Undersöker det kolinergiska bidraget till gångdysfunktion vid Parkinsons sjukdom

Bakgrund och skäl Parkinsons sjukdom (PD) är den vanligaste neurodegenerativa rörelsestörningen, vilket påverkar cirka 1% av människorna över 60 år.1 När befolkningen åldras förväntas PD -prevalensen fördubblas år 2040.2 PD presenterar flera symtom, inklusive triaden av bradykinesi, kugghjulstyvhet och vilande tremor.3 Nedskrivning av gång och balans är ett annat kardinal drag i sjukdomen och förblir dåligt lyhörd för medicinska terapier.4 Patienter med PD upplever ofta minskad gånghastighet, minskad steglängd, långsammare svängar, frysning av gång och fall.4,5

Även om dopaminerg brist anses vara ansvarig för de flesta av de motoriska symtomen på PD, svarar gångysfunktion ofta dåligt på dopaminergiska terapier.6-8 Det senaste arbetet har visat att central kolinerg degeneration också spelar en nyckelroll i utvecklingen av gångdysfunktion i PD.9,10 degeneration av dessa prognoser, som härrör från kolinerg nukleus 4 (CH4) inom basalförhörden, har varit associerad med nedskrivningar i gång och balans i PD.11-14 Med tanke på detta bevis blir det kolinergiska systemet således ett attraktivt terapeutiskt mål för gångdysfunktion i PD. Faktum är att expertutlåtande krävde en ny tillämpning av avbildningsmetoder för att undersöka det kolinergiska bidraget till gång i PD.15 Vi föreslår användningen av ett nytt verktyg för att upptäcka CH4 -degeneration som ett sätt att förbättra patientens val och därför terapeutisk inriktning i gångdysfunktion, som för närvarande förblir resistent mot behandling, förvärrar sjukdomens sjuklighet och bidrar till stigande vårdkostnader.

Innovationsbedömning av CH4 -degeneration har tidigare visat sig utmanande - tidigare studier har förlitat sig på kolinergisk positronemissionstomografi (PET) Imaging16,17 eller transkraniell magnetisk stimulering för att mäta kort latens afferent hämning (SAI) .18 .18 Konventionella avbildningstekniker, såsom datortomografi (CT) eller standardmagnetisk resonansavbildning (MRI), kan inte avgränsa gränserna till CH4 och andra kolinergiska kärnor i basalförbrännan.19 Pet och Sai har nackdelen med att vara dyra, inte allmänt tillgängliga och med begränsad klinisk användning vid Parkinsons sjukdom utanför en forskningsmiljö.

Nyligen har en ny metod baserad på MR-tekniker visat sig kvantifiera CH4-degeneration via beräkning av basal förhjärngrå materialdensitet (GMD) på ett tvådelat sätt. Först mäts hela hjärnvoxelbaserad morfometri (VBM) av gråmaterial via MRI.20,21 Sedan appliceras kolinergiska basala förhjärnprobilistiska masker på VBM -resultaten, vilket möjliggör kvantifiering av regional GMD i CH4. Dessa kolinergiska basala förhjärna-probabilistiska masker härleddes från en studie från 2008 som involverade avbildning och histopatologi av 10 olika hjärnor efter mortem: kolinergiska kärnor mappades på hjärnan MRI, och dessa kärnor mappades sedan på ett vanligt använt montreal neurologiskt institut (MNI) stereotaktiskt hjärnhälsa. Med hjälp av data från alla tio hjärnor efter mortem kunde de skapa en mask i MNI-utrymmet som visar sannolikheten för att en specifik kolinerg kärna (CH4) ligger på en specifik plats i MNI-rymden.22 Eftersom denna process för att bestämma CH4 GMD är en deterministisk algoritm, är tillförlitlighet mellan rater inte ett problem (med andra ord kommer den alltid att ge samma utgång när den matas samma ingång). På samma sätt är CH4 GMD: s intra-patient utmärkt.23 Det är viktigt att denna MR -teknik har visat sig ha tillräcklig känslighet i tidigare studier av neurodegeneration.24

Vårt team har tidigare publicerat en retrospektiv studie som undersöker förhållandet mellan CH4 GMD, mätt via denna MRI -teknik, och gånghastighet i en kohort av patienter med PD som genomgår upparbetning för djup hjärnstimulatorplacering. I denna studie visade vi att lägre CH4 GMD var associerad med reducerad gånghastighet hos patienter med PD.25 Detta retrospektiva resultat var drivkraften för den nuvarande föreslagna studien.

