Målrettet transkranial magnetisk stimulering for at forbedre sprog og tale hos patienter med primær progressiv afasi

I landskabet med neurodegenerative lidelser fremkommer neuromodulation som en lovende avenue for terapeutisk intervention, især for fokale neurodegenerative sygdomme som primær progressiv afasi (PPA). Der er i øjeblikket ingen sygdomsmodificerende lægemidler til PPA. Talesprogstræning (SLT) -protokoller har vist en vis effektivitet i PPA. Imidlertid er resultaterne heterogene, ofte ikke vedvarende over tid og sandsynligvis påvirket af individuelle forskelle, herunder variationer i hjerneomorganisering. Ikke-invasive neuromoduleringsteknikker, der spænder fra TMS til transkranial jævnstrømstimulering, giver unikke muligheder for direkte at påvirke neurale aktiviteter og potentielt lindre kognitive underskud. Effektiviteten af ​​sådanne interventioner hænger dog meget på præcisionen og individualiseringen af ​​behandlingsprotokoller. Målrettede og skræddersyede neuromodulationsprotokoller, informeret af patienternes neurofysiologiske og strukturelle data, kunne være afgørende for at optimere terapeutiske resultater. Ved at udnytte patientspecifik information, såsom neuroimaging og elektrofysiologiske data, kan disse protokoller nøjagtigt engagere afgørende dysfunktionelle neurale kredsløb og tilpasse stimuleringsparametre, så de passer til individuelle variationer. I forbindelse med PPA, hvor de neurale substrater og symptomatologi kan variere meget blandt patienter, giver sådanne personaliserede tilgange et stort løfte i at forbedre behandlingseffektiviteten og forbedre patientresultaterne. Transcranial magnetisk stimulering (TMS) har allerede vist sig at være blandt de mest effektive former for ikke-invasiv hjernestimulering. Gentagende TMS (RTMS) af den dorso-laterale præfrontale cortex (DLPFC) har vist sig at være effektiv i PPA. Nylige undersøgelser har undersøgt personaliseringen af ​​TMS -behandling i henhold til patienternes funktioner. Her foreslår vi en multimodal dybdegående vurdering, der vil informere præcis neuro-navigerede RTM'er for at forbedre funktionel plasticitet på den mest fordelagtige måde.

PPA -patienter vil blive randomiseret i 2 træningsarme med et forhold på 1: 2: SLT -gruppen og SLT + Stim (standard RTMS -gruppe eller målrettede RTM'er).

Træning i SLT-træning vil bestå af 2 cyklusser med træning, der varer 1 (hvile) + 5 (træning) uger, 3 gange om ugen, 1 time hver session, adskilt af en 12-ugers udvaskningsperiode.

SLT + -standarden eller målrettede stimgrupper gennemgår 2 cyklusser af 6-ugers træning, adskilt af en 12-ugers udvaskningsperiode med et kryds-over-design: halvdelen af ​​emner vil først modtage 6-ugers SLT-træning forbundet med DLPFC RTMS efterfulgt af 6-ugers SLT, der er forbundet med målrettede RTM'er, mens den anden halvdel vil følge omvendt rækkefølge i henhold til en randomiseringsprocedure. Specifikt udføres en induktion med 20 minutters RTMS-protokol i 5 på hinanden følgende dage efterfulgt af en vedligeholdelsesfase, hvor 20 minutters RTM'er vil blive udført før hver SLT-session pr. 5 uger, i alt 20 RTMS-sessioner, hvoraf 15 kombineret med SLT.

I henhold til dette design vil patienter modtage:

• ARM 1: 2 cyklusser med SLT sammenflettet med 12-ugers udvaskningsperiode
• ARM 2 (Cross-Over): 1 cyklus af SLT + DLPFC RTMS og 1 cyklus af SLT + målrettede RTMS sammenflettet med 12-ugers udvaskningsperiode eller Viceversa.

