原発性進行性失語症患者の言語と音声を改善するための標的経頭蓋磁気刺激

神経変性障害の景観では、神経調節は、特に原発性進行性失語症（PPA）のような焦点神経変性疾患の治療的介入の有望な道として現れます。 現在、PPAの疾患修飾薬はありません。 音声言語トレーニング（SLT）プロトコルは、PPAである程度の有効性を示しています。 ただし、結果は不均一であり、多くの場合、時間の経過とともに維持されず、脳の再編成の変動を含む個人差の影響を受ける可能性があります。 TMSから経頭蓋直流刺激に至るまでの非侵襲的神経調節技術は、神経活動に直接影響を与え、認知障害を緩和するためのユニークな機会を提供します。 しかし、そのような介入の有効性は、治療プロトコルの精度と個別化に大きく依存しています。 患者の神経生理学的および構造データによって通知される標的および合わせた神経調節プロトコルは、治療結果を最適化するために重要である可能性があります。 神経画像や電気生理学的データなどの患者固有の情報を活用することにより、これらのプロトコルは、重要な機能不全の神経回路を正確に関与させ、刺激パラメーターを適応して個々のバリエーションに合わせます。 神経基質と症状が患者間で大きく異なる可能性があるPPAのコンテキストでは、そのようなパーソナライズされたアプローチは、治療効果を高め、患者の転帰を改善することに大きな有望です。 経頭蓋磁気刺激（TMS）は、非侵襲的脳刺激の最も効果的な形態の1つであることがすでに証明されています。 背側 - 横頭蓋前皮質（DLPFC）の反復TMS（RTMS）は、PPAで効果的であることが示されています。 最近の研究では、患者の特徴に従ってTMS治療のパーソナライズを調査しました。 ここでは、最も有益な方法で機能的可塑性を改善するために正確な神経ナビゲーションRTMを通知するマルチモーダルの詳細な評価を提案します。

PPA患者は、1：2の比率で2つのトレーニングアームにランダム化されます：SLTグループとSLT + STIM（標準RTMSグループまたはターゲットRTMS）。

SLTトレーニングのトレーニングは、1（休憩） + 5（トレーニング）週、週3回、各セッション、12週間のウォッシュアウト期間で分離された2サイクルのトレーニングで構成されます。

SLT +標準またはターゲットを絞ったスティムグループは、クロスオーバー設計で12週間のウォッシュアウト期間で区切られた6週間のトレーニングの2サイクルを受けます。被験者の半分は、最初にDLPFC RTMSに関連する6週間のSLTトレーニングを受け、標的RTMSに関連する6週間のSLTを受け取り、残りの半分は無作為化手順に従ってリバースオーダーに従います。 具体的には、5日間連続して20分間のRTMSプロトコルを含む誘導が実行され、その後、5週間あたり各SLTセッションの前に20分間のRTMSが実行されるメンテナンスフェーズが行われ、合計20のRTMSセッションがあり、その15はSLTと組み合わされます。

この設計によると、患者は次のことを受け取ります。

• アーム1：12週間のウォッシュアウト期間までにインターリーブのSLTの2サイクル
• ARM 2（クロスオーバー）：SLT + DLPFC RTMの1サイクルと、12週間のウォッシュアウト期間またはその逆までにインターリーブしたSLT +標的RTMの1サイクル。

