有针对性的经颅磁刺激以改善主要进行性失语症患者的语言和语音

在神经退行性疾病的景观中，神经调节是治疗干预的有前途的途径，特别是对于局灶性神经退行性疾病，例如主要的进行性疾病（PPA）。 当前没有针对PPA的疾病改良药物。 语音语言培训（SLT）方案在PPA中显示出一些功效。 但是，结果是异质的，通常不会随着时间的流逝而持续，并且可能受到个体差异的影响，包括大脑重组的变化。 从TMS到经颅直流电流刺激的非侵入性神经调节技术，提供了直接影响神经活动并潜在减轻认知缺陷的独特机会。 但是，这种干预措施的功效极大地取决于治疗方案的精确和个性化。 由患者的神经生理学和结构数据告知的有针对性和量身定制的神经调节方案对于优化治疗结果至关重要。 通过利用特定于患者的信息，例如神经影像学和电生理数据，这些方案可以精确接触至关重要的功能失调的神经回路并适应适合单个变异的刺激参数。 在PPA的背景下，在患者中神经底物和症状可能会有所不同，这种个性化方法在增强治疗疗效和改善患者预后方面具有巨大的希望。 经颅磁刺激（TMS）已经被证明是非侵入性脑刺激的最有效形式之一。 Dorso-lightal前额叶皮层（DLPFC）的重复TMS（RTMS）已显示在PPA中有效。 最近的研究根据患者的特征探索了TMS治疗的个性化。 在这里，我们提出了一种多模式的深入评估，该评估将为精确的神经空缺的RTM提供信息，以最有益的方式提高功能可塑性。

PPA患者将被随机分为2个训练组，比例为1：2：SLT组和SLT + STIM（标准RTMS组或目标RTMS）。

SLT训练中的训练将包括2个训练周期，持续1（休息） + 5（训练）周，每周3次，每次1小时，每次1小时，距离为12周的冲洗期。

SLT +标准刺激组或目标刺激组将接受2个周期的6周训练，并以12周的冲洗时间为单位：一半的受试者将首先接受6周的SLT训练与DLPFC RTMS相关的SLT训练，而与目标RTMS相关的6周SLT，而另一半将遵循反向订单，根据随机化的程序。 具体而言，将连续5天具有20分钟的RTMS协议的诱导，然后进行维护阶段，该阶段将在每5周每次SLT会话之前进行20分钟的RTMS，总共20个RTMS会话，其中15个与SLT合并。

根据此设计，患者将收到：

• 手臂1：2循环的SLT循环在12周的冲洗周期中交错
• ARM 2（交叉）：SLT + DLPFC RTMS的1个周期和1个SLT +目标RTM的周期，在12周的冲洗周期或Viceversa中交错。

所有武器的语音和语言培训（SLT），SLT干预将完全通过基于Web的平台在线管理。 尽管每种处理都将吸引语义，语音学和拼字法，但协议将根据每个PPA变体的特征量身定制。 SVPPA和LVPPA患者将接受使用训练级联进行的词汇检索培训（LRT）干预（Henry等，2013）。 通过识别和阐述不幸的自传，语义，拼写学和语音学信息，引发自我提取策略，可以通过引发自我提取策略来详细说明语义特征分析。 参与者将使用名词模板提示自己（例如，它属于什么类别？ 这个词从什么字母开始？ ETC。）。 将要求每个患者识别并拍摄难以命名但功能相关的物品的数字照片（例如，与他们的家庭生活，工作，爱好有关）。 在两个预处理探针上都将不愿透露姓名的项目有资格进行治疗。 如果需要，将使用常见对象的库存照片来补充参与者提供的物品。 对于患有SVPPA的患者，只有参与者可用的剩余语义知识的项目才能进行治疗。 治疗集的数量将如下：5个项目/集； 7个匹配套件；两套未经训练的套件。 目标项目将接受培训以获得80％的准确性。 此外，将要求参与者完成30分钟的作业，每周至少2天，这将涉及与干预课程完成的任务相似。

NFVPPA患者将接受视频实施脚本培训（VISTA），这是一种合唱阅读方法培训的精确生产功能脚本。 该方法基于具有PPA的美国 - 英语个体的实施，旨在通过利用重复的实践和自动性来改善语法和运动的运动方面。 将通过治疗师和参与者之间的协作过程开发七个（两个未经训练的）个性化脚本，约有100个单词（4个句子）。 每个脚本将进行录像，并显示一个健康的扬声器（仅嘴巴）制作每个脚本。 发音手势将被夸大，以提供显着的视觉提示。 脚本的句法和发音难度以及视频的语音速度将针对每个参与者量身定制。 参与者将立即收到有关生产的反馈，重点是语法正确性以及表达式的放置和语音声音准确性。 目标脚本将进行培训，直到在两个会话中以90％精度生产它们为止。 将要求患者完成30分钟的每日作业（口头阅读练习，并通过可录制的相册在视觉和听觉上呈现句子）。 每个会话开始时将进行治疗探针，包括有关每个脚本主题的信息请求（经过培训和未经培训）。 所有患者的总体最终时间表将是每节课的一组/脚本，每周3个小时的课程，持续5周。

