Estimulación magnética transcraneal dirigida para mejorar el lenguaje y el habla en pacientes con afasia progresiva primaria

En el panorama de los trastornos neurodegenerativos, la neuromodulación surge como una vía prometedora para la intervención terapéutica, particularmente para enfermedades neurodegenerativas focales como la afasia progresiva primaria (PPA). Actualmente no hay medicamentos modificadores de la enfermedad para PPA. Los protocolos de capacitación en el lenguaje del habla (SLT) han mostrado cierta eficacia en PPA. Sin embargo, los resultados son heterogéneos, a menudo no sostenidos con el tiempo, y probablemente influenciados por las diferencias individuales, incluidas las variaciones en la reorganización del cerebro. Las técnicas de neuromodulación no invasivas, que van desde TMS hasta estimulación de corriente continua transcraneal, ofrecen oportunidades únicas para influir directamente en la actividad neuronal y potencialmente aliviar los déficits cognitivos. Sin embargo, la eficacia de tales intervenciones depende en gran medida de la precisión e individualización de los protocolos de tratamiento. Los protocolos de neuromodulación dirigidos y personalizados, informados por los datos neurofisiológicos y estructurales de los pacientes, podrían ser cruciales para optimizar los resultados terapéuticos. Al aprovechar la información específica del paciente, como la neuroimagen y los datos electrofisiológicos, estos protocolos pueden involucrar con precisión los circuitos neuronales disfuncionales cruciales y adaptar los parámetros de estimulación para adaptarse a las variaciones individuales. En el contexto de PPA, donde los sustratos y sintomatología neurales pueden variar ampliamente entre los pacientes, tales enfoques personalizados son muy prometedores para mejorar la eficacia del tratamiento y mejorar los resultados de los pacientes. La estimulación magnética transcraneal (TMS) ya ha demostrado ser una de las formas más efectivas de estimulación cerebral no invasiva. TMS repetitivo (RTMS) de la corteza prefrontal dorso-lateral (DLPFC) ha demostrado ser efectiva en PPA. Estudios recientes han explorado la personalización del tratamiento con TMS de acuerdo con las características de los pacientes. Aquí proponemos una evaluación multimodal en profundidad que informará a los RTM neuro-navegados precisos para mejorar la plasticidad funcional de la manera más beneficiosa.

Los pacientes con PPA serán asignados al azar en 2 brazos de entrenamiento con una relación 1: 2: el grupo SLT y el SLT + STIM (grupo RTMS estándar o RTMS dirigido).

El entrenamiento en el entrenamiento SLT consistirá en 2 ciclos de entrenamiento que duran 1 (descanso) + 5 (entrenamiento) semanas, 3 veces por semana, 1 hora cada sesión, separados por un período de lavado de 12 semanas.

Los grupos SLT + estándar o de STIM dirigidos se someterán a 2 ciclos de entrenamiento de 6 semanas, separados por un período de lavado de 12 semanas con un diseño cruzado: la mitad de los sujetos recibirán primero un entrenamiento SLT de 6 semanas asociado con DLPFC RTMS seguido de 6 semanas asociado con RTM dirigidos, mientras que la otra mitad seguirá el orden inverso, según un procedimiento de aleatorización. Específicamente, se realizará una inducción con un protocolo RTMS de 20 minutos durante 5 días consecutivos, seguido de una fase de mantenimiento donde se realizarán RTM de 20 minutos antes de cada sesión de SLT por 5 semanas, para un total de 20 sesiones de RTMS de las cuales 15 combinaron con SLT.

Según este diseño, los pacientes recibirán:

• Brazo 1: 2 ciclos de SLT intercalados por el período de lavado de 12 semanas
• Brazo 2 (cruzado): 1 ciclo de SLT + DLPFC RTMS y 1 ciclo de RTMS dirigidos SLT + intercalados por período de lavado de 12 semanas o viceversa.