すべての武器でスピーチと言語トレーニング（SLT）では、SLT介入はWebベースのプラットフォームを介して完全にオンラインで管理されます。 各治療はセマンティクス、音声学、および正書法に関与しますが、プロトコルは各PPAバリアントの特性に関連して調整されます。 SVPPAおよびLVPPAの患者は、トレーニングカスケードを使用して実施された語彙検索トレーニング（LRT）介入を受けます（Henry、et al。、2013）。 患者は、自伝的、セマンティック、正書法、および音韻情報のsparedの識別と詳細化を通じて、自己キューキューの検索戦略を引き出すことにより、精巧なセマンティック特徴分析を導きます。 参加者は名詞テンプレートを使用して自分自身を促進します（たとえば、それはどのカテゴリに属しますか？ 単語はどのような文字から始まりますか？ 等。）。 各患者は、名前を付けるのが難しいが機能的に関連するアイテムのデジタル写真を特定して撮影するよう求められます（例えば、家庭生活、仕事、趣味に関連して）。 2つの2つの前処理プローブの両方で名前が付けられないアイテムは、治療の対象となります。 一般的なオブジェクトのストック写真は、必要に応じて参加者が提供するアイテムを補足するために使用されます。 SVPPAの患者の場合、参加者が利用できる残留セマンティック知識を持つアイテムのみが治療のために選択されます。 治療セットの数は次のとおりです。5項目/セット。 7つの一致したセット。訓練されていない2つのセット。 ターゲットアイテムは、80％の精度を得るためにトレーニングされます。 さらに、参加者は、週に少なくとも2日間、30分間の宿題を完了する必要があります。これには、介入セッションで完了したものと同様のタスクが含まれます。

NFVPPAの患者は、機能的なスクリプトの正確な生産をトレーニングする合唱測定アプローチであるビデオ実装スクリプトトレーニング（Vista）を受けます。 この方法は、PPAを持つアメリカ英語の個人に実装されたものに基づいており、反復的な実践と自動性を活用することにより、音声生産の文法と運動の側面を改善することを目指しています。 それぞれ約100語（4文）の7つ（2つの訓練されていない）パーソナライズされたスクリプトは、セラピストと参加者の間の共同プロセスを介して開発されます。 各スクリプトはビデオ録画され、各スクリプトを生成する健康的なスピーカー（口のみ）が表示されます。 調節性のジェスチャーは、生産に顕著な視覚的な手がかりを提供するために誇張されます。 ビデオのスクリプトの構文的および調音的な難しさと音声速度は、各参加者に合わせて調整されます。 参加者は、文法的正しさと、測定器の配置と音声の音の精度に重点を置いて、生産に関する即時のフィードバックを受け取ります。 ターゲットスクリプトは、2つのセッションで90％の精度で作成されるまでトレーニングされます。 患者は、30分間の毎日の宿題を完了するように求められます（記録可能なフォトアルバムを介して視覚的かつ聴覚的に提示された文で口頭読書の練習）。 治療プローブは、各セッションの開始時に行われ、各スクリプトトピックに関する情報のリクエスト（トレーニングと訓練を受けていない）を含みます。 すべての患者の全体的な最終スケジュールは、セッションごとにレビューされた1セット/スクリプト、5週間の1時間/週のセッション/週に3つのセット/スクリプトになります。

SLT +標準刺激グループの非侵襲的脳刺激（RTMS）、左背外側前頭前野（DLPFC）を刺激することにより患者を治療します。 RTMSは、患者の休息運動閾値の120％で合計50列車（セッションあたり2000パルス）で22秒のトレイン間隔で、2秒の列車（列車あたり40パルス）で高周波（20Hz）として投与されます。 患者は、5日間連続で20分間のRTMSプロトコルを含む誘導を受け、その後、SLTセッションの20分あたり週3日間RTMが実行されるメンテナンスフェーズを開始し、合計20セッション（そのうち15件とSLTを組み合わせて）。

SLT +ターゲットを絞ったSTIMグループの場合、プロトコルは同じですが、刺激部位は、言語タスクのEEG/FMRI記録（NFVPPAの構文生産、SVPPAおよびLVPPAのサイレントネーミング）を使用して定義され、言語ネットワークのより高い活性化/接続性の領域を証明します。 より高いfMRI活性化の領域を定義します。次に、fMRI-EEGの接続性とスペクトルアクティビティを使用して、最高のfMRI活性化と最高のベータ/ガンマ周波数を持つ領域の中で、刺激部位を選択します。

