Badanie wkładu cholinergicznego w dysfunkcję chodu w chorobie Parkinsona

Tło i uzasadnienie choroby Parkinsona (PD) jest najczęstszym zaburzeniem ruchu neurodegeneracyjnego, wpływającym na około 1% osób w wieku powyżej 60 lat. 1 W miarę starzenia się ludności oczekuje się, że częstość występowania PD będzie podwoić się do 2040,2 PD przedstawia wiele objawów, w tym triadę Bradykinezji, sztywność koła zębatego i drżenie spoczynkowe 3 Upośledzenie chodu i równowagi jest kolejną kardynalną cechą choroby i pozostaje słabo reagowana na terapie medyczne 4 Pacjenci z PD często doświadczają zmniejszonej prędkości chodu, zmniejszonej długości kroku, wolniejszych zakrętów, zamrażania chodu i upadków. 4,5

Chociaż niedobór dopaminergiczny jest uważany za odpowiedzialny za większość objawów motorycznych PD, dysfunkcja chodu często reaguje słabo na terapie dopaminergiczne. 6-8 Ostatnie prace wykazały, że centralna degeneracja cholinergiczna odgrywa również kluczową rolę w rozwoju dysfunkcji chodu w PD.9,10 Zwyrodnienie tych projekcji, wynikające z jądra cholinergicznego 4 (CH4) w przodomózgowiu bazowym, wiąże się z upośledzeniem chodu i równowagi w PD.11-14 Biorąc pod uwagę te dowody, układ cholinergiczny staje się zatem atrakcyjnym celem terapeutycznym dysfunkcji chodu w PD. W rzeczywistości opinia ekspertów wezwała do nowatorskiego zastosowania metod obrazowania w celu zbadania wkładu cholinergicznego w chód w PD.15 Proponujemy zastosowanie nowego narzędzia do wykrywania zwyrodnienia CH4 jako sposobu na poprawę selekcji pacjentów, a tym samym celowanie terapeutyczne w dysfunkcji chodu, która obecnie pozostaje oporna na leczenie, pogarsza zachorowalność na choroby i przyczynia się do rosnących kosztów opieki.

Ocena innowacji degeneracji CH4 wcześniej okazała się trudna - wcześniejsze badania opierały się na cholinergicznej pozytronowej tomografii emisyjnej (PET) Obrazowanie 16,17 lub przezczaszkową stymulację magnetyczną w celu pomiaru hamowania aferentnego opóźnienia (SAI) .18 Konwencjonalne techniki obrazowania, takie jak tomografia komputerowa (CT) lub standardowe obrazowanie rezonansu magnetycznego (MRI), nie są w stanie wyznaczyć granic CH4 i innych jąder cholinergicznych w przedniej częściowy. PET i SAI mają wadę, że są drogie, nie są powszechnie dostępne, a przy ograniczonym zastosowaniu klinicznym w chorobie Parkinsona poza warunkiem badawczym.

Ostatnio wykazano nową metodę opartą na technikach MRI w celu oceny degeneracji CH4 poprzez obliczenie podstawowej gęstości materii szarej przodomózgowia (GMD) w dwuczęściowy sposób. Po pierwsze, morfometria na bazie wokseli całego mózgu (VBM) istoty szarej mierzy się za pomocą MRI. 20,21 Następnie cholinergiczne podstawowe maski probabilistyczne są stosowane do wyników VBM, co umożliwia kwantyfikację regionalnego GMD w CH4. Te cholinergiczne bazowe maski probabilistyczne przodomózgowia pochodzą z badania z 2008 r. Z uwzględnieniem obrazowania i histopatologii 10 różnych mózgów post-mortem: jądra cholinergiczne stereotaktyczne stereotaktyczne jądra mózgu (MNI). Korzystając z danych ze wszystkich 10 mózgów post-mortem, byli w stanie utworzyć maskę w przestrzeni MNI, pokazując prawdopodobieństwo, że określone jądro cholinergiczne (CH4) leży w określonej lokalizacji w przestrzeni MNI.22 Ponieważ proces określenia CH4 GMD jest algorytmem deterministycznym, niezawodność między oceniającymi nie jest problemem (innymi słowy, zawsze daje to samo wyjście, gdy zasili to samo wejście). Podobnie, niezawodność wewnątrzwątla CH4 GMD jest doskonała 23 Co ważne, wykazano, że ta technika MRI ma odpowiednią wrażliwość we wcześniejszych badaniach neurodegeneracji. 24

Nasz zespół opublikował wcześniej badanie retrospektywne badające związek między CH4 GMD, mierzony za pomocą tej techniki MRI i prędkością chodu w grupie pacjentów z PD poddawanych do umieszczenia głębokiego stymulatora mózgu. W tym badaniu wykazaliśmy, że niższy GMD CH4 był związany ze zmniejszoną prędkością chodu u pacjentów z PD.25 Ten wynik retrospektywny był impulsem dla obecnego proponowanego badania.