Tale- og sproguddannelse (SLT) i alle arme, SLT-interventionen administreres helt online via en webbaseret platform. Mens hver af behandlingerne vil engagere semantik, fonologi og ortografi, vil protokollerne blive skræddersyet i forhold til egenskaberne for hver PPA -variant. Patienter med SVPPA og LVPPA vil gennemgå en leksikalsk hentningstræning (LRT) -intervention implementeret ved hjælp af en træningskaskade (Henry, et al., 2013). Patienter ledes til at uddybe semantisk funktionsanalyse ved at fremkalde selvkulende hentningsstrategi gennem identifikation og uddybning af sparede selvbiografiske, semantiske, ortografiske og fonologiske oplysninger. Deltagerne vil bruge substantivskabeloner til at bede sig selv (f.eks. Hvilken kategori hører det til? Hvilket brev starter ordet med? osv.). Hver patient bliver bedt om at identificere og tage digitale fotografier af genstande, der er vanskelige at nævne, men funktionelt relevante (f.eks. Relateret til deres hjemmeliv, arbejde, hobbyer). Elementer, der vil blive navngivet på begge to forbehandlingsprober, er berettigede til behandling. Stockfotos af almindelige genstande vil blive brugt til at supplere deltager-leverede genstande om nødvendigt. For patienter med SVPPA vil kun genstande med resterende semantisk viden tilgængelig for deltageren blive valgt til behandling. Antallet af behandlingssæt vil være følgende: 5 varer/sæt; 7 matchede sæt; To utrente sæt. Målemnerne trænes til at opnå 80% nøjagtighed. Derudover skal deltagerne gennemføre 30 minutters hjemmearbejde, mindst 2 dage om ugen, hvilket vil involvere opgaver, der ligner dem, der er afsluttet i interventionssessioner.

Patienter med NFVPPA vil gennemgå video-implementeret scripttræning (VISTA), en korlæsningsmetodeuddannelse af nøjagtig produktion af funktionelle manuskripter. Metoden er baseret på den, der er implementeret i amerikansk-engelsk personer med PPA og sigter mod at forbedre grammatik og motoriske aspekter af taleproduktion ved at drage fordel af gentagen praksis og automatisk. Syv (to utrente) personaliserede scripts på cirka 100 ord (4 sætninger) hver vil blive udviklet via en samarbejdsproces mellem terapeuten og deltageren. Hvert script bliver videobåndet og viser en sund højttaler (kun mund), der producerer hvert script. Artikulerende bevægelser vil blive overdrevne for at give fremtrædende visuelle signaler til produktion. Syntaktiske og artikulerende vanskeligheder ved scripts og talehastighed for videoer vil blive skræddersyet til hver deltager. Deltagerne vil modtage øjeblikkelig feedback vedrørende produktion, med vægt på grammatisk korrekthed samt artikulatorplacering og talelyd nøjagtighed. Mål scripts trænes, indtil de er produceret med 90% nøjagtighed over to sessioner. Patienter vil blive bedt om at gennemføre 30 minutters daglige hjemmearbejde (mundtlig læsepraksis med sætninger præsenteret visuelt og auditorisk via et optageligt fotoalbum). Behandlingsprober vil blive taget i begyndelsen af ​​hver session, der består af en anmodning om information om hvert scriptemne (trænet og utrænet). Den samlede endelige tidsplan for alle patienter vil være et sæt/script gennemgået pr. Session, 3 en times sessioner/uge i 5 uger.

Ikke-invasiv hjernestimulering (RTMS) for SLT + standardstimgruppen, vi behandler patienter ved at stimulere den venstre dorsolaterale præfrontale cortex (DLPFC); RTMS administreres som højfrekvent (20Hz) i 2 sekunders tog (40 pulser pr. Tog) med et inter-train-interval på 22 sekunder for i alt 50 tog (2000 pulser pr. Session) ved 120% af patientens hvilemotorgrænse. Patienter vil gennemgå en induktion med 20 minutters RTMS-protokol i 5 på hinanden følgende dage, så starter de en vedligeholdelsesfase, hvor RTM'er vil blive udført 3 dage om ugen pr. 20 minutter forud for SLT-sessionen, i alt 20 sessioner (hvoraf 15 kombineres med SLT).

For SLT + målrettet stimgruppe vil protokollen være den samme, men stimuleringsstedet vil blive defineret ved hjælp af EEG/FMRI -optagelser af sprogopgaver (syntaksproduktion for NFVPPA; lydløs navngivning til SVPPA og LVPPA) til at bevise områderne højere aktivering/forbindelse af sprognetværket. Vi definerer området med højere fMRI -aktivering; Derefter bruger vi fMRI-EEG-forbindelse og spektral aktivitet til at vælge stimuleringsstedet, blandt de områder med den højeste fMRI-aktivering og de højeste beta/gammafrekvenser.

Yderligere procedure vil være sprogevaluering, neuroimaging/neurofysiologi (EEG, MRI, FNIRS, EEG/fMRI af sprogopgaver) erhvervelser og blodprøve.

Opfølgningsvurderinger udføres på San Raffaele Neurotech Hub, Unisr.

