Studiando il contributo colinergico alla disfunzione dell'andatura nella malattia di Parkinson

La malattia di Parkinson (PD) di base e logica è il disturbo del movimento neurodegenerativo più comune, che colpisce circa l'1% delle persone di età superiore ai 60 anni.1 Man mano che la popolazione invecchia, la prevalenza di PD dovrebbe raddoppiare entro il 2040.2 PD presenta sintomi multipli, tra cui la triade di bradykinesia, rigidità della ruota del cog e tremore a riposo.3 Compromissione dell'andatura e dell'equilibrio è un'altra caratteristica cardinale della malattia e rimane scarsamente sensibile alle terapie mediche.4 I pazienti con PD spesso presentano una velocità di andatura ridotta, una ridotta lunghezza del passo, curve più lente, congelamento dell'andatura e cadute. 4,5

Sebbene la carenza dopaminergica sia considerata responsabile della maggior parte dei sintomi motori del PD, la disfunzione dell'andatura spesso risponde male alle terapie dopaminergiche.6-8 Recenti lavori hanno dimostrato che la degenerazione colinergica centrale svolge anche un ruolo chiave nello sviluppo della disfunzione dell'andatura nel PD.9,10 Degenerazione di queste proiezioni, derivanti dal nucleo colinergico 4 (CH4) all'interno del cervello anteriore basale Data questa prova, il sistema colinergico diventa quindi un attraente bersaglio terapeutico per la disfunzione dell'andatura nel PD. In effetti, l'opinione di esperti ha richiesto una nuova applicazione di metodi di imaging per studiare il contributo colinergico all'andatura nel PD.15 Proponiamo l'uso di un nuovo strumento per rilevare la degenerazione CH4 come modo per migliorare la selezione dei pazienti e quindi il targeting terapeutico nella disfunzione dell'andatura, che attualmente rimane resistente al trattamento, peggiora la morbilità della malattia e contribuisce all'aumento dei costi di assistenza.

La valutazione dell'innovazione della degenerazione di CH4 si è precedentemente dimostrata impegnativa: gli studi precedenti hanno fatto affidamento sull'imaging della tomografia a emissione di positroni colinergici (PET )16,17 o sulla stimolazione magnetica transcranica per misurare l'inibizione afferente a breve latenza (SAI) .18 .18. Le tecniche di imaging convenzionali, come la tomografia computerizzata (CT) o l'imaging a risonanza magnetica standard (MRI), non sono in grado di delineare i bordi di CH4 e altri nuclei colinergici all'interno del cervello anteriore basale.19 Pet e Sai hanno lo svantaggio di essere costosi, non ampiamente disponibili e con un uso clinico limitato nella malattia di Parkinson al di fuori di un ambiente di ricerca.

Recentemente, è stato dimostrato che un nuovo metodo basato su tecniche di risonanza magnetica quantifica la degenerazione CH4 attraverso il calcolo della densità della materia grigia del cervello basale (GMD) in modo in due parti. In primo luogo, la morfometria a base di voxel cerebrale intero (VBM) della materia grigia viene misurata tramite MRI.20,21 Quindi, vengono applicate le maschere probabilistiche del cervebramo basale colinergico ai risultati VBM, il che consente la quantificazione della GMD regionale in CH4. Queste maschere probabilistiche collineistiche colinergiche basali sono state derivate da uno studio del 2008 che coinvolge l'imaging e l'istopatologia di 10 diversi cervelli post mortem: i nuclei colinergici sono stati mappati sulla risonanza magnetica cerebrale e questi nuclei sono stati quindi mappati su uno spazio cerebrale montreico comunemente utilizzato (MNI). Utilizzando i dati di tutti e 10 il cervello post mortem, sono stati in grado di creare una maschera nello spazio MNI che mostra la probabilità che uno specifico nucleo colinergico (CH4) si trovi in ​​una posizione specifica nello spazio MNI.22 Poiché questo processo per determinare CH4 GMD è un algoritmo deterministico, l'affidabilità tra i rater non è un problema (in altre parole, darà sempre lo stesso output quando alimentato lo stesso input). Allo stesso modo, l'affidabilità intra-paziente di CH4 GMD è eccellente.23 È importante sottolineare che questa tecnica di risonanza magnetica ha dimostrato di avere un'adeguata sensibilità negli studi precedenti sulla neurodegenerazione.24

Il nostro team ha precedentemente pubblicato uno studio retrospettivo che ha studiato la relazione tra CH4 GMD, misurata tramite questa tecnica di risonanza magnetica e la velocità dell'andatura in una coorte di pazienti con PD che si è svolto per un profondo posizionamento dello stimolatore cerebrale. In questo studio, abbiamo dimostrato che una GMD CH4 più bassa era associata a una velocità di andatura ridotta nei pazienti con PD.25 Questo risultato retrospettivo era l'impeto per l'attuale studio proposto.

