique pour déterminer prospectivement leurs relations et pour mieux définir des mesures de résultats pour un futur essai hypothétique.

Le deuxième objectif de ce projet est de recueillir des données préliminaires concernant l'utilisation du GMD CH4 de base pour prédire l'amélioration de la démarche avec les inhibiteurs de la cholinestérase. Notre hypothèse est que nous pouvons voir l'amélioration de la vitesse de la marche, entre autres mesures de marche, dans un sous-ensemble de patients atteints de MP après 12 semaines d'administration de Donepezil. Nous pensons que les valeurs de base de CH4 peuvent être utilisées pour identifier ce sous-ensemble spécifique de patients. Bien que cette étude ne soit pas propulsée pour vraiment définir cette relation, elle fournira les données préliminaires nécessaires pour une future enquête conçue pour le faire.

Conception de l'étude Cette étude proposée sera réalisée en deux parties. Premièrement, nous prévoyons d'inscrire 5 patients atteints de PD qui sont capables d'ambiler indépendamment, et les IRM seront obtenues pour la quantification GMD CH4. Les mesures de démarche ainsi que d'autres données cliniques seront mesurées par un physiothérapeute (co-chercheur Diane Huss, DPT) et un neurologue des troubles du mouvement (le chercheur principal), qui seront tous deux aveugles aux valeurs GMD CH4. Nous analyserons ensuite la relation entre CH4 GMD et la vitesse de la marche, cherchant à soutenir notre hypothèse selon laquelle la GMD CH4 inférieure sera associée à une vitesse de démarche plus lente. Nous étudierons également la relation entre CH4 GMD et les autres mesures de démarche mesurées, dans le but de déterminer quelles mesures seraient les meilleures à mesurer dans un futur essai hypothétique.

Deuxièmement, nous prévoyons de donner à ces 5 mêmes patients Donpezil pendant 12 semaines et de mesurer à nouveau leurs mesures de démarche à la fin de l'étude. Les tests de dépistage initiaux comprendront l'électrocardiogramme, la chimie sérique et l'évaluation cognitive de Montréal (MOCA). Nous obtiendrons des mesures de démarche au départ (pour la partie 1 comme décrit ci-dessus), puis les patients recevront du donépézil de manière non aveugle pendant 12 semaines (5 mg tous les soirs pendant 4 semaines, puis 10 mg tous les soirs), après quoi nous obtiendrons à nouveau des mesures de démarche. Toutes les mesures de démarche seront mesurées à l'état dopaminergique, et toutes les doses de médicaments anti-parkinsoniens seront maintenues constantes au cours des 12 semaines de l'étude. Nous nous attendons à ce que certains des patients montrent une amélioration de certaines mesures de démarche, et nous espérons également montrer que la GMD CH4 de base pourrait potentiellement être utilisée comme prédicteur pour l'amélioration de la démarche après une thérapie d'inhibiteur de la cholinestérase.