Kolinergisen panoksen tutkiminen Parkinsonin taudin kävelyn toimintahäiriöihin

Tausta- ja perustelut Parkinsonin tauti (PD) on yleisin neurodegeneratiivinen liikkumishäiriö, joka vaikuttaa noin 1%: n yli 60 -vuotiaisiin ihmisistä.1 Väestön ikääntyessä PD: n esiintyvyyden odotetaan kaksinkertaistuvan vuoteen 2040.2 mennessä PD: llä on useita oireita, mukaan lukien Bradykinesian kolmikko, Cogwheel -jäykkyys ja lepovapina.3 Kävelyn ja tasapainon heikkeneminen on toinen taudin kardinaali ominaisuus ja reagoi huonosti lääketieteellisiin hoitomuotoihin.4 Potilailla, joilla on PD

Vaikka dopaminergistä puutetta pidetään vastuussa suurimmasta osasta PD: n motorisia oireita, kävelyn toimintahäiriöt reagoivat usein huonosti dopaminergisiin terapioihin.6-8 Viimeaikaiset työt ovat osoittaneet, että keskuksen kolinergisella rappeutumisella on myös avainrooli näiden projektioiden PD.9,10-rappeutumisen kehittymisessä, joka johtuu kolinergisesta ytimestä 4 (CH4) perusetussa eturauhassa, on liittynyt PD.11-14-14-14-14-14-14 Tämän todisteen vuoksi kolinergisesta järjestelmästä tulee siten houkutteleva terapeuttinen kohde PD: n kävelyjen toimintahäiriöille. Itse asiassa asiantuntijalausunnossa vaadittiin kuvantamismenetelmien uutta soveltamista kolinergisen panoksen tutkimiseksi PD.15: ssä Ehdotamme uuden työkalun käyttöä CH4: n rappeutumisen havaitsemiseksi keinona parantaa potilaan valintaa ja siten terapeuttista kohdistamista kävelyn toimintahäiriöissä, mikä on tällä hetkellä resistentti hoidolle, heikentää tautien sairastuvuutta ja myötävaikuttaa nouseviin hoitokustannuksiin.

CH4: n rappeutumisen innovaatioiden arviointi on aikaisemmin osoittautunut haastavaksi - aikaisemmat tutkimukset ovat luottaneet kolinergiseen positroniemissiotomografiaan (PET) Imaging16,17 tai transkraniaaliseen magneettiseen stimulaatioon lyhyen latenssien aferenssin estämisen mittaamiseksi (SAI) .18. Tavanomaiset kuvantamistekniikat, kuten tietokonetomografia (CT) tai tavanomainen magneettikuvaus (MRI), eivät pysty rajaamaan CH4: n ja muiden kolinergisten ytimien rajoja eturauhassa.19 PET: llä ja SAI: lla on haitta siitä, että ne ovat kalliita, ei laajalti saatavilla ja rajoitettu kliininen käyttö Parkinsonin taudissa tutkimusympäristön ulkopuolella.

Äskettäin uuden MRI-tekniikoihin perustuvan menetelmän on osoitettu kvantitoivan CH4-rappeutumisen laskemalla eturauhasaineiden tiheys (GMD) kaksiosaisella tavalla. Ensinnäkin harmaan aineen koko aivovokselipohjainen morfometria (VBM) mitataan MRI.20,21: n kautta Sitten VBM -tuloksiin sovelletaan kolinergisiä eturauhan todennäköisyysnaamareita, mikä mahdollistaa alueellisen GMD: n kvantifioinnin CH4: ssä. Nämä kolinergiset perusetujen todennäköisyysnaamarit johdettiin vuoden 2008 tutkimuksesta, joka sisälsi 10 erilaisen post mortem-aivojen kuvantamisen ja histopatologian: kolinergiset ytimet kartoitettiin aivojen MRI: hen, ja nämä ytimet kartoitettiin sitten yleisesti käytetylle Montreal Neurological Institute (MNI) -steotaktiselle aivotilalle. Käyttämällä kaikkien 10 post mortem-aivojen tietoja, he pystyivät luomaan maskin MNI-tilaan osoittaen todennäköisyyden, että tietty kolinerginen ydin (CH4) on tietyssä paikassa MNI-tilassa.22 Koska tämä CH4-GMD: n määrittäminen on deterministinen algoritmi, arvioijien välinen luotettavuus ei ole huolenaihe (toisin sanoen se antaa aina saman lähtöä, kun syötetään samaa syötettä). Samoin CH4 GMD: n potilaan sisäinen luotettavuus on erinomainen.23 Tärkeää on, että tällä MRI -tekniikalla on osoitettu olevan riittävä herkkyys aiemmissa neurodegeneraation tutkimuksissa.24

Tiimimme on aiemmin julkaissut retrospektiivisen tutkimuksen, jossa tutkitaan CH4 GMD: n välistä suhdetta tämän MRI -tekniikan avulla mitattuna, ja kävelynopeutta potilailla, joilla on PD, joka on tekemässä syvän aivostimulaattorin sijoittamista varten. Tässä tutkimuksessa osoitimme, että alhaisempi CH4 GMD liittyi vähentyneeseen kävelynopeuteen potilailla, joilla oli PD.25 Tämä retrospektiivinen tulos oli impulssi nykyiselle ehdotetulle tutkimukselle.