追加の手順は、言語評価、神経画像/神経生理学（EEG、MRI、FNIRS、言語タスクのEEG/FMRI）の取得、および血液サンプルです。

フォローアップ評価は、UNISRのSan Raffaele Neurotech Hubで行われます。

各フォローアップタイムポイント（W6、W18、W24、W36、W48）で患者は次の評価を繰り返します。

1. 神経学的評価：疾患の重症度、日常生活およびIADLの基本的および道具的活動を評価するための臨床的認知症評価症 - 前頭側頭型認知症（CDR-FTD）。
2. 音声および言語評価：LRC治療（LVPPA/SVPPA）を受けている患者の訓練された訓練されていない項目の正しい命名の定量的評価、訓練されていないスクリプト（NFVPPA）のために正しく生成されたVistaスクリプト語の単語の割合の変化、および患者と介護者の自己評価を使用した患者とケアギバーの自己評価の変更PPA）が実行されます。 接続されたスピーチを分析するために、ニコラスとブルックシャー（1993）の画像説明タスクと関連するイベントのレポートを使用します。これらのサンプルを使用すると、通信の情報と効率を調べるために、正しい情報ユニット（IU）を計算します。 音声サンプルは、文法的に完了した発話の数（適切な薬剤、動詞、および患者の存在）についても分析されます。 包括的な言語テストには、以下の調査がさらに含まれます。動詞と文のイタリア語版の動詞と文の評価（NAVS-I）の検査が含まれます。 Cagiバッテリーのネーミングと単語のマッチングサブテストとの対立の命名と単一の単語の理解。セマンティックアソシエーションタスクを伴うオブジェクト知識。構文的に複雑な文の構文理解テストの理解。ノースウェスタンアナグラムテスト（NAT-I）のイタリア版による構文生産; Aachener Aphasie Test（AAT）のサブテストによる単語と文の繰り返し、およびENPAのサブテストによる単語と非単語の繰り返し。音素およびセマンティックの流ency性テストによる流ency性;未発表のスケールのモータースピーチ。 神経変性（砂）における失語症のスクリーニングも投与されます。
3. 神経生理学（EEG）：すべての参加者は、長期にわたる64チャネルEEG記録を受けます。 EEGは、薄暗い光のある静かな部屋に記録されます。 電極は、事前に設定されたヘッドセットを使用して、拡張された10-20システムに従って配置されます。 電極インピーダンスは5kΩ未満です。 参照として、両側乳腺骨電極が使用されます。 接地電極はFZになります。 サンプリングレートは256 Hzに設定されます。 A/D変換は16ビットで行われます。プレンプの振幅範囲は±3200μVです。 ハードウェア取得フィルターが使用されます：High Pass = 0.2 Hz;ローパス= 128 Hz。 2つの別々の条件を記録します。
4. Neuroimaging（FNIRS）：FNIRSを使用して、脳休息活動の連続スペクトル波を記録します。 獲得時間は10分間続き、少なくとも5つの低周波期（0.01 Hz）を含めて、その後の位相関連分析の有効性を確保します。 被験者は、同じ部屋の同じ方向に向いているアームレストがリラックスして、眠りにつくのを避けるために目を覚ましていることを保証するアームレストが静かに座るように求められます。 オプトメーターヘッドセットは、8つの光源と8つのプローブで構成され、10-20モンタージュに続いて左右の半球に配置されます。 サンプリング周波数は、スキャンのために2つの波長（760 nmおよび850 nm）を使用して10 Hzに設定されます。

W6では、W24およびW48の患者も実行します。

ニューロイメージング（脳MRI）：脳血管の変化を除外するT2強調スピンエコー。 3次元（3D）矢状T1加重ファーストフィールドエコーは、灰白質の変化を評価します。 T2*-Weighted EP Imaging（EPI）fMRIの安静状態のためのシーケンス。白質変化のための軸パルス勾配スピンエコー（PGSE）シングルショットDW EPIシーケンス。

血液サンプル：血液抽選が行われます（20 mL）。 収集された血液サンプルから、血清NFLの特定の分析に使用される血漿が分離されます。

W48で患者も実行します：

神経心理学的評価：すべての認知領域（記憶、執行機能、注意、視覚空間能力、社会的認知、言語）、気分、行動を評価する標準的および包括的な認知評価。

研究デザインによれば、研究の終わりは、研究関連分析の完了日として定義されます。