Denna nuvarande studie syftar till att prospektivt stödja förhållandet mellan CH4 GMD- och Gait-dysfunktion hos patienter med PD, samt att tillhandahålla några preliminära data för att informera en framtida större studie som undersöker förhållandet mellan CH4 GMD och gångrespons på kolinesterasinhibitorer.

Det första syftet med detta projekt är att samla prospektivt stöd för vad vår grupp tidigare har visat via retrospektiv analys: att lägre CH4 GMD är associerad med mer gångdysfunktion hos patienter med PD. Vår hypotes är att lägre CH4 GMD kommer att vara associerade med långsammare gånghastighet. Vi kommer också att undersöka andra gångmätningar, inklusive självvald gånghastighet, tidsinställd och gå, kognitiv tidsinställd och gå, 4-stegs balanstest, modifierat kliniskt test av sensorisk interaktion och balans, funktionell gångbedömning, hösthistoria och frysning av gångfrågor för att prospektivt bestämma deras relationer och till bättre att definiera resultat för en hypotetisk framtid.

Det andra syftet med detta projekt är att samla in preliminära data om användning av baslinjen CH4 GMD för att förutsäga förbättring av gång med kolinesterasinhibitorer. Vår hypotes är att vi kan se förbättringar i gånghastigheten, bland andra gångmätningar, i en delmängd av patienter med PD efter 12 veckors donepezil -administration. Vi tror att baslinjen CH4 -värden kan användas för att identifiera den specifika delmängden av patienter. Även om denna studie inte kommer att drivas för att verkligen definiera det förhållandet, kommer den att ge nödvändiga preliminära uppgifter för en framtida utredning som är utformad för att göra just det.

Studiedesign Denna föreslagna studie kommer att göras i två delar. Först planerar vi att registrera 5 patienter med PD som kan ambulera oberoende, och MRI kommer att erhållas för CH4 GMD -kvantifiering. Gait-mätvärden såväl som andra kliniska data kommer att mätas av en fysioterapeut (medutredare Diane Huss, DPT) och en rörelsestörningar neurolog (huvudutredaren), som båda kommer att bli blinda för CH4 GMD-värden. Vi kommer sedan att analysera förhållandet mellan CH4 GMD och gånghastighet och försöker stödja vår hypotes om att lägre CH4 GMD kommer att vara associerade med långsammare gånghastighet. Vi kommer också att undersöka förhållandet mellan CH4 GMD och de andra gångmätningar som mäts, med ett mål att bestämma vilka mätvärden som skulle vara bäst att mäta i en hypotetisk framtida studie.

För det andra planerar vi att ge samma 5 patienter Donepezil i 12 veckor och mäta deras gångmätningar igen i slutet av studien. Inledande screeningtester kommer att inkludera elektrokardiogram, serumkemi och Montreal kognitiv bedömning (MOCA). Vi kommer att få gångmätningar vid baslinjen (för del 1 som beskrivits ovan), och sedan kommer patienter att ges Donepezil på ett oblindat sätt i 12 veckor (5 mg nattliga i 4 veckor, sedan 10 mg natt), varefter vi återigen kommer att få gångmetriker. Alla gångmätningar kommer att mätas i Dopaminergic-tillståndet, och alla doser av anti-parkinsons mediciner kommer att hållas konstant genom de 12 veckorna av studien. Vi förväntar oss att vissa av patienterna kommer att visa förbättring i några av gångmätningarna, och vi hoppas också kunna visa att baslinjen CH4 GMD potentiellt kan användas som en prediktor för gångförbättring efter kolinesterasinhibiterapi.