Ved hver opfølgningstid (W6, W18, W24, W36 og W48) vil patienter gentage følgende evalueringer:

1. Neurologisk evaluering: Klinisk demens-rating-frontotemporal demens (CDR-FTD) til vurdering af sygdomsgrad, grundlæggende og instrumental aktiviteter i dagligdagen (ADL og IADL) til vurdering af uafhængighed, mini-mental tilstandsundersøgelse (MMSE) og frontal vurderingsbatteri (FAB) til vurdering af global kognition.
2. Speech and Language assessment: a quantitative assessment of the correct naming of trained and untrained items for patients undergoing the LRC treatment (lvPPA/svPPA), changes in percentage of VISTA script words produced correctly for trained and untrained scripts (nfvPPA), and changes in Patient and Caregiver Self-Rating using ad hoc scale of Communication Effectiveness and the Italian version of the Communication Outcome after Stroke skala (kyst) (alle PPA) udføres. For at analysere den tilsluttede tale bruger vi Nicholas og Brookshire (1993) billedbeskrivelsesopgave og rapporten om en relevant begivenhed; Ved at bruge disse prøver beregner vi den korrekte informationsenhed (IU) for at undersøge informativitet og effektivitet i kommunikationen. Taleprøver analyseres også for antallet af grammatisk afsluttede ytringer (tilstedeværelse af passende middel, verb og patient). En omfattende sprogtest vil yderligere omfatte undersøgelse af: verb og sætningsproduktion med den italienske version af den nordvestlige vurdering af verb og sætninger (NAVS-I); konfrontation navngivning og enkeltordforståelse med henholdsvis navngivning og ordbillede, der matcher subtests, af Cagi-batteriet; objektkendskab med den semantiske foreningsopgave; forståelse af syntaktisk komplekse sætninger med syntaksforståelsestesten; Syntaksproduktion med den italienske version af den nordvestlige Anagram-test (NAT-I); Gentagelse af ord og sætning med subtesten af ​​Aachener Aphasie Test (AAT) og ord og gentagelse af ikke-ord med subtesten af ​​ENPA; Flydende med de fonemiske og semantiske flyttests; Motor tale med en upubliceret skala. Screeningen for afasi i neurodegeneration (sand) administreres også.
3. Neurofysiologi (EEG): Alle deltagere vil gennemgå langvarig 64-kanaler EEG-optagelse. EEG'er registreres i et stille rum med dæmpede lys. Elektroder anbringes i henhold til det udvidede 10-20-system ved hjælp af et før-med-hovedsæt. Elektrodeimpedans er under 5 kΩ. Som reference vil bilaterale mastoid knoglelektroder blive anvendt. Jordelektroden vil være FZ. Prøveudtagningshastigheden indstilles til 256 Hz; A/D -konvertering foretages ved 16 bit; For-forstærkere amplitudeområdet er ± 3200 μV. Filtre med hardwareopkøb bruges: High Pass = 0,2 Hz; Lavpas = 128 Hz. Vi registrerer 2 separate forhold: hvilende øjne lukkede og hvilende øjne åbne.
4. Neuroimaging (FNIRS): FNIR'er vil blive brugt til at registrere den kontinuerlige spektrale bølge af hjernehvile -aktivitet. Erhvervelsestiden vil vare 10 minutter til at omfatte mindst fem lavfrekvente perioder (0,01 Hz) for at sikre effektiviteten af ​​efterfølgende faserelateret analyse. Forsøgspersonerne bliver bedt om at sidde stille på en afføring med armlæn, der vender mod den samme retning i det samme rum, forbliver afslappet og sikre, at de er vågen for at undgå at falde i søvn. Optometer-hovedsættet vil omfatte 8 lyskilder og 8 sonder, som vil blive arrangeret i venstre og højre halvkugle efter 10-20 montagen. Prøveudtagningsfrekvensen er indstillet til 10 Hz ved hjælp af to bølgelængder (760 nm og 850 nm) til scanning.

Hos W6, W24 og W48 vil patienter også udføre:

Neuroimaging (hjerne MRI): T2-vægtet spin-ekko for at udelukke cerebrovaskulære ændringer; Tredimensionel (3D) sagittal T1-vægtet hurtig feltekko til vurdering af grå stofændringer; T2*-vægtet EP-billeddannelse (EPI) -sekvens til hvile tilstand fMRI; Axial pulserende gradient spin echo (PGSE) enkelt skud DW EPI-sekvens til ændringer i hvidt stof.

Blodprøve: En blodtrækning udføres (20 ml). Fra den opsamlede blodprøve adskilles plasma, som vil blive anvendt til den specifikke analyse af serum NFL.

Hos W48 vil patienter også udføre:

Neuropsykologisk vurdering: standard og omfattende kognitiv evaluering, der vurderer alle de kognitive domæner (hukommelse, udøvende funktioner, opmærksomhed, visuo-rumlige evner, social kognition, sprog), humør og opførsel.

I henhold til undersøgelsesdesign defineres afslutningen af ​​undersøgelsen som datoen for afslutningen af ​​enhver undersøgelsesrelateret analyse.