Tämän tämän tutkimuksen tarkoituksena on tukea tulevaisuuden CH4 GMD: n ja kävelyn toimintahäiriöiden välistä suhdetta PD-potilailla sekä tarjota joitain alustavia tietoja tulevaisuuden laajamittaisen tutkimuksen tiedottamiseksi CH4 GMD: n ja kävelyvasteen välistä suhdetta kolinesteraasi-estäjille.

Tämän hankkeen ensisijaisena tavoitteena on kerätä mahdollisia tukevia todisteita siitä, mitä ryhmämme on aiemmin osoittanut retrospektiivisen analyysin kautta: että alempi CH4 GMD liittyy enemmän kävelytoimenpiteisiin PD -potilailla. Hypoteesimme on, että alempi CH4 GMD liittyy hitaampaan kävelynopeuteen. Tutkimme myös muita kävelymittareita, mukaan lukien itsevalittu kävelynopeus, ajoitettu ja meneminen, kognitiivinen ajoitettu ja menossa, 4-vaiheinen tasapainotesti, modifioitu kliininen aistien vuorovaikutuksen ja tasapainon testi, funktionaalinen kävelyn arviointi, pudotushistoria ja Gait-kyselylomakkeen jäädyttäminen mahdollisesti määrittääkseen heidän suhteet ja määrittelevät paremmin hypoteettisen tutkimuksen tulosmitat.

Projektin toisena tavoitteena on kerätä alustavia tietoja lähtötilanteen CH4 GMD: n käytöstä edistämään kävelyä kolinesteraasin estäjien kanssa. Hypoteesimme on, että voimme parantaa kävelyn nopeutta muun muassa kävelyhuoneen alaryhmässä, jolla on PD PD 12 viikon Donepezil -antamisen jälkeen. Uskomme, että CH4 -perusarvoja voidaan käyttää tunnistamaan kyseinen potilaiden erityinen osajoukko. Vaikka tätä tutkimusta ei saa käyttää tätä suhdetta todella määrittelemään, se tarjoaa tarvittavat alustavat tiedot tulevaa tutkimusta varten, jonka tarkoituksena on tehdä juuri tämä.

Tutkimussuunnittelu Tämä ehdotettu tutkimus tehdään kahdessa osassa. Ensinnäkin aiomme ilmoittautua 5 potilasta, joilla on PD, jotka kykenevät kunnioittamaan itsenäisesti, ja MRI: t saadaan CH4 GMD -kvantifioinnille. Gait-mittarit ja muut kliiniset tiedot mitataan fysioterapeutti (rinnakkainvestugaattori Diane Huss, DPT) ja liikkeen häiriöiden neurologilla (päätutkija), jotka molemmat sokaistaan ​​CH4 GMD -arvoihin. Analysoimme sitten CH4 GMD: n ja kävelynopeuden välistä suhdetta, joka pyrkii tukemaan hypoteesiamme, että alempi CH4 GMD liittyy hitaampaan kävelynopeuteen. Tutkimme myös CH4 GMD: n ja muiden mitattujen mittareiden välistä suhdetta tavoitteena määrittää, mitkä mittarit olisivat parasta mitata hypoteettisessa tulevassa tutkimuksessa.

Toiseksi aiomme antaa näille kaikille viidelle potilaalle Donepezilin 12 viikon ajan ja mitata heidän kävelymittarinsa uudelleen tutkimuksen lopussa. Alkuperäisiin seulontakokeisiin sisältyy sähkökardiogrammi, seerumin kemia ja Montrealin kognitiivinen arviointi (MOCA). Saadamme kävelytavarat lähtötasolla (osa 1: lle, kuten yllä on kuvattu), ja sitten potilaille annetaan Donepezil sokeutumattomalla tavalla 12 viikon ajan (5 mg yötä 4 viikon ajan, sitten 10 mg öisin), minkä jälkeen saamme jälleen kävelyhuollon mittarit. Kaikki kävelytiedot mitataan dopaminergisessa tilassa, ja kaikki parkinsonian vastaisten lääkkeiden annokset pidetään vakiona tutkimuksen 12 viikon ajan. Odotamme, että jotkut potilaista osoittavat parannusta joissakin Gait -mittareissa, ja toivomme myös osoittavan myös, että CH4 -GMD: n lähtötason GMD: tä voidaan mahdollisesti käyttää ennustajana kävelyn parantamiselle kolinesteraasin estäjähoidon jälkeen.