Capacitación en voz y idioma (SLT) En todos los brazos, la intervención SLT se administrará por completo en línea a través de una plataforma basada en la web. Si bien cada uno de los tratamientos involucrará a la semántica, la fonología y la ortografía, los protocolos se adaptarán en relación con las características de cada variante PPA. Los pacientes con SVPPA y LVPPA se someterán a una intervención de capacitación de recuperación léxica (LRT) implementada utilizando una cascada de capacitación (Henry, et al., 2013). Los pacientes son guiados para elaborar el análisis de características semánticas al obtener una estrategia de recuperación de autocuidad a través de la identificación y elaboración de información autobiográfica, semántica, ortográfica y fonológica ahorradas. Los participantes usarán plantillas de sustantivos para solicitarse (por ejemplo, ¿a qué categoría pertenece? ¿Con qué letra comienza la palabra? etc.). Se le pedirá a cada paciente que identifique y tome fotografías digitales de elementos que son difíciles de nombrar pero funcionalmente relevantes (por ejemplo, relacionados con su vida hogareña, trabajo, pasatiempos). Los elementos que no serán identificados en ambas sondas previas al tratamiento serán elegibles para el tratamiento. Las fotos de stock de objetos comunes se utilizarán para complementar los elementos proporcionados por los participantes si es necesario. Para los pacientes con SVPPA, solo se seleccionarán artículos con conocimiento semántico residual disponibles para el participante para el tratamiento. El número de conjuntos de tratamiento será el siguiente: 5 ítems/set; 7 conjuntos coincidentes; Dos conjuntos no entrenados. Los elementos objetivo estarán capacitados para obtener una precisión del 80%. Además, los participantes deberán completar 30 minutos de tarea, al menos 2 días por semana, lo que involucrará tareas similares a las completadas en sesiones de intervención.

Los pacientes con NFVPPA se someterán a capacitación en scripts implementadas en video (VISTA), un enfoque de lectura coral que capacita a una producción precisa de scripts funcionales. El método se basa en el implementado en individuos estadounidenses-inglés con PPA y tiene como objetivo mejorar los aspectos gramaticales y motores de la producción del habla aprovechando la práctica repetitiva y la automaticidad. Siete (dos no entrenados) scripts personalizados de aproximadamente 100 palabras (4 oraciones) se desarrollarán a través de un proceso de colaboración entre el terapeuta y el participante. Cada guión se grabará en video y mostrará un altavoz saludable (solo en boca) que produce cada guión. Los gestos articulatorios serán exagerados para proporcionar señales visuales sobresalientes para la producción. La dificultad sintáctica y articulatoria de los guiones y la tasa de discurso para los videos se adaptarán a cada participante. Los participantes recibirán comentarios inmediatos sobre la producción, con énfasis en la corrección gramatical, así como la colocación del articulador y la precisión del sonido del habla. Los scripts objetivo serán entrenados hasta que se produzcan con una precisión del 90% en dos sesiones. Se les pedirá a los pacientes que completen 30 minutos de tarea diaria (práctica de lectura oral con oraciones presentadas visualmente y auditualmente a través de un álbum de fotos grabable). Las sondas de tratamiento se tomarán al comienzo de cada sesión, que comprenden una solicitud de información sobre cada tema de script (capacitado y no entrenado). El cronograma final general para todos los pacientes será un set/script revisado por sesión, 3 sesiones de una hora/semana durante 5 semanas.

Estimulación cerebral no invasiva (RTMS) para el grupo SLT + STIM estándar, trataremos a los pacientes estimulando la corteza prefrontal dorsolateral izquierda (DLPFC); Los RTM se administrarán como de alta frecuencia (20Hz) en trenes de 2 segundos (40 pulsos por tren) con un intervalo entre captaciones de 22 segundos para un total de 50 trenes (2000 pulsos por sesión) al 120% del umbral del motor en reposo del paciente. Los pacientes se someterán a una inducción con un protocolo RTMS de 20 minutos durante 5 días consecutivos, luego comenzarán una fase de mantenimiento donde los RTM se realizarán 3 días a la semana por 20 minutos precediendo a la sesión SLT, para un total de 20 sesiones (de las cuales 15 combinadas con SLT).

Para el grupo SLT + Directed Stim, el protocolo será el mismo, pero el sitio de estimulación se definirá utilizando grabaciones EEG/fMRI de tareas de lenguaje (producción de sintaxis para NFVPPA; nombres silenciosos para SVPPA y LVPPA) para evidenciar las áreas de mayor activación/conectividad de la red de idiomas. Definiremos el área de mayor activación de fMRI; Luego, utilizaremos la conectividad FMRI-EEG y la actividad espectral para seleccionar el sitio de estimulación, entre las áreas con la mayor activación de fMRI y las frecuencias beta/gamma más altas.

El procedimiento adicional será la evaluación del lenguaje, la neuroimagen/neurofisiología (EEG, MRI, FNIR, EEG/fMRI de tareas del lenguaje) y muestras de sangre.

Las evaluaciones de seguimiento se realizarán en el Hub Neurotech de San Raffaele, Unisr.

