Investigando a contribuição colinérgica para a disfunção da marcha na doença de Parkinson

Antecedentes e justificativas A doença de Parkinson (DP) é o transtorno de movimento neurodegenerativo mais comum, afetando aproximadamente 1% das pessoas com mais de 60 anos.1 À medida que a população envelhece, a prevalência de DP deve dobrar até 2040.2 A PD apresenta vários sintomas, incluindo a tríade da bradykinesia, rigidez da roda dentada e tremor em repouso.3 O comprometimento da marcha e do equilíbrio é outra característica cardeal da doença e permanece pouco responsiva às terapias médicas.4 Pacientes com DP geralmente experimentam velocidade reduzida da marcha, comprimento reduzido da passada, voltas mais lentas, congelamento da marcha e queda.4,5

Embora a deficiência dopaminérgica seja considerada responsável pela maioria dos sintomas motores da DP, a disfunção da marcha geralmente responde mal às terapias dopaminérgicas.6-8 Trabalhos recentes mostraram que a degeneração colinérgica central também desempenha um papel fundamental no desenvolvimento da disfunção da marcha na PD.9,10 degeneração dessas projeções, decorrentes do núcleo colinérgico 4 (CH4) dentro do cérebro basal, tem sido associado a prejuízos na marcha e equilíbrio em PD.11-14 Dada essa evidência, o sistema colinérgico se torna um alvo terapêutico atraente para a disfunção da marcha na DP. De fato, a opinião de especialistas pedia uma nova aplicação de métodos de imagem para investigar a contribuição colinérgica à marcha em Pd.15 Propomos o uso de uma nova ferramenta para detectar a degeneração de CH4 como uma maneira de melhorar a seleção de pacientes e, portanto, direcionamento terapêutico na disfunção da marcha, que atualmente permanece resistente ao tratamento, piora a morbidade da doença e contribui para o aumento dos custos de atendimento.

A avaliação da inovação da degeneração do CH4 já se mostrou desafiadora - estudos anteriores se basearam na tomografia colinérgica de emissão de pósitrons (PET). Técnicas de imagem convencionais, como tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética padrão (ressonância magnética), são incapazes de delinear as fronteiras do CH4 e outros núcleos colinérgicos dentro do cérebro basal.19 PET e SAI têm a desvantagem de serem caros, não amplamente disponíveis e com uso clínico limitado na doença de Parkinson fora de um ambiente de pesquisa.

Recentemente, foi demonstrado que um novo método baseado em técnicas de ressonância magnética quantificou a degeneração de CH4 por meio do cálculo da densidade da substância cinzenta basal do cérebro anterior (GMD) de maneira em duas partes. Primeiro, a morfometria inteira à base de voxel cerebral (VBM) de substância cinzenta é medida via RM.20.21 Em seguida, as máscaras probabilísticas basais colinérgicas são aplicadas aos resultados do VBM, o que permite a quantificação da GMD regional no CH4. Essas máscaras probabilísticas basais colinérgicas foram derivadas de um estudo de 2008 envolvendo imagens e histopatologia de 10 cérebros post mortem diferentes: os núcleos colinérgicos foram mapeados para a ressonância magnética cerebral e esses núcleos foram mapeados para um espaço neurológico de Montreal comum. Usando dados de todos os 10 cérebros pós-mortem, eles foram capazes de criar uma máscara no espaço MNI mostrando a probabilidade de que um núcleo colinérgico específico (CH4) esteja em um local específico no espaço MNI.22 Como esse processo para determinar o CH4 GMD é um algoritmo determinístico, a confiabilidade entre avaliadores não é uma preocupação (em outras palavras, ele sempre fornecerá a mesma saída quando alimentado a mesma entrada). Da mesma forma, a confiabilidade intra-paciente do CH4 GMD é excelente.23 É importante ressaltar que essa técnica de ressonância magnética demonstrou ter sensibilidade adequada em estudos anteriores de neurodegeneração.24

Nossa equipe publicou anteriormente um estudo retrospectivo que investiga a relação entre a GMD CH4, conforme medido através dessa técnica de ressonância magnética e velocidade da marcha em uma coorte de pacientes com DP submetidos a trabalho para a colocação profunda do estimulador cerebral. Neste estudo, demonstramos que a menor GMD de CH4 estava associada à velocidade reduzida da marcha em pacientes com DP.25 Esse resultado retrospectivo foi o ímpeto para o estudo atual proposto.