To obecne badanie ma na celu prospektywne wsparcie związku między dysfunkcją CH4 GMD a dysfunkcją chodu u pacjentów z PD, a także dostarczenie wstępnych danych w celu poinformowania o przyszłym badaniu na większą skalę badającą związek między CH4 GMD a reakcją GAIT na hamowanie cholinesterazy.

Pierwszym celem tego projektu jest zebranie potencjalnych dowodów potwierdzających to, co nasza grupa wcześniej wykazała poprzez analizę retrospektywną: że niższa CH4 GMD wiąże się z większą dysfunkcją chodu u pacjentów z PD. Nasza hipoteza jest taka, że ​​niższa CH4 GMD będzie powiązana z wolniejszą prędkością chodu. Zbadamy również inne wskaźniki chodu, w tym samowystarczalną prędkość chodu, czas, czas, poznawczo w czasie i Go, 4-stopniowy test równowagi, zmodyfikowany test kliniczny interakcji sensorycznych i równowagi, ocena funkcjonalnego chodu, historia upadku i zamrażanie kwestionariusza chodu w celu ustalenia ich relacji i lepszego zdefiniowania pomiarów wyników dla hipotetycznego badania.

Drugim celem tego projektu jest zebranie wstępnych danych dotyczących zastosowania wyjściowego CH4 GMD w celu przewidywania poprawy chodu za pomocą inhibitorów cholinesterazy. Nasza hipoteza jest taka, że ​​widzimy poprawę prędkości chodu, między innymi wskaźnikami chodu, w podzbiorze pacjentów z PD po 12 tygodniach podawania Donepezil. Uważamy, że podstawowe wartości CH4 można wykorzystać do określenia tego konkretnego podzbioru pacjentów. Chociaż to badanie nie będzie zasilane do prawdziwego zdefiniowania tego związku, zapewni niezbędne wstępne dane do przyszłych badań, które mają to zrobić.

Projekt badania To proponowane badanie zostanie przeprowadzone w dwóch częściach. Po pierwsze, planujemy włączyć 5 pacjentów z PD, którzy są w stanie niezależnie ambulatoryjnie, a MRI zostaną uzyskane do kwantyfikacji CH4 GMD. Metryki chodu, a także inne dane kliniczne będą mierzone przez fizjoterapeutę (współinwestakator Diane Huss, DPT) i neurologa ruchu (głównego badacza), które będą zaślepione na wartości CH4 GMD. Następnie przeanalizujemy związek między CH4 GMD a prędkością chodu, starając się poprzeć naszą hipotezę, że niższa CH4 GMD będzie powiązana z wolniejszą prędkością chodu. Zbadamy również związek między CH4 GMD a innymi mierzonymi wskaźnikami chodu, w celu ustalenia, które wskaźniki byłyby najlepiej zmierzyć w hipotetycznym przyszłym badaniu.

Po drugie, planujemy podać tych samych 5 pacjentów z Donepezil przez 12 tygodni i ponownie zmierzyć ich wskaźniki chodu na koniec badania. Wstępne testy przesiewowe będą obejmować elektrokardiogram, chemię surowicy i ocenę poznawczą Montreal (MOCA). Otrzymamy wskaźniki chodu na początku (dla części 1, jak opisano powyżej), a następnie pacjenci otrzymają Donepezil w sposób nietrudny przez 12 tygodni (5 mg w nocy przez 4 tygodnie, a następnie 10 mg w nocy), po czym ponownie uzyskamy wskaźniki chodu. Wszystkie wskaźniki chodu będą mierzone w stanie dopaminergicznym, a wszystkie dawki leków przeciwparkinsonicznych będą utrzymywane na stałym poziomie przez 12 tygodni badania. Oczekujemy, że niektórzy pacjenci wykazują poprawę niektórych wskaźników chodu i mamy nadzieję również wykazać, że wyjściowa CH4 GMD może być potencjalnie stosowana jako predyktor poprawy chodu po leczeniu inhibitora cholinesterazy.