En cada punto de tiempo de seguimiento (W6, W18, W24, W36 y W48), los pacientes repetirán las siguientes evaluaciones:

1. Evaluación neurológica: demencia frontotemporal de demencia clínica (CDR-FTD) para evaluar la gravedad de la enfermedad, actividades básicas e instrumentales de la vida diaria (ADL e IADL) para evaluar la independencia, el mini examen del estado mental (MMSE) y la batería de evaluación frontal (FAB) para evaluar la cognición global.
2. Speech and Language assessment: a quantitative assessment of the correct naming of trained and untrained items for patients undergoing the LRC treatment (lvPPA/svPPA), changes in percentage of VISTA script words produced correctly for trained and untrained scripts (nfvPPA), and changes in Patient and Caregiver Self-Rating using ad hoc scale of Communication Effectiveness and the Italian version of the Communication Outcome after Stroke scale (COAST) (all PPA) se realizará. Para analizar el discurso conectado, utilizaremos la tarea de descripción de la imagen Nicholas y Brookshire (1993) y el informe de un evento relevante; Con el uso de estas muestras, calcularemos la unidad de información correcta (IU) para examinar la información y la eficiencia de la comunicación. Las muestras de habla también se analizarán para determinar el número de enunciados gramaticalmente completados (presencia de agente apropiado, verbo y paciente). Una prueba de idioma integral incluirá además el examen de: producción de verbo y oraciones con la versión italiana de la evaluación del noroeste de verbos y oraciones (NAVS-I); Nombramiento de confrontación y comprensión de una sola palabra con las subpruebas de coincidencia de la imagen de nombres y la palabra, respectivamente, de la batería CAGI; Conocimiento de objetos con la tarea de la Asociación Semántica; comprensión de oraciones sintácticamente complejas con la prueba de comprensión de sintaxis; producción de sintaxis con la versión italiana de la prueba de anagrama del noroeste (NAT-I); Repetición de palabras y oraciones con la subprueba de la prueba de Afasie de Aachener (AAT), y repetición de palabras y no palabras con la subprueba del ENPA; fluidez con las pruebas de fluidez fonémica y semántica; discurso motor con una escala no publicada. También se administrará la detección de afasia en neurodegeneración (arena).
3. Neurofisiología (EEG): todos los participantes se someterán a un registro de EEG de 64 canales prolongados. Los EEG se grabarán en una habitación tranquila con luces atenuadas. Los electrodos se colocan de acuerdo con el sistema 10-20 extendido utilizando un conjunto de cabezal previamente con recipación. La impedancia del electrodo está por debajo de 5 kΩ. Como referencia, se utilizarán electrodos de hueso mastoides bilaterales. El electrodo de tierra será FZ. La tasa de muestreo se establecerá a 256 Hz; La conversión A/D se realiza a 16 bits; El rango de amplitud de preamplificadores es de ± 3200 μV. Se utilizan filtros de adquisición de hardware: pase alto = 0.2 Hz; paso bajo = 128 Hz. Grabaremos 2 condiciones separadas: los ojos de descanso cerrados y los ojos descansados ​​se abren.
4. Neuroimagen (FNIRS): los FNIR se utilizarán para registrar la onda espectral continua de actividad de reposo cerebral. El tiempo de adquisición durará 10 minutos, para incluir al menos cinco períodos de baja frecuencia (0.01 Hz) para garantizar la efectividad del análisis posterior relacionado con la fase. Se les pedirá a los sujetos que se sienten en silencio en un taburete con reposabrazos que enfrentan la misma dirección en la misma habitación, se mantienen relajados y se aseguran de que estén despiertos para evitar quedarse dormidos. El conjunto de cabezales del optómetro comprenderá 8 fuentes de luz y 8 sondas, que se organizarán en el hemisferio izquierdo y derecho después del montaje 10-20. La frecuencia de muestreo se establece en 10 Hz usando dos longitudes de onda (760 nm y 850 nm) para escanear.

En W6, los pacientes W24 y W48 también funcionarán:

Neuroimagen (resonancia magnética cerebral): eco de giro ponderado en T2 para excluir alteraciones cerebrovasculares; El eco de campo rápido ponderado en T1 tridimensional (3D) T1 para evaluar las alteraciones de la materia gris; T2*-secuencia de imágenes EP ponderadas (EPI) para fMRI de estado de reposo; La secuencia EPI de DW de eco de giro de gradiente pulsado axial (PGSE) para alteraciones de la materia blanca.

Muestra de sangre: se realizará un sorteo de sangre (20 ml). De la muestra de sangre recolectada, se separará el plasma, que se utilizará para el análisis específico de la NFL en suero.

En W48, los pacientes también funcionarán:

Evaluación neuropsicológica: evaluación cognitiva estándar e integral que evalúa todos los dominios cognitivos (memoria, funciones ejecutivas, atención, habilidades visuoespaciales, cognición social, lenguaje), estado de ánimo y comportamiento.

Según el diseño del estudio, el final del estudio se define como la fecha de finalización de cualquier análisis relacionado con el estudio.