Este estudo atual busca apoiar prospectivamente a relação entre a Disfunção de GMD CH4 e a marcha em pacientes com DP, bem como fornecer alguns dados preliminares para informar um futuro estudo em maior escala que investiga a relação entre a resposta da GMD CH4 e a resposta aos inibidores da colinesterase.

O primeiro objetivo deste projeto é reunir evidências de apoio prospectivas do que nosso grupo mostrou anteriormente por meio de análise retrospectiva: que a menor GMD CH4 está associada a mais disfunção da marcha em pacientes com DP. Nossa hipótese é que o menor CH4 GMD estará associado à velocidade mais lenta da marcha. Também investigaremos outras métricas de marcha, incluindo velocidade da marcha auto-selecionada, cronometrada e ir, cronometrado cognitivo e Go, teste de equilíbrio em quatro estágios, teste clínico modificado de interação e equilíbrio sensorial, avaliação funcional da marcha, histórico de queda e o escorbimento de um questionário de férias para determinar prospectivamente o ensaio e a melhor definição dos resultados das medidas para um hypothético.

O segundo objetivo deste projeto é coletar dados preliminares sobre o uso da linha de base CH4 da linha de base para prever melhorias na marcha com inibidores da colinesterase. Nossa hipótese é que podemos ver melhorias na velocidade da marcha, entre outras métricas da marcha, em um subconjunto de pacientes com DP após 12 semanas de administração de Donepezil. Acreditamos que os valores basais de CH4 podem ser usados ​​para identificar esse subconjunto específico de pacientes. Embora este estudo não seja alimentado para definir realmente esse relacionamento, ele fornecerá os dados preliminares necessários para uma investigação futura projetada para fazer exatamente isso.

Desenho do estudo Este estudo proposto será realizado em duas partes. Primeiro, planejamos inscrever 5 pacientes com DP que são capazes de ambular de forma independente, e as ressonâncias magnéticas serão obtidas para quantificação de GMD CH4. As métricas de marcha e outros dados clínicos serão medidos por um fisioterapeuta (co-investigadora Diane Huss, DPT) e um neurologista de distúrbios do movimento (o investigador principal), os quais ficarão cegos para os valores de GMD CH4. Em seguida, analisaremos a relação entre a CH4 GMD e a velocidade da marcha, buscando apoiar nossa hipótese de que o menor CH4 GMD estará associado à velocidade da marcha mais lenta. Também investigaremos a relação entre o CH4 GMD e as outras métricas da marcha medidas, com o objetivo de determinar quais métricas seriam melhores para medir em um estudo futuro hipotético.

Segundo, planejamos dar a esses mesmos 5 pacientes donepezil por 12 semanas e medir suas métricas de marcha novamente no final do estudo. Os testes iniciais de triagem incluirão eletrocardiograma, química sérica e avaliação cognitiva de Montreal (MOCA). Obteremos métricas de marcha na linha de base (para a Parte 1, conforme descrito acima) e, em seguida, os pacientes receberão donepezil de maneira não cega por 12 semanas (5mg noturno por 4 semanas e depois 10mg noturalmente), após o que obteremos novamente métricas de marcha. Todas as métricas de marcha serão medidas no estado onpaminérgico, e todas as doses de medicamentos anti-parkinsonianos serão mantidos constantes durante as 12 semanas do estudo. Esperamos que alguns dos pacientes mostrem melhora em algumas das métricas da marcha, e esperamos também mostrar que a GMD da CH4 basal pode ser potencialmente usada como preditor de melhoria da marcha após a terapia com inibidores da colinesterase.