SLT +标准刺激组的非侵入性脑刺激（RTMS），我们将通过刺激左侧外侧前额叶皮层（DLPFC）来治疗患者； RTMS将在2秒（每列火车40次脉冲）中以高频（20Hz）的速度施用，培训间隔为22秒，总计50列火车（每次一次2000脉冲），占患者静息运动率的120％。 患者将连续5天使用20分钟的RTMS方案进行诱导，然后他们将开始一个维护阶段，在SLT疗程之前每20分钟每周每周3天进行RTMS，总共20个会话（其中15个与SLT合并）。

对于SLT +靶向刺激组，协议将相同，但是将使用语言任务的EEG/FMRI记录（NFVPPA的语法生产； SVPPA和LVPPA的静音命名）来证明语言网络较高激活/连接的领域。 我们将定义较高的fMRI激活区域；然后，我们将使用FMRI-EEG连接性和光谱活性来选择fMRI激活最高且β/伽马频率最高的区域。

其他程序将是语言评估，神经影像学/神经生理学（EEG，MRI，FNIRS，语言任务的EEG/fMRI）的收购和血液样本。

随访评估将在UNISR的San Raffaele神经技术中心进行。

在每个随访时间点（W6，W18，W24，W36和W48），患者将重复以下评估：

1. 神经学评估：用于评估日常生活的疾病严重程度，基本和仪器活动（ADL和IADL）评估独立性，迷你心理状态检查（MMSE）和额额评估电池（FAB），用于评估日常生活的疾病严重程度，基本和仪器活动（ADL和IADL），用于评估临床痴呆症评估型痴呆率痴呆率（CDR-FTD）。
2. Speech and Language assessment: a quantitative assessment of the correct naming of trained and untrained items for patients undergoing the LRC treatment (lvPPA/svPPA), changes in percentage of VISTA script words produced correctly for trained and untrained scripts (nfvPPA), and changes in Patient and Caregiver Self-Rating using ad hoc scale of Communication Effectiveness and the Italian version of the Communication Outcome after Stroke scale (COAST) (all PPA）将进行。 为了分析连接的演讲，我们将使用Nicholas和Brookshire（1993）图片描述任务和相关事件的报告；使用这些样本，我们将计算正确的信息单位（IU），以检查信息和效率。 语音样本还将分析用于语法完成的话语（存在合适的动词，动词和患者）的数量。 一项全面的语言测试将进一步包括：动词和句子的动词和句子评估的动词和句子生产的检查（NAVS-I）；与CAGI电池的命名和单词匹配子测验的对抗命名和单词理解；具有语义关联任务的对象知识；通过语法理解测试对句法复杂的句子的理解；语法生产具有意大利语版本的西北谱系测试（NAT-I）；用Aachener Aphasie Test（AAT）的子测验以及Word和非单词重复的单词和句子重复，以ENPA的子测验进行重复；语音和语义流利测试的流利度；运动演讲，量表未发表。 还将管理神经退行性（沙子）失语症的筛查。
3. 神经生理学（EEG）：所有参与者将延长64次通道脑电图记录。 脑电图将记录在一个安静的房间里，带有昏暗的灯光。 使用预脱头套件根据扩展的10-20系统放置电极。 电极阻抗低于5kΩ。 作为参考，将使用双侧乳突骨电极。 接地电极为fz。 采样率将设置为256 Hz； A/D转换以16位进行；放大前振幅范围为±3200μV。 使用硬件采集过滤器：高通= 0.2 Hz；低通= 128 Hz。 我们将记录2个单独的条件：闭上眼睛的眼睛睁开。
4. 神经影像学（FNIRS）：FNIRS将用于记录脑静止活性的连续光谱波。 采集时间将持续10分钟，以包括至少五个低频周期（0.01 Hz），以确保随后的相关分析的有效性。 受试者将被要求安静地坐在凳子上，扶手在同一房间朝着同一方向，保持放松并确保他们清醒以避免入睡。 光计头设置将包括8个光源和8个探针，这些探针将在10-20蒙太奇之后在左右半球上排列。 使用两个波长（760 nm和850 nm）将采样频率设置为10 Hz。

在W6，W24和W48患者也将表现：

神经影像学（脑MRI）：T2加权自旋回波，以排除脑血管改变；三维（3D）矢状T1加权快场回波以评估灰质变化； T2*加权EP成像（EPI）静止状态fMRI；轴向脉冲梯度梯度自旋回波（PGSE）单射击EPI序列，用于白质改变。

血液样本：将进行抽血（20 mL）。 从收集的血液样本中，血浆将分离，该血浆将用于血清NFL的特定分析。

在W48中，患者也会表演：

神经心理学评估：评估所有认知领域（记忆，执行功能，注意力，视觉空间能力，社会认知，语言），情绪和行为的标准和全面认知评估。

根据研究设计，研究的结尾被定义为任何与研究相关分析的完成日期。