Questo studio attuale cerca di supportare prospetticamente la relazione tra CH4 GMD e disfunzione dell'andatura in pazienti con PD, nonché di fornire alcuni dati preliminari per informare un futuro studio su larga scala che studia la relazione tra CH4 GMD e la risposta dell'andatura agli inibitori della colinesterasi.

Il primo obiettivo di questo progetto è quello di raccogliere prove di supporto prospettiche di ciò che il nostro gruppo ha precedentemente mostrato tramite analisi retrospettiva: che GMD CH4 inferiore è associato a una maggiore disfunzione dell'andatura nei pazienti con PD. La nostra ipotesi è che GMD CH4 inferiore sarà associato a una velocità dell'andatura più lenta. Studieremo anche altre metriche dell'andatura, tra cui la velocità dell'andatura auto-selezionata, tempestiva e vai, cognitivo cronometrati, test di bilanciamento a 4 fasi, test clinici modificati di interazione e equilibrio sensoriale, valutazione dell'andatura funzionale, storia di caduta e congelamento del questionario dell'andatura per determinare prospetticamente le loro relazioni e per definire meglio le misure di esplosione per un'ipotetica prova futura.

Il secondo obiettivo di questo progetto è quello di raccogliere dati preliminari sull'uso del GMD CH4 di base per prevedere il miglioramento dell'andatura con gli inibitori della colinesterasi. La nostra ipotesi è che possiamo vedere un miglioramento della velocità dell'andatura, tra le altre metriche dell'andatura, in un sottoinsieme di pazienti con PD dopo 12 settimane di somministrazione di Donepezil. Riteniamo che i valori CH4 di base possano essere utilizzati per identificare quel sottoinsieme specifico di pazienti. Sebbene questo studio non sia alimentato a definire veramente tale relazione, fornirà i dati preliminari necessari per un'indagine futura progettata per fare proprio questo.

Progettazione dello studio Questo studio proposto sarà condotto in due parti. Innanzitutto, prevediamo di iscrivere 5 pazienti con PD che sono in grado di ambularsi in modo indipendente e la risonanza magnetica sarà ottenuta per la quantificazione GMD CH4. Le metriche dell'andatura e altri dati clinici saranno misurati da un fisioterapista (co-investigatore Diane Huss, DPT) e un neurologo dei disturbi del movimento (il principale investigatore), entrambi i quali saranno accecati dai valori GMD CH4. Analizzeremo quindi la relazione tra GMD CH4 e velocità dell'andatura, cercando di supportare la nostra ipotesi che GMD CH4 inferiore sarà associato a una velocità dell'andatura più lenta. Studieremo anche la relazione tra CH4 GMD e le altre metriche dell'andatura misurate, con l'obiettivo di determinare quali metriche sarebbero meglio misurare in uno studio ipotetico futuro.

In secondo luogo, prevediamo di dare a questi stessi 5 pazienti Donepezil per 12 settimane e di misurare nuovamente le loro metriche dell'andatura alla fine dello studio. I test di screening iniziali includeranno elettrocardiogramma, chimica sierica e valutazione cognitiva di Montreal (MOCA). Otterremo le metriche dell'andatura al basale (per la parte 1 come descritto sopra), e quindi ai pazienti verranno somministrati donepezil in modo non bloccato per 12 settimane (5 mg di notte per 4 settimane, quindi 10 mg di notte), dopo di che otterremo nuovamente le metriche dell'andatura. Tutte le metriche dell'andatura saranno misurate nello stato dopaminergico e tutte le dosi di farmaci anti-parkinsoniani saranno tenute costanti durante le 12 settimane dello studio. Ci aspettiamo che alcuni dei pazienti mostreranno un miglioramento in alcune delle metriche dell'andatura e speriamo di dimostrare anche che GMD CH4 di base potrebbe potenzialmente essere usato come predittore per il miglioramento dell'andatura a seguito di terapia con inibitore